激光整塊剜除術(shù)治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的應(yīng)用進(jìn)展

譚澤秦 董傳江 董自強(qiáng)

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 泌尿外科 & 三峽大學(xué) 泌尿外科研究所， 湖北 宜昌 443003)

根據(jù)2018年世界腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，膀胱癌是世界第10位最常見的惡性腫瘤，膀胱癌在男性惡性腫瘤中的發(fā)病率已上升至第6位[1]。男性的發(fā)病率和死亡率分別為9.6/10萬(wàn)人和3.2/10萬(wàn)人，男性膀胱癌發(fā)病率幾乎為女性發(fā)病率的4倍，除了某些職業(yè)暴露于化學(xué)和水污染的因素外，吸煙是膀胱癌的主要危險(xiǎn)因素，大約有50%的膀胱癌與患者吸煙史密切相關(guān)[1]。根據(jù)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)膀胱肌層的深度，把病理分期為Tis、Ta、T1期的膀胱癌歸類為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non muscle invasive bladder cancer，NMIBC)，把病理分期為T2期及T2期以上的膀胱癌歸類為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)，有75%～80%的患者初次就診時(shí)即診斷為NMIBC[2]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of the bladder tumor，TURB-t)聯(lián)合化療藥物的膀胱灌注是治療NMIBC的首選方案，但是也存在諸多限制，比如電切引起的腫瘤碎片化導(dǎo)致腫瘤播散，增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3]；對(duì)腫瘤基底部物理破壞大，致使術(shù)后無(wú)法獲得精確病理分期[4]；手術(shù)并發(fā)癥多(閉孔反射、膀胱出血)；住院時(shí)間長(zhǎng)等諸多弊端。近年隨著膀胱腫瘤整塊剜除理念的興起[5]，各類激光手術(shù)以其切割精度高、病理標(biāo)本分期準(zhǔn)確、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于膀胱腫瘤的治療[6-8]。

1 整塊剜除的起源

傳統(tǒng)的電切導(dǎo)致腫瘤組織碎片化，致使腫瘤細(xì)胞在膀胱內(nèi)播散，術(shù)后化療藥物膀胱灌注及術(shù)中持續(xù)膀胱沖洗，目的就是為了盡量避免腫瘤細(xì)胞在膀胱黏膜上的種植。1980年Kitamura等[9]首次運(yùn)用帶有圈套的電切環(huán)成功剜除了大小為3 cm×2.5 cm的膀胱腫瘤，并取得了較好的療效，自此提出了整塊剜除膀胱腫瘤的概念。整塊剜除不僅能夠保留腫瘤的完整性，極大降低腫瘤細(xì)胞的播散，而且還有利于術(shù)后對(duì)病理標(biāo)本的評(píng)估。近年來(lái)，隨著電切技術(shù)、激光技術(shù)等各類切除設(shè)備的技術(shù)革新，整塊剜除技術(shù)正逐步走向成熟并獲得廣泛應(yīng)用[10, 11]。

2 激光整塊剜除在NMIBC上的應(yīng)用

2.1 釹激光剜除術(shù)

釹激光(neodymium laser)波長(zhǎng)為1 064 nm，因其具有良好的切割與凝血能力，最早應(yīng)用于前列腺增生切除術(shù)中。1978年Staehler等[12]首次報(bào)道了釹激光在治療膀胱腫瘤上的應(yīng)用，其原理是利用釹激光將淺表腫瘤組織凝固氣化，從而達(dá)到切除腫瘤的目的。 Okada等[13]運(yùn)用釹激光在連硬膜外麻醉下成功完成了45例膀胱腫瘤的切除手術(shù)，并且未出現(xiàn)明顯的術(shù)后并發(fā)癥。然而，Okada[13]在研究中發(fā)現(xiàn)，釹激光切割導(dǎo)致組織松散易碎，無(wú)法獲得足夠的組織進(jìn)行病理檢查。此外釹激光的穿透力較強(qiáng)(穿透深度4～18 mm)，增加了膀胱穿孔和直腸損傷的風(fēng)險(xiǎn)[14]。目前隨著更多先進(jìn)技術(shù)的出現(xiàn)，釹激光已經(jīng)逐步被臨床所淘汰。

2.2 鈥激光剜除術(shù)

鈥激光(holmium laser)波長(zhǎng)為2 140 nm，穿透深度達(dá)4 mm，屬于脈沖式柱狀激光。由于能夠?qū)⒆銐蚰芰繅嚎s于柔軟纖細(xì)的光纖內(nèi)，使其通過狹小的管腔，激發(fā)后產(chǎn)生爆破能量將腫瘤組織與正常組織分離開來(lái)，被廣泛用于狹小腔道手術(shù)當(dāng)中。1994年Johnson等[15]首次將鈥激光技術(shù)應(yīng)用于淺表膀胱腫瘤的治療當(dāng)中，后期隨著腫瘤整塊剜除概念的興起，2001年Saito等[16]成功運(yùn)用鈥激光對(duì)35位患者的NMIBC進(jìn)行了完整的剜除，從而逐步發(fā)展成為如今的鈥激光膀胱腫瘤整塊剜除術(shù)(holmium laser resection of the bladder tumor，HOLRBT)，且已有大量的臨床研究證明了HOLRBT的安全性與有效性。同傳統(tǒng)的TURB-t相比，HOLRBT具有以下優(yōu)勢(shì)。

第一，HOLRBT顯著降低常見并發(fā)癥的發(fā)生率(閉孔反射、膀胱穿孔、膀胱痙攣)。Li等[17]隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，HOLRBT組閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔和膀胱痙攣發(fā)生率分別為0%、0.2%和22.0%，TURB-t組分別為11.2%、5.3%和39.1%。有學(xué)者認(rèn)為通過麻醉閉孔神經(jīng)可以極大地減少術(shù)中閉孔神經(jīng)反射發(fā)生的機(jī)率。但Khorrami等[18]研究發(fā)現(xiàn)，即使對(duì)患者進(jìn)行閉孔神經(jīng)阻滯麻醉后行TURB-t，術(shù)中仍有14.3%～16.2%的患者發(fā)生閉孔反射，而且改善過后的針狀電極和等離子雙極也無(wú)法徹底避免閉孔神經(jīng)反射的發(fā)生[19]。

第二，HOLRBT的適應(yīng)癥更加廣泛。對(duì)于有心臟起搏器植入的患者而言，TURB-t術(shù)中可能誘發(fā)嚴(yán)重的心律失常導(dǎo)致心臟意外的發(fā)生[20]。而HOLRBT由于不產(chǎn)生電場(chǎng)，適用于所有體內(nèi)有金屬植入物的患者，而且術(shù)前無(wú)需停用抗凝藥物。

第三，HOLRBT對(duì)周圍組織熱損傷小，鈥激光具有爆破分離能力，可獲得高質(zhì)量的病理標(biāo)本及更精確的病理分期。鈥激光對(duì)周圍組織的工作溫度為40℃～75℃，低于TURB-t的工作溫度，鈥激光產(chǎn)生的微氣泡能分離出膀胱腫瘤浸潤(rùn)的固有層、粘膜層和正常的肌層組織。王文龍等[21]對(duì)339名傳統(tǒng)TURB-t術(shù)后患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，電切術(shù)后因標(biāo)本肌層缺失導(dǎo)致腫瘤術(shù)后分期被低估的患者高達(dá)60%，膀胱逼尿肌的存在與否可作為評(píng)價(jià)病理標(biāo)本質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)。Jing等[22]Meta分析顯示，與TURB-t相比，HOLRBT擁有更高標(biāo)本肌層檢出率以及更精準(zhǔn)的病理分期。

第四，HOLRBT的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率更低。對(duì)于位于膀胱側(cè)壁的腫瘤，為避免閉孔反射從而電切深度較淺，可能與電切術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)，例如Jing等[22]研究發(fā)現(xiàn)HOLRBT的術(shù)后2年復(fù)發(fā)率低于TURB-t。

然而HOLRBT仍然有值得改進(jìn)的方面：①對(duì)于較大腫瘤(直徑>3cm)經(jīng)尿道完整取出帶基底部的瘤體存在一定困難，部分整塊剜除后的腫瘤需要在膀胱內(nèi)切碎后沖出，可能增加患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；②在激光工作時(shí)能量產(chǎn)生的微氣泡觸及瘤體，可能會(huì)影響術(shù)區(qū)視野，但是對(duì)于NMIBC的患者而言，HOLRBT仍然是不錯(cuò)的選擇。

2.3 銩激光剜除術(shù)

銩激光(thulium laser)波長(zhǎng)在1.75～2.22 μm之間，又稱為2 μm激光。目前已發(fā)展至第二代，其中Vela激光，波長(zhǎng)為1.9 μm，相比其他激光更接近于水的吸收峰值(1.94 μm)，故此Vela激光的能量能夠在水中被高效的吸收。因此銩激光具有高效的汽化切割能力，穿透深度僅為0.3～0.4 mm，對(duì)周圍組織損傷小。銩激光于2004年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的審批，早在2005年Gao等[23]就在軟鏡輔助下利用銩激光成功剜除了膀胱腫瘤并未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥。與傳統(tǒng)電切相比，銩激光整塊剜除術(shù)(thulium laser en bloc resection of bladder tumor，TmLRBT)具有以下優(yōu)勢(shì)。

第一，銩激光剜除切割效率高，手術(shù)并發(fā)癥較低。Li等[24]將256例原發(fā)性NMIBC的患者回顧性研究發(fā)現(xiàn)，TmLRBT與經(jīng)尿道等離子切除術(shù)對(duì)比，銩激光組手術(shù)時(shí)長(zhǎng)更短(25.96±21.19 min vs 37.18±25.77 min，P<0.018)，術(shù)后留置尿管時(shí)間更短(2.03±1.61 d vs 4.27±1.17 d，P<0.035)，住院時(shí)間更短(3.11±1.05 d vs 5.24±2.06 d，P<0.036)。在Migliari[25]報(bào)道的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，58例患者行TmLRBT，均未發(fā)生閉孔反射，61例患者行傳統(tǒng)電切術(shù)，有8例發(fā)生閉孔反射。

第二，TmLRBT遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率更低。雖然部分學(xué)者認(rèn)為TmLRBT在術(shù)后復(fù)發(fā)率上與傳統(tǒng)TURB-t上無(wú)明顯差異[26]，但Bai等[27]在對(duì)銩激光和傳統(tǒng)電切治療NMIBC做了系統(tǒng)性分析后認(rèn)為，TmLRBT組和TURB-t組1年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=1.04，95%CI[0.98，1.10]，P=0.22)，銩激光組2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率(RR=1.13，95%CI[1.04，1.22]，P=0.002)較TURB-t組有所改善。

第三，TmLRBT能夠提供完整的病理標(biāo)本，降低二次電切的風(fēng)險(xiǎn)，能夠減輕患者整體治療成本和避免再次手術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，TmLRBT可以獲得高膀胱逼尿肌檢出率，能夠明確浸潤(rùn)深度，有助于評(píng)估患者行二次腫瘤切除的必要性[25, 28, 29]。

第四，TmLRBT切緣更加平整光滑。Kramer等[30]研究表明，銩激光能夠產(chǎn)生比鈥激光更加光滑的切割線，因此銩激光對(duì)于腫瘤的剜除更加精準(zhǔn)。值得注意的是，在銩激光切割腫瘤時(shí)，切面會(huì)產(chǎn)生一層結(jié)痂可能影響手術(shù)視野。總體而言，TmLRBT治療NMIBC是安全且有效的。

2.4 綠激光剜除術(shù)

綠激光(green-light laser)又稱為磷酸鈦氧鉀晶體(KTP)激光，其波長(zhǎng)為532 nm，極易被血紅蛋白吸收，并且具有良好的止血性能，早期被廣泛用于前列腺剜除術(shù)中。而近幾年不斷有醫(yī)療機(jī)構(gòu)成功運(yùn)用綠激光治療膀胱腫瘤的案例報(bào)告。根據(jù)綠激光頭端發(fā)射方式分為直出式綠激光和側(cè)出式綠激光。2014年He[31]等首次利用40 W直出式綠激光成功整塊剜除45例膀胱腫瘤，對(duì)于腫瘤直徑<2 cm、數(shù)目<3個(gè)的膀胱腫瘤，直出式綠激光整塊剜除術(shù)在手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、病理標(biāo)本檢測(cè)準(zhǔn)確性、術(shù)中膀胱穿孔發(fā)生率上優(yōu)于TURB-t術(shù)。Chen等[32]利用側(cè)出式綠激光對(duì)158名NMIBC的患者進(jìn)行了回顧性研究并隨訪3年發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)電切相比，側(cè)出式綠激光整塊剜除術(shù)的出血量少甚至不出血，術(shù)中視野更加清晰，而且適用于口服抗凝藥物的心腦血管疾病患者；其次，對(duì)于電切環(huán)難以切除的頂壁膀胱腫瘤，側(cè)出式綠激光操作更加靈活，加之以激光前端保護(hù)鞘的鈍性懸挑分離作用，使得整塊剜除頂壁腫瘤成為現(xiàn)實(shí)；此外激光組輸尿管狹窄及腎積水發(fā)生率低于電切組，這可能是與綠激光對(duì)周圍組織熱損傷較小有關(guān)。

2.5 半導(dǎo)體激光剜除術(shù)

目前國(guó)內(nèi)外半導(dǎo)體激光(diode laser)用于膀胱腫瘤整塊剜除開展不多，半導(dǎo)體激光主要分為890 nm和1 470 nm兩大類。相比其他激光輸出功率更高，波長(zhǎng)不僅能被水高度吸收，更能被血紅蛋白選擇性吸收，就止血效果而言半導(dǎo)體激光要優(yōu)于鈥激光，術(shù)區(qū)視野更加清晰。Tao等[33]利用890 nm半導(dǎo)體激光成功剜除膀胱腫瘤并取得了較好的療效。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于膀胱側(cè)壁和膀胱頂部的腫瘤，電切組會(huì)增加膀胱出血和延長(zhǎng)術(shù)后導(dǎo)尿時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)，而且電切組的膀胱反射發(fā)生率明顯高于890 nm半導(dǎo)體激光組，電流引起的閉孔反射還可能導(dǎo)致下肢突然運(yùn)動(dòng)，增加術(shù)中膀胱穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。易文發(fā)等[34]研究表明，1 470 nm半導(dǎo)體激光除了出血少、操作簡(jiǎn)易、并發(fā)癥少等傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)外，在軟式膀胱鏡的協(xié)助下，半導(dǎo)體激光能夠用于尿道狹窄以至于尿道鏡無(wú)法進(jìn)入的患者；而且對(duì)于直徑稍大腫瘤，可用1 470 nm激光照射腫瘤表面形成一層薄薄的結(jié)痂，起到封閉血管和淋巴管的作用；在手術(shù)時(shí)長(zhǎng)上，半導(dǎo)體激光組能縮短手術(shù)時(shí)間及術(shù)后沖洗時(shí)間，極大地降低腫瘤細(xì)胞在膀胱內(nèi)的滯留時(shí)間，也能減少血行播散風(fēng)險(xiǎn)；相較于傳統(tǒng)TURB-t，1 470 nm激光剜除術(shù)中期(術(shù)后15月)復(fù)發(fā)率較低。

2.6 光動(dòng)力激光治療

光動(dòng)力激光治療(photodynamic therapy，PDT)是利用腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞攝取更多的光敏劑，通過激光照射迫使光敏劑呈現(xiàn)激發(fā)態(tài)，作用于周圍氧分子，產(chǎn)生活性氧，破壞腫瘤細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)，引起腫瘤細(xì)胞的受損與凋亡。早在1975年Kelly等[35]將光敏劑HpD注入小鼠膀胱癌模型(胸腺切除、抗胸腺細(xì)胞血清、X射線免疫)體內(nèi)，利用泵燈(白光)照射，成功破壞了腫瘤細(xì)胞，證實(shí)了光動(dòng)力療法對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性殺傷作用。近年來(lái)，隨著光敏劑從最初的血卟啉發(fā)展到HpD、雙血卟啉醚DHE以及5-鹽酸氨基酮戊酸(5-aminolaevulinic acid, 5-ALA)，光源由原來(lái)的泵燈發(fā)展為如今的630 nm半導(dǎo)體激光。PDT在降低NMIBC患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率上展現(xiàn)出極大的優(yōu)勢(shì)。盛文葳等[36]運(yùn)用PDT技術(shù)成功治療了138例NMIBC術(shù)后的患者，并進(jìn)行2年隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后加用PDT治療的腫瘤復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率分別為33.3%(46/138)和10.9%(15/138)，低于常規(guī)治療的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率33.3%(46/138)和24.5%(26/106)，而且對(duì)于患者而言PDT屬于無(wú)創(chuàng)照射治療，患者耐受性好。因此，PDT對(duì)于NMIBC患者是一種較好的選擇。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

近幾十年來(lái)雖然TURB-t是治療NMIBC的金標(biāo)準(zhǔn)，但仍然存在易種植、創(chuàng)面深、并發(fā)癥多等弊端。激光整塊剜除不僅能夠減少對(duì)膀胱創(chuàng)面的損害、降低術(shù)后并發(fā)癥，而且還能提供高質(zhì)量的病理標(biāo)本。近年來(lái)，許多學(xué)者利用激光整塊剜除術(shù)取得了令人滿意的成果，但是仍有改進(jìn)的空間，如鑒于尿道通道的限制，激光整塊剜除多適用于直徑<4 cm腫瘤，對(duì)于直徑稍大的膀胱腫瘤，大多采用經(jīng)尿道激光分塊切割(瘤體、腫瘤蒂、基底部)后用Ellik沖洗取出，此方法可能與膀胱癌遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率有一定聯(lián)系。因此，研究出一種符合無(wú)瘤原則的無(wú)接觸取出的方法仍然值得探究。對(duì)于膀胱頸部腫瘤，激光剜除不利于術(shù)者操作，增加手術(shù)難度，對(duì)于此部位腫瘤傳統(tǒng)電切是否更加適合。目前并無(wú)研究中心提供NMIBC患者的激光整塊剜除術(shù)后遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)，需要進(jìn)一步深入探究激光手術(shù)是否能夠改善遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率?？傊?，激光整塊剜除理論為治療NMIBC提供了新思路，但其中存在的問題仍有待解決。只有準(zhǔn)確把握各類治療手段的優(yōu)勢(shì)，根據(jù)不同患者的情況選擇更為恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?，才能提高患者遠(yuǎn)期生存率、改善生活質(zhì)量。