生物可降解支架治療良性氣道狹窄的應(yīng)用進(jìn)展

楊 苗 高寶安

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 & 三峽大學(xué) 呼吸病研究所， 湖北 宜昌 443003)

良性氣道狹窄是指各種非惡性腫瘤引起氣管、左右主支氣管等中心氣道壁破壞所致的氣道狹窄，可引起咳嗽、咳痰、咯血及呼吸困難等并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致患者發(fā)生呼吸衰竭和死亡，我國以結(jié)核性良性氣道狹窄最為多見[1]。既往治療良性氣道狹窄多采用外科手術(shù)方式，但其往往伴隨遠(yuǎn)期吻合口狹窄、破裂等并發(fā)癥，另外相當(dāng)一部分患者的一般情況較差而無法耐受外科手術(shù)治療，這些原因使得外科手術(shù)治療的應(yīng)用受到極大的限制[2]。因此，隨著介入治療的快速發(fā)展，內(nèi)鏡技術(shù)和氣道支架成為治療氣道狹窄的有效手段。目前國內(nèi)外臨床常用的氣道支架一般為硅酮支架和金屬支架[3,4]，但是這兩種支架均為永久性支架，在長期使用后可能會導(dǎo)致肉芽組織增生、支架移位、支架塌陷、支架斷裂等情況發(fā)生，這也為后期氣管內(nèi)支架取出和再植入造成了較大的影響[5]。近年來，具有足夠強(qiáng)度和組織相容性的生物可降解(biodegradable，BD)支架的相繼開發(fā)為良性氣道狹窄的治療提供了新的思路。BD支架不僅可以維持氣道通暢，還能維持其特有的預(yù)定降解時間，且其降解產(chǎn)物對人體無毒害并可同時釋放藥物?，F(xiàn)已廣泛應(yīng)用于冠脈狹窄、食管狹窄以及氣管狹窄等疾病[6]。本文主要對BD支架各種類型的特點及其在良性氣道狹窄中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 生物可降解支架的種類及材料特點

1.1 生物可降解聚合物支架

目前臨床使用的多種可降解的生物材料主要是基于聚己內(nèi)酯(polycaprolactone，PCL)、聚乳酸(polylactic acid，PLA)、聚羥基乙酸(polyglycolic acid，PGA)、聚羥基烷酸酯(polyhydroxyalkanoate，PHA)、聚對二氧環(huán)己酮(poly-p-dioxanone，PDS)、PLA-PGA(PLGA)共聚物、聚丁二酸丁二醇酯(polybutylene succinate，PBS)等基礎(chǔ)材料之上研制的混合物或共聚物，例如各種乳酸和乙醇酸的共聚物。由左旋聚乳酸(l-polylactic acid，PLLA)、PDS和聚乙交酯共ε纖維己內(nèi)酯制成的纖維結(jié)合了相對較高的初始強(qiáng)度、模量以及足夠的延展性和柔韌性，因此經(jīng)常用于支架的制備，并且這些支架體外降解對纖維拉伸力學(xué)性能和形態(tài)無明顯影響[7]。由這些纖維構(gòu)成的可膨脹支架表現(xiàn)出優(yōu)異的初始徑向壓縮強(qiáng)度。

Igaki-Tamai為首個完全可生物降解的冠狀動脈支架，剛植入血管時的徑向強(qiáng)度為1 200 mmHg，植入1年后的徑向強(qiáng)度仍有800 mmHg，對血管提供了充分的支持作用，其在人體中的降解時間為3年[8]。Nishio等[9]為50例心?；颊吖仓踩?4枚Igaki-Tamai支架，經(jīng)10年以上的隨訪發(fā)現(xiàn)，患者的心源性死亡、非心源性死亡和主要心血管事件的發(fā)生率分別為2%、13%和52%，有1例超晚期和1例亞急性的支架內(nèi)血栓形成事件。另外，血管內(nèi)超聲結(jié)果顯示，支架在3年內(nèi)大部分消失，但其外部彈性膜面積在一定時間內(nèi)仍沒變化。由此說明，BD支架對冠脈狹窄的效果具有較高的安全性和有效性，能在較長時間內(nèi)維持較穩(wěn)定的支撐作用。

生物可吸收血管支架(bioabsorbable vascular stent，BVS)是目前研究最多的可降解支架，它是以PLLA為基礎(chǔ)材料，覆以薄層為1:1左旋多聚糖和抗增殖藥物依維莫司混合物。ABSORB研究[10.11]在30例患者術(shù)后6個月隨訪發(fā)現(xiàn)，晚期管腔丟失為0.44 mm2，其主要原因是支架面積的輕度收縮以及新生內(nèi)膜的增生；在12個月的隨訪期間未發(fā)現(xiàn)缺血靶區(qū)血管重建，也未發(fā)生支架內(nèi)血栓形成，僅有3例發(fā)生了血管再狹窄；在42個月的隨訪期間未再發(fā)生新的嚴(yán)重不良事件，其證實了BVS支架的安全性。部分患者可能存在晚期管腔丟失，因此第二代 BVS 支架對支架臂進(jìn)行調(diào)整，增加了徑向強(qiáng)度，改進(jìn)了涂層藥物，經(jīng)過臨床評估，術(shù)后6個月管腔丟失面積為0.19 mm2，12個月管腔丟失面積為0.27 mm2，植入2年的不良心血管事件發(fā)生率為6.8%，與第一代支架相比，基本不存在晚期支架回縮現(xiàn)象[12]。一項關(guān)于BVS支架的研究涵蓋了亞洲、歐洲、拉美等多個國家，發(fā)現(xiàn)支架植入12個月的不良心血管事件發(fā)生率僅為4.3%，且支架內(nèi)血栓形成率僅為0.8%，從而進(jìn)一步證實了BVS支架有較高的強(qiáng)度、穩(wěn)定性及安全性[13]。

1.2 生物可降解金屬支架

目前應(yīng)用于臨床介入治療的可降解金屬支架主要為鐵合金支架和鎂合金支架。其中可降解鐵合金支架的主要特點為釋放速率較平均，并且其具有良好的力學(xué)性能及磁共振兼容性。但是有研究發(fā)現(xiàn)，鐵在生物體內(nèi)的溶解速率較慢且其腐蝕方式為點蝕，一般需要2年的時間才能溶解，因此可能會導(dǎo)致一定的生物不相容，并且鐵為磁性材料將影響患者后續(xù)做核磁共振成像檢查[14-16]。目前生物可吸收鎂合金支架(absorbable magnesium alloy stent，AMS)主要應(yīng)用于冠脈系統(tǒng)，其主要優(yōu)勢為具有良好的彈性形狀記憶能力和物理機(jī)械性能，并具有較低的支架血栓風(fēng)險和較好的組織相容性，最重要的是支架在植入后可轉(zhuǎn)化為對人體無害的小分子排出體外[6,17]。Heublein等[18]首次將AE21(鎂合金中含約2%的鋁和1%的稀土元素)為基礎(chǔ)的鎂合金支架植入到家豬冠狀動脈內(nèi)，證實了AMS活體應(yīng)用的安全性，但是也發(fā)現(xiàn)其耐腐蝕性差及降解速率過快等缺點。PROGRESS AMS研究[19]進(jìn)一步將AMS應(yīng)用于臨床研究，發(fā)現(xiàn)AMS-1支架的降解速率較快，從而引起晚期管腔丟失以及負(fù)性重構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致血管再狹窄。通過對支架的進(jìn)一步改進(jìn)，AMS-2采用新型鎂合金，延緩了支架的降解速度，這些技術(shù)延長了支架的支撐力和完整性[20]。AMS-3為藥物洗脫支架，在AMS-2基礎(chǔ)上增加了可控制吸收層，使得藥物可以緩慢釋放[21]。另外，與鐵合金支架相比，鎂合金支架雖然具有良好的核磁相容性，但“X 射線”下可視性較差，因此仍需要更進(jìn)一步改進(jìn)，使鎂合金支架發(fā)揮更大的作用[22]。

1.3 其他新型可降解支架

REVA支架是一種絡(luò)氨酸聚合物支架，該支架以碘化對羥基苯丙酸為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，并且能夠在體內(nèi)降解進(jìn)入三羧酸循環(huán)，最后降解成二氧化碳、水和乙醇，降解時間為4～6個月[23]。不同于其他支架是依靠材料的變形而進(jìn)行擴(kuò)張，REVA支架可通過其獨(dú)特的滑扣結(jié)構(gòu)進(jìn)行滑動和鎖定，這為支架提供了更大的靈活性和強(qiáng)度。RESORB研究[24]首次評價了REVA支架的臨床效果，在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)REVA支架在吸收過程中經(jīng)常發(fā)生斷裂，較易導(dǎo)致血管重建的發(fā)生。第二代REVA支架，在第一代的基礎(chǔ)上采用了螺旋滑索設(shè)計，同時增加雷柏霉素涂層，80%雷帕霉素在30天內(nèi)釋放，95%在90天內(nèi)釋放完畢，進(jìn)一步證明第二代REVA支架更加安全且抗新生內(nèi)膜增生效果更好[25]。另一種新型IDEAL多聚肌酯水楊酸支架以水楊酸的多聚肌酯為骨架，同時覆有西羅莫司涂層，具有抗增生和抗炎雙重作用[26]。研究顯示，IDEAL支架具有良好的安全性，支架無顯著的急性和慢性回縮，證明其徑向強(qiáng)度較好。但由于西羅莫司藥物的洗脫速度較快且藥物劑量不足，導(dǎo)致其抗新生內(nèi)膜增生效果不佳。因此第二代的IDEAL支架不僅增加了藥物劑量，還優(yōu)化了支架結(jié)構(gòu)，減小了橫斷面積和支架絲的厚度[27]。

2 生物可降解支架在良性氣道狹窄中的應(yīng)用研究

2.1 動物研究

Lochbihler等[28]首次使用維氏纖維制成的支架植入大鼠氣管，探討了新型可吸收支架材料的吸收時間和相容性。結(jié)果顯示，支架植入氣管內(nèi)2個月后，大鼠氣管內(nèi)未發(fā)現(xiàn)支架殘留，而僅有輕度慢性纖維化炎癥的跡象，研究過程中未發(fā)現(xiàn)明顯排異或縱隔炎癥的改變。證明了通過植入維氏纖維支架治療氣道狹窄可能是安全的，但其有效性仍待進(jìn)一步證明。

PLGA支架的材料具有良好的生物相容性，而且其降解產(chǎn)物無毒，更重要的是其具有良好的成囊和成膜的性能。Robey等[29]發(fā)現(xiàn)將其用于兔子的氣管前壁補(bǔ)片術(shù)中具有較好的安全性和有效性，與對照組相比，支架組的喘鳴發(fā)生率顯著降低(17% vs. 38%)，支架組的平均狹窄率顯著降低(23% vs. 34%)；將支架置于特定的緩沖溶液中放置5周后，可觀察到明顯的質(zhì)量損失，到14周時支架的降解率達(dá)到100%，證明了PLGA支架的結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定；但該支架在緩沖液中放置4周后容易斷裂，證明該支架強(qiáng)度仍有所不足。由于該支架主體由聚乳酸制成，通過增強(qiáng)壓縮應(yīng)力來進(jìn)一步加強(qiáng)支架強(qiáng)度，但可能會導(dǎo)致支架的完全降解時間增加，從而增加炎癥或排異反應(yīng)的發(fā)生幾率。因此，目前仍缺乏PLGA應(yīng)用于臨床治療的相關(guān)研究。

PLLA支架具有良好的生物相容性以及較強(qiáng)的力學(xué)支撐強(qiáng)度，溶解后在體內(nèi)代謝為水和二氧化碳，對人體無毒副作用。為了進(jìn)一步證實PLLA支架的安全性及有效性，Saito等[30]將家兔分為實驗組及對照組，實驗組置入PLLA支架，對照組置入硅膠支架，結(jié)果顯示實驗組僅有1只(6.7%)因食欲不振于術(shù)后3周死亡，而對照組中3只(37.5%)在支架植入后4周內(nèi)死于支架腔內(nèi)分泌物阻塞氣道。該研究進(jìn)一步證明，與硅膠支架相比，PLLA支架氣管植入更加安全、有效。另外，組織學(xué)和掃描電鏡檢查顯示，對照組的支架下纖毛細(xì)胞明顯退行性變，而實驗組氣道保留纖毛上皮，并且粘膜下層有大量毛細(xì)血管；進(jìn)一步體外測試發(fā)現(xiàn)，直徑4～6 mm硅樹脂支架的機(jī)械強(qiáng)度大于PLLA支架，且PLLA的機(jī)械強(qiáng)度可隨其直徑的增加而增大[30]。因此，PLLA制備的氣道支架具有較好的安全性和有效性，并有良好的生物相容性，其具體臨床價值仍需大規(guī)模多中心的臨床研究進(jìn)一步證明。

PDS支架由聚對二氧環(huán)己酮材料組成，具有組織反應(yīng)輕、細(xì)胞毒性小、降解時間合適，且滿足體內(nèi)組織再生要求等特點。Novotny等[31]將PDS支架經(jīng)支氣管鏡和透視引導(dǎo)下植入實驗兔的氣管，分別在植入后3周、4周、5周、10周和15周進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，結(jié)果顯示PDS支架雖能夠引起暫時性呼吸窘迫，但其耐受性好并且足夠支撐氣管壁，在植入10周后能夠完全降解，最重要的是在支架植入術(shù)后15周，其炎癥反應(yīng)逐漸消退，僅殘留輕度淋巴漿細(xì)胞炎癥和少量瘢痕組織。該研究證明了PDS支架應(yīng)用于氣管植入有較好的相容性和支撐度，能夠在一定時間內(nèi)完全降解且不引起明顯的炎癥和氣管纖維化，因此建議在將來的臨床研究中使用PDS支架，但是PDS臨床應(yīng)用的安全性及有效性還需要更進(jìn)一步研究證明。

2.2 臨床研究

Lischke等[32]首次評估了PDS可降解支架用于治療肺移植術(shù)后支氣管吻合口狹窄的安全性和有效性。6例肺移植術(shù)后出現(xiàn)支氣管吻合口狹窄的患者共植入20個PDS自膨脹可降解支架。所有患者在術(shù)后通過支氣管鏡和高清晰度計算機(jī)斷層掃描進(jìn)行臨床評估，發(fā)現(xiàn)隨著PDS支架的順利置入，所有病例氣道狹窄癥狀均緩解。經(jīng)平均5個月(2～15個月)的隨訪發(fā)現(xiàn)，隨訪后期有4例患者出現(xiàn)吻合口再狹窄，1例患者死于肺栓塞，其余5例自首次支架植入和介入治療44個月的預(yù)后狀況均良好。該研究證明可降解支架在肺移植術(shù)后吻合口狹窄中是一種安全、有效、可靠的傳統(tǒng)金屬支架的替代方法，并且可避免永久性支架的植入。

Vondrys等[33]對4例因外壓或內(nèi)塌而導(dǎo)致氣道狹窄的患兒植入11個定制的PDS支架，其支架的中位直徑為9 mm(6～14 mm)，中位長度為15 mm(13～70 mm)。所有病例在支架植入后氣道狹窄癥狀均得到一定緩解，并且支架植入后無出血或穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，其中3例在支架吸收后需要再次植入支架，1例在停藥后死亡。并且在12個月的長期隨訪中， 3例存活者均呼吸狀態(tài)良好，證明了可降解支架在兒童氣道狹窄中應(yīng)用的有效性和安全性。但是該研究也有一定的局限性，首先PDS支架比金屬支架更難插入，而且導(dǎo)管的大小不允許在直視下放置支架，并且如何選擇正確大小的可降解支架也需要考慮，這就需要尋找科學(xué)的方法來準(zhǔn)確預(yù)測所需的適當(dāng)徑向力、降解率和失效模式，也需要更多的臨床研究來確定兒童使用可吸收支架的標(biāo)準(zhǔn)。

為了進(jìn)一步證實可降解支架在兒童氣道狹窄中應(yīng)用的可行性，Antón-Pacheco等[34]對使用BD支架治療嚴(yán)重氣道阻塞的患兒進(jìn)行了回顧性研究，納入4例不同程度的氣管狹窄患兒共置入13枚可降解支架，所有支架均經(jīng)支氣管鏡順利置入，并且支架植入后患兒氣道狹窄的臨床癥狀均得到明顯改善。所有患兒均定期復(fù)查氣管鏡，未發(fā)生與BD支架植入的相關(guān)并發(fā)癥，且僅觀察到氣道內(nèi)輕度或中度肉芽組織。其中2例患兒接受支架再植入術(shù)，在5～40個月隨訪過程中所有患兒均存活，且臨床狀態(tài)良好，進(jìn)一步證明可降解生物支架能夠改善患者的呼吸狀態(tài)，且存在較少的并發(fā)癥。雖然目前關(guān)于BD支架應(yīng)用于良性支氣管狹窄中的臨床研究較少，但BD支架比其他類型的支架更加安全、有效且并發(fā)癥相對較少。然而，支架移位、再吸收后狹窄和氣道的遠(yuǎn)期組織學(xué)改變等臨床問題仍需要更多的臨床研究進(jìn)一步闡明。

Morrison等[35]報道了在氣管支氣管軟化癥患兒中利用3D生物印跡技術(shù)制成的生物可吸收氣道外翻術(shù)的臨床研究，這些支架被縫合到支氣管壁上，并作為保持氣道開放的外部夾板。雖然3D/4D生物打印的組織工程學(xué)是科技革命的產(chǎn)物，但它們在氣管支氣管狹窄治療中的確切作用需要進(jìn)一步證實。目前主要研究的熱點領(lǐng)域仍是藥物洗脫的BD支架，氣道內(nèi)裝置可以涂覆或裝載不同物質(zhì)，如裝載紫杉醇或絲裂霉素C等抗增殖藥物，這些物質(zhì)可以提高其生物相容性還可以降低支架再狹窄的發(fā)生率。

3 展望

綜上所述，BD支架具有良好的支撐力、可控的降解速度、均勻的降解方式、良好的組織相容性以及無毒的降解產(chǎn)物。盡管目前關(guān)于生物可降解支架在氣道狹窄中應(yīng)用的臨床研究和經(jīng)驗有限，但氣道生物降解支架的安全性和有效性已經(jīng)在很多動物實驗及臨床實驗中得到證實。另外，和其他類型的支架相比，BD支架引起的并發(fā)癥明顯減少，因此置入BD支架是治療良性支氣管狹窄頗具前景的方式。然而目前仍有許多問題有待解決，例如：生物可降解支架需要通過改善材料表面性能或者涂覆生物活性高分子以及攜帶藥物來實現(xiàn)更多復(fù)雜的生物學(xué)性能；其次為了使藥物均勻且持續(xù)的釋放，目前可降解支架的藥物涂層技術(shù)還有待進(jìn)一步提高；并且目前研究的合成可降解聚合物的很大一部分材料是聚酯材料，是否還有其他高性能材料選擇仍有待研究；如何加強(qiáng)可降解支架的機(jī)械支撐力，提高組織相容性以及降解速率的可控性等，也有待進(jìn)一步完善。隨著生物可降解支架、活性和3D打印支架的出現(xiàn)，氣道支架技術(shù)已經(jīng)進(jìn)入了一個快速發(fā)展階段， 對良性氣管狹窄的治療具有重要臨床意義。