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    虎耳草屬植物化學(xué)成分及藥理活性的研究進(jìn)展

    2022-02-18 08:59:42溫望文姚寶樂(lè)朱曉娟佟天天白隆博胡海波溫慧玲張文平
    關(guān)鍵詞:虎耳草苯丙黃酮類

    溫望文,姚寶樂(lè),朱曉娟,佟天天,白隆博,胡海波,溫慧玲,張文平,黃 浩,

    (1. 贛南醫(yī)學(xué)院2019級(jí)碩士研究生;2. 贛南醫(yī)學(xué)院2020級(jí)碩士研究生;3. 贛南醫(yī)學(xué)院2021級(jí)碩士研究生,江西 贛州 341000;4. 澳門科技大學(xué)中藥質(zhì)量研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,澳門 999078;5. 贛南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院國(guó)家中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心-客家中醫(yī)藥資源研究分中心,江西 贛州 341000;6. 比利時(shí)荷語(yǔ)天主教魯汶大學(xué)生物系,魯汶 3000;7. 贛南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,江西 贛州 341000)

    虎耳草屬(Saxifraga Tourn. ex L)植物隸屬虎耳草科(Saxifragaceae),是最大且分類最復(fù)雜的屬,多為耐寒性多年生草本植物,偶有一年生或二年生草本[1]。全球約有500 種,廣泛分布于北半球的高山地區(qū),部分物種亦分布于南美洲的安第斯山脈和火地島,其物種多樣性中心包括阿爾卑斯山脈、高加索山脈和青藏高原等地區(qū)[2]。我國(guó)境內(nèi)虎耳草屬植物約220種,各地均有分布,其中以喜馬拉雅山脈和橫斷山脈最為豐富,僅橫斷山脈就多達(dá)75種[3-4]?;⒍輰僦参镌谌珖?guó)均有分布,但主產(chǎn)于我國(guó)西南和甘肅、青海省的高山地區(qū)[5]。其中,以中藥虎耳草應(yīng)用最為廣泛,其性微苦辛、寒、有小毒。具有疏風(fēng)解熱、祛濕消腫、涼血止血等功效[6]。在東亞國(guó)家地區(qū),多種虎耳草屬植物被作為民間用藥,其中篦齒虎耳草作為藏藥“松蒂”,是藏民用于治療肝膽疾病的常用藥物[7],瑤醫(yī)將中藥虎耳草與其他藥物配伍,用于治療皮膚瘙癢癥[8],苗族醫(yī)學(xué)記載了用虎耳草可以治療帶狀皰疹[9];日本民間利用虎耳草醫(yī)治耳痛、痔瘡、傷口止血以及腫脹[10];在韓國(guó),虎耳草的地上部分常用于治療凍瘡、炎癥和感染[11]。自20世紀(jì)70年代以來(lái),國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)以虎耳草為代表的虎耳草屬植物的化學(xué)成分及藥理活性開展了大量的研究,但目前尚未有相關(guān)的系統(tǒng)性融合整理,本文就近40 年來(lái)虎耳草屬植物的化學(xué)成分及藥理活性進(jìn)行整理綜述,以期為該屬植物的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、臨床應(yīng)用、產(chǎn)品開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)和參考。

    1 化學(xué)成分

    虎耳草屬植物化學(xué)成分復(fù)雜繁多,主要為黃酮類和苯丙素類成分。自1972—2021年,在虎耳草屬植物中一共發(fā)現(xiàn)有191 個(gè)化學(xué)成分,包括黃酮類72個(gè)、苯丙素類23個(gè)、有機(jī)酸類38個(gè)、萜類13個(gè)、甾體類8個(gè)、酚類24個(gè)、其他類型化合物13個(gè)。

    1.1 黃酮類黃酮類是虎耳草屬植物的主要化學(xué)成分,當(dāng)前共計(jì)報(bào)道有72個(gè)黃酮類化合物,根據(jù)C6-C3-C6母核結(jié)構(gòu),可分為黃酮醇類(flavonols,1~39)、二氫黃酮醇類(flavanonols,40~42)、黃酮(flavones,43~51)、二氫黃酮類(flavanones,52~60)、黃烷-3-醇類(flavan-3-ols,61~67)、口山酮類(xanthones,68~72)。該類成分為主要以槲皮素和山奈酚為苷元的黃酮類化合物,多數(shù)化合物以黃酮苷的形式存在(占48個(gè)),糖基主要包括吡喃葡萄糖、吡喃半乳糖、吡喃鼠李糖、吡喃木糖、蘆丁糖、阿拉伯呋喃糖和阿拉伯吡喃等?;衔镏悬S酮類母核結(jié)構(gòu)中被取代的位置以C-3位(如化合物4~9)為主,少量取代發(fā)生在C-5(如化合物3)、C-7(如化合物37)、C-3'(如化合物39,41)、C-4'(如化合物19~20)等位置?;⒍輰僦参稂S酮類成分見表1。

    表1 虎耳草屬植物黃酮類成分

    續(xù)表1 虎耳草屬植物黃酮類成分

    續(xù)表1 虎耳草屬植物黃酮類成分

    1.2 苯丙素類虎耳草屬植物中已報(bào)道的苯丙素類化學(xué)成分有23 個(gè),分別為異香豆素類10 個(gè)(73~82)、苯丙酸類10 個(gè)(83~92)、7-羥基香豆素2 個(gè)(93~94)和雙香豆素1 個(gè)(95)。其中異香豆素類成分74~81 均為巖白菜素或其衍生物,巖白菜素(73)是虎耳草屬植物中最為常見的代表性成分,亦是主要活性成分之一。在多種植物中均有發(fā)現(xiàn),且含量較大。有學(xué)者測(cè)定21 批采自不同地區(qū)的虎耳草中巖白菜素的含量,發(fā)現(xiàn)其含量最高,為3.69 mg·g-1(其次是槲皮素-5-O-β-D-葡萄糖苷2.09 mg·g-1,沒(méi)食子酸1.02 mg·g-1,原兒茶酸0.18 mg·g-1)[21],因此,巖白菜素可作為虎耳草的質(zhì)量標(biāo)志物,用于虎耳草藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)[33-34]?;⒍輰僦参锉奖仡惢瘜W(xué)成分見表2。

    表2 虎耳草屬植物苯丙素類化學(xué)成分

    續(xù)表2 虎耳草屬植物苯丙素類化學(xué)成分

    1.3 有機(jī)酸及其酯類在虎耳草屬植物中已分離鑒定了38個(gè)有機(jī)酸或有機(jī)酸酯類成分,包括酚酸及其酯類25 個(gè)(96~120)、脂肪酸及其酯類10 個(gè)(121~130)、芳香酸酯類2 個(gè)(131~132)以及五元環(huán)內(nèi)酯1個(gè)(133)?;⒍輰僦参镏杏袡C(jī)酸及其酯類化學(xué)成分見表3。

    表3 虎耳草屬植物中有機(jī)酸及其酯類化學(xué)成分

    續(xù)表3 虎耳草屬植物中有機(jī)酸及其酯類化學(xué)成分

    1.4 萜類虎耳草屬植物中還存在少量的萜類成分,目前已報(bào)道的13 個(gè)萜類成分包括3 個(gè)裂環(huán)烯醚萜(134~136)、3 個(gè)齊墩果烷型五環(huán)三萜(137~139)、4 個(gè)葫蘆烷型四環(huán)三萜(140~143)、2 個(gè)烏蘇烷型三萜(144~145)和1個(gè)羽扇豆烷型五環(huán)三萜(146)。文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn),每個(gè)萜類成分僅存在于虎耳草屬的一種植物,推測(cè)該類成分可能是該屬植物不同種間藥理活性差異的物質(zhì)基礎(chǔ)。虎耳草屬植物萜類化學(xué)成分見表4。

    表4 虎耳草屬植物萜類化學(xué)成分

    1.5 甾體類甾體化合物是一類具有環(huán)戊烷駢多氫菲母核的化學(xué)成分,具有抗腫瘤、抗炎等藥理活性。截至目前,從虎耳草屬植物中分離了8 個(gè)該類成分(147~154),且均屬于植物甾醇類。各化合物的具體信息見表5。

    表5 虎耳草屬植物甾體類化學(xué)成分

    1.6 酚類共有24 種酚類成分(155~168)被報(bào)道存在于該屬植物中,其中化合物164~174 屬于二芳基庚烷類,僅存在于唐古特虎耳草中?;瘜W(xué)成分見表6。

    表6 虎耳草屬植物酚類化學(xué)成分

    1.7 其他類成分除前述六類成分外,虎耳草屬植物中還存在少量的多糖、生物堿、醌、烷烴等其他類化合物?;瘜W(xué)成分見表7。

    表7 虎耳草屬植物其他類化學(xué)成分

    2 藥理作用

    2.1 抗病毒虎耳草屬植物被報(bào)道具有廣泛的抗病毒活性。有研究表明,黑蕊虎耳草的乙醇提取物在體內(nèi)、體外均表現(xiàn)出良好的抗HIV-1 病毒作用[51-53],半數(shù)抑制濃度(IC50)為(11.97±1.09) μg·mL-1。離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),黑蕊虎耳草提取物對(duì)HIV-1的Vif蛋白、Vpu 蛋白和Sso7d-ⅠN 整合酶具有很強(qiáng)的親和性。HIV-1 為RNA 病毒,Vif 蛋白、Vpu 蛋白是病毒的輔助蛋白,在病毒復(fù)制、生長(zhǎng)過(guò)程中起重要作用,前者作為促感染因子,調(diào)節(jié)病毒侵入、組裝、出芽和成熟,后者是HIV-1病毒特有的蛋白,輔助病毒裝配和從宿主細(xì)胞釋放。而Sso7d-ⅠN 整合酶能幫助病毒將RNA 整合到宿主細(xì)胞的DNA 上,以便進(jìn)一步復(fù)制、增殖[54]。黑蕊虎耳草抗HIV-1 病毒的機(jī)制可能是藥物分子與Vif 蛋白、Vpu 蛋白和Sso7d-ⅠN 整合酶結(jié)合,抑制其生物活性;并通過(guò)直接作用于病毒基因組,下調(diào)Vif 蛋白和Vpu 蛋白的表達(dá),從而抑制HIV-1的復(fù)制增殖[53]。

    丙型肝炎病毒(HCV)感染是慢性肝病的主要原因之一,常導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌等[55]。目前市場(chǎng)上仍然缺乏有效的抗HCV 藥物,已批準(zhǔn)上市的藥物僅有干擾素(INF-α)和利巴韋林,且患者的總治愈率不到50%[56]。與市場(chǎng)上傳統(tǒng)抗HCV 藥物相比,黑蕊虎耳草的乙酸乙酯部位提取物具有更顯著的抗HCV 活性,IC50為(4.3±1.1) μg·mL-1。其作用機(jī)制為藥物作用于NS3 絲氨酸蛋白酶,降低其活性,從而抑制了HCV 病毒復(fù)制增殖。因?yàn)镹S3 絲氨酸蛋白酶是HCV 病毒內(nèi)一種重要的蛋白酶,不但參與病毒多聚蛋白前體的切割,還具有螺旋酶活性,參與解旋HCV-RNA 分子,協(xié)助病毒RNA 復(fù)制[36,57]。對(duì)黑蕊虎耳草的乙酸乙酯部位進(jìn)行化學(xué)分離、鑒定,得到18 個(gè)多酚類單體化合物。單體抗病毒試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),大部分單體均具有抗HCV 病毒活性,其中1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucoside 活性最強(qiáng),IC50僅為0.68 μM,具有開發(fā)成為抗HCV 病毒新藥的潛力[15]。

    2019 年新冠病毒肺炎疫情暴發(fā)以來(lái),抗病毒藥物尤其抗新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)藥物成為研究熱點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)[14],虎耳草屬中小短尖虎耳草具有抗SARS-CoV-2、甲型流感病毒(IAV)、諾如病毒(MNV)、貓杯狀病毒(FCV)活性,其水提物中富含鄰苯三酚部位(Fr 1C),可以直接結(jié)合并破壞病毒基因組和蛋白組,產(chǎn)生顯著的抗SARS-CoV-2活性,25 μg·mL-1Fr 1C在10 s內(nèi)滅活99.6%的SARS-CoV-2。小短尖虎耳草的單體成分活性驗(yàn)證表明,gallocatechin gallate能夠滅活試驗(yàn)中IAV、MNV、FCV 和SARS-CoV-2 等病毒,構(gòu)效關(guān)系分析發(fā)現(xiàn),化合物中的沒(méi)食子酸基團(tuán)和鄰苯三酚是殺滅病毒的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。提示小短尖虎耳草的Fr 1C 部分具有開發(fā)成為廣泛病毒清除劑的潛能。

    2.2 抗癌虎耳草屬植物抗癌作用的研究主要集中在前列腺癌、胃癌、肺癌和肝癌等方面,研究對(duì)象也僅限于虎耳草和唐古特虎耳草,其不同提取物或單體成分對(duì)癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性,但對(duì)正常細(xì)胞的毒性較小甚至有一定的保護(hù)作用,部分單體化合物具有開發(fā)成為新抗癌藥物的潛力。相關(guān)研究情況見表8。

    表8 虎耳草屬植物的抗癌作用考察

    2.3 抗菌隨著對(duì)微生物耐藥性認(rèn)識(shí)的逐漸深入,尋找、開發(fā)新的抗菌藥物已成必然趨勢(shì),從天然產(chǎn)物中篩選結(jié)構(gòu)新穎的抗菌先導(dǎo)化合物,是發(fā)現(xiàn)新抗菌藥物的主要途徑之一。研究發(fā)現(xiàn),虎耳草屬植物對(duì)細(xì)菌、真菌都具有較好的抑制作用,且具有廣譜的抗菌活性。相關(guān)研究見表9。

    表9 虎耳草屬植物的抗菌作用考察

    2.4 保肝作用肝臟是人體內(nèi)重要的消化、代謝和排毒器官,虎耳草屬藥材及其提取物均被證明具有良好的保肝作用[18,70-71],其中生長(zhǎng)于高海拔青藏地區(qū)的篦齒虎耳草、唐古特虎耳草的提取物對(duì)CCl4引起的小鼠急性肝損傷均具有一定的防治效果,二者均能顯著降低血液中轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST 水平,但篦齒虎耳草能改善膽汁排泄指標(biāo)、升高TBIL 水平,而后者卻無(wú)此活性。提示該屬植物雖來(lái)源于同一地區(qū),主治功能相似,但藥理作用存在一定差異[18]。此外,關(guān)于唐古特虎耳草和小傘虎耳草提取物對(duì)急性肝內(nèi)膽汁淤積的研究結(jié)果證明,二者能明顯降低血清中肝功能酶學(xué)指標(biāo)ALT、AST 以及黃疸指數(shù)指標(biāo)TBA、TBIL、DBIL 和IBIL 的水平,通過(guò)“降酶”和“退黃”起到保肝作用[72]。從虎耳草中分離得到單體成分巖白菜素被證明具有良好的保肝作用,其作用機(jī)制可能是通過(guò)谷胱甘肽介導(dǎo)的解毒作用和對(duì)自由基的活性抑制作用實(shí)現(xiàn)的[73]。此外,YOUSEF M等[74]研究表明,作為虎耳草屬植物的主要成分之一的槲皮素,能改善肝臟功能,發(fā)揮保肝作用。

    2.5 抗炎作用虎耳草屬植物在臨床上常被用作抗炎藥物[75-76]?,F(xiàn)代藥理研究表明,虎耳草的乙酸乙酯、水提取物對(duì)小鼠極性耳腫脹(急性炎癥)和小鼠瓊脂肉芽腫(慢性炎癥)具有良好療效,將其制成軟膏、煎服或外用還可以用于治療風(fēng)疹、瘙癢、濕疹等皮膚性炎癥疾?。?7-78]?;⒍莸乃逡壕哂锌孤栽錾郧傲邢傺椎淖饔?,其機(jī)制可能是虎耳草水煎液可以降低白細(xì)胞總數(shù),減輕炎性細(xì)胞滲出,同時(shí)能夠提高超氧化物歧化酶的活力和睪酮的含量,降低血清中前列腺酸性磷酸酶和丙二醛[79]。此外,研究表明唐古特虎耳草的總黃酮對(duì)急、慢性炎癥也具有一定的治療作用,對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹有顯著的抑制效果,且與劑量呈正相關(guān)[80]。通過(guò)小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)虎耳草屬的主要活性成分bergenin 具有治療結(jié)腸炎的作用,其作用機(jī)制可能是bergenin 作為PPARγ 的激動(dòng)劑,通過(guò)改善SIRT1 的表達(dá),抑制NF-κB 介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化,從而改善結(jié)腸炎病癥[81]。司麗君等[82]研究表明,槲皮素可以選擇性地抑制機(jī)體COX-2,從而減輕炎癥反應(yīng)癥狀,具有較好的抗炎活性。

    2.6 抗氧化、抗衰老虎耳草屬植物的抗氧化活性已得到廣泛驗(yàn)證?;⒍莺吞乒盘鼗⒍莸奶崛∥飳?duì)DPPH·自由基的最大清除率均超過(guò)80%,唐古特虎耳草的50%乙醇提取物對(duì)DPPH·及FRAP的IC50分別為(9.38±0.46) μg·mL-1、(15.46±0.52) μg·mL-1,被認(rèn)為具有開發(fā)成為天然抗氧劑的潛力[83]。本屬植物的抗氧化活性成分主要為巖白菜素、原兒茶酸乙酯、沒(méi)食子酸乙酯、protocatechuic aldehyde、rhododendrin等多酚類物質(zhì),其中原兒茶酸乙酯的活性最強(qiáng),IC50為(8.78±0.15) mM[41,84]。此外,虎耳草和唐古特虎耳草還具有抗衰老作用,二者提取物都能增強(qiáng)機(jī)體組織超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)的活性,降低丙二醛(MDA)含量,抗衰老作用基于其抗氧化活性,通過(guò)清除氧自由基、過(guò)氧化脂質(zhì),保護(hù)組織、器官,延緩機(jī)體衰老[85]。

    2.7 抑制酪氨酸酶及抗組織增生酪氨酸酶抑制劑是化妝品研發(fā)的熱點(diǎn),酪氨酸酶是黑色素生成的關(guān)鍵限制酶,通過(guò)抑制其活性可以減少黑色素的生成,達(dá)到美白效果[86]。研究表明,篦齒虎耳草提取物中富含acrapollin、槲皮素等黃酮類化合物,且具有顯著的酪氨酸酶抑制作用,其乙酸乙酯、正丁醇提取物最大抑制率高達(dá)96.63%、87.71%[27]。其中槲皮素的作用機(jī)理為通過(guò)疏水作用、并與酪氨酸酶的活性中心Asn260、Gly62 殘基形成氫鍵,從而降低酶的活性[87]。前列腺增生是老年男性的常見病之一[88]。虎耳草對(duì)前列腺增生和乳腺小葉增生在臨床上表現(xiàn)出良好的治療效果[89],其作用機(jī)制與虎耳草提取物能抑制成纖維細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡有關(guān)[90]。

    3 結(jié)語(yǔ)與展望

    虎耳草屬植物資源豐富,在藥用方面具有較大的開發(fā)利用價(jià)值。其化學(xué)成分豐富,其中以巖白菜素的含量最高,槲皮素等黃酮類成分次之。不同的提取條件下提取物的成分種類、含量存在一定差異,文獻(xiàn)報(bào)道的虎耳草屬植物提取主要采用70%乙醇,料液比為1∶20~1∶25,提取方法有加熱回流、超聲輔助提取等,值得注意的是,加熱回流提取溫度一般不超過(guò)80 ℃,因?yàn)檩^高的溫度可能破壞熱敏化合物的結(jié)構(gòu)?;⒍菟幚碜饔脧V泛,然而迄今為止,其藥理研究主要圍繞抗病毒、抗癌、抗菌等開展,且大部分研究仍處在初級(jí)階段,具體藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)理有待進(jìn)一步深入探索。虎耳草屬植物在全球已發(fā)現(xiàn)500余種,但迄今為止,具有相關(guān)化學(xué)成分或藥理活性報(bào)道的僅有12種,該屬植物仍存在較大的研究開發(fā)空間。結(jié)合中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)和現(xiàn)代分離分析技術(shù)的支撐,進(jìn)一步對(duì)該屬植物進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)成分分離和鑒定,有望明確其藥效物質(zhì)基礎(chǔ);在傳統(tǒng)的細(xì)胞、組織、器官、動(dòng)物模型層面上,借助蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)以及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等手段,對(duì)潛在活性成分和作用機(jī)制進(jìn)行探究,可為虎耳草屬植物的臨床應(yīng)用和產(chǎn)品開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

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