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    亞臨床庫(kù)欣綜合征的性別相關(guān)臨床特征分析

    2021-11-26 06:52:54歐陽(yáng)茹尹雅琪陳予龍程愈李一君臧麗陳康杜錦裴育王先令郭清華呂朝暉竇京濤巴建明母義明谷偉軍
    解放軍醫(yī)學(xué)雜志 2021年10期
    關(guān)鍵詞:皮質(zhì)醇小劑量受體

    歐陽(yáng)茹,尹雅琪,陳予龍,程愈,李一君,臧麗,陳康,杜錦,裴育,王先令,郭清華,呂朝暉,竇京濤,巴建明,母義明,谷偉軍*

    1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科,北京 100853;2三亞中心醫(yī)院內(nèi)分泌科,海南三亞 572000

    近年來(lái),隨著影像學(xué)檢查手段的不斷進(jìn)步,腎上腺意外瘤(adrenal incidentaloma,AI)檢出率逐年增高。國(guó)外學(xué)者關(guān)于AI的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),分泌皮質(zhì)醇的腫瘤在功能性腫瘤中的占比最高且是臨床上面臨的最大挑戰(zhàn)[1]。Comlekci等[2]回顧性分析了376例AI患者,其中41例為亞臨床庫(kù)欣綜合征(subclinical Cushing's syndrome,SCS),且女性明顯多于男性(4.1:1)。目前,有關(guān)庫(kù)欣綜合征(Cushing's syndrome,CS)的研究較多[3],但關(guān)于SCS的研究較少,進(jìn)一步針對(duì)不同性別SCS患者的分析研究則更少。盡管SCS的診斷尚存在許多爭(zhēng)議[4],但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為午夜0:00時(shí)皮質(zhì)醇水平(F00:00)、1 mg地塞米松抑制實(shí)驗(yàn)(1 mg dexamethasone suppression test,1 mg DST)后晨8:00時(shí)皮質(zhì)醇水平(1 mg DST-F08:00)及小劑量地塞米松抑制實(shí)驗(yàn)(low dose dexamethasone suppression test,low-dose DST)后晨8:00時(shí)皮質(zhì)醇水平(low-dose DST-F08:00)對(duì)SCS的診斷具有重要價(jià)值。本研究收集了近10年解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科因AI就診、經(jīng)完善系列檢查后被臨床診斷為SCS的118例患者的臨床資料,回顧性分析不同性別患者的臨床特點(diǎn)和上述三項(xiàng)指標(biāo)的性別差異。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象 納入2010年1月-2020年1月因與腎上腺無(wú)關(guān)的疾病行影像學(xué)檢查或常規(guī)體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)AI,并就診于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科的118例SCS患者的病例資料進(jìn)行回顧性分析,其中男38例,女80例。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(S2020-493-01)。目前SCS確診試驗(yàn)及診斷最佳切點(diǎn)尚未統(tǒng)一,2016年歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(European Society of Endocrinology,ESE)和歐洲腎上腺腫瘤研究網(wǎng)絡(luò)(European Network for the Study of Adrenal Tumours,ENSAT)聯(lián)合發(fā)布的AI診治指南[5]推薦采用1 mg DST作為一線篩查試驗(yàn)。本研究對(duì)所有入組患者進(jìn)行1 mg DST后如有異常結(jié)果,補(bǔ)充行小劑量DST,采用1 mg DST-F08:00≥50 nmol/L(敏感性75%~100%,特異性67%~72%)作為診斷截點(diǎn)[6]。所有患者均告知上述檢查注意事項(xiàng)并簽署知情同意書。SCS診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)缺乏高皮質(zhì)醇血癥的典型臨床表現(xiàn)外貌體征,如多血貌、紫紋、皮膚淤斑等;(2)實(shí)驗(yàn)室檢查血促腎上腺皮質(zhì)激素-皮質(zhì)醇(adrenocorticotropic hormone-cortisol,ACTH-F)節(jié)律紊亂、24 h尿游離皮質(zhì)醇(24 h urinary free cortisol,24 h UFC)、F00:00升高等兩項(xiàng)以上異常且不能被1 mg DST抑制(1 mg DST-F08:00≥50 nmol/L)。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)臨床及內(nèi)分泌功能評(píng)估為SCS者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有酗酒、勞累、創(chuàng)傷、抑郁病史,有嚴(yán)重肝腎功能異常,就診前半年內(nèi)有外源性糖皮質(zhì)激素(包括口服藥劑、外用軟膏、可疑中草藥等)或其他影響下丘腦-垂體-腎上腺軸功能藥物應(yīng)用史;(2)經(jīng)臨床或術(shù)后病理診斷考慮為原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、腎上腺轉(zhuǎn)移癌、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤、神經(jīng)鞘瘤、腎上腺血腫、腎上腺無(wú)功能瘤及其他未明確診斷者。

    1.2 檢測(cè)項(xiàng)目 所有患者行身高、體重等檢查并計(jì)算體重指數(shù)(body mass index,BMI)。影像學(xué)檢查包括腎上腺彩超、腎上腺CT或MRI。骨密度測(cè)量采用美國(guó)HOLOGIC,Discovery-Wi型雙能X線骨密度儀。血糖、血脂、血鉀等生化指標(biāo)采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)評(píng)估糖代謝情況,計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR),公式為:HOMA-IR=空腹血糖(fasting plasma glucose,F(xiàn)PG,mmol/L)×空腹胰島素(fasting insulin,F(xiàn)INS,μU/ml)/22.5]。ACTH、血尿皮質(zhì)醇采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定,ACTH測(cè)定在Immulite 2000分析儀上完成,血、尿皮質(zhì)醇測(cè)定在ADVIA centaur CP分析儀上完成。

    1.3 指標(biāo)分析 分析118例SCS患者的影像學(xué)資料及腎上腺手術(shù)情況;比較不同性別SCS患者的臨床生化特點(diǎn)、代謝異常情況、激素水平差異,并采用logistic回歸分析性別與皮質(zhì)醇激素水平之間的關(guān)系。考慮女性患者皮質(zhì)醇水平可能因絕經(jīng)而受到影響,進(jìn)一步以是否絕經(jīng)對(duì)女性患者進(jìn)行分層,比較未絕經(jīng)與已絕經(jīng)女性SCS患者的臨床指標(biāo),并采用logistic回歸分析女性SCS患者是否絕經(jīng)與皮質(zhì)醇激素水平之間的關(guān)系。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Empower States統(tǒng)計(jì)軟件(www.empowerstats.com)及R 4.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布者以表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn);呈偏態(tài)分布者以M(Q1,Q3)表示,兩組間比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例(%)表示,兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。納入年齡、發(fā)病年齡、BMI及病程作為校正因素行l(wèi)ogistic回歸分析,以評(píng)估SCS患者的性別與F00:00、1 mg DST-F08:00、小劑量DST-F08:00水平之間的關(guān)系;同時(shí)納入年齡、發(fā)病年齡、BMI及病程作為校正因素行l(wèi)ogistic回歸分析評(píng)估女性SCS患者是否絕經(jīng)與F00:00、1 mg DST-F08:00、小劑量DST-F08:00水平之間的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 不同性別患者的一般資料比較 118例SCS患者中男性與女性比例為1:2.1。男性患者BMI、三酰甘油水平、糖代謝異常比例均明顯高于女性(P<0.05);女性患者F00:00、1 mg DST-F08:00及小劑量DST-F08:00水平均明顯高于男性(P<0.05);而兩組年齡、發(fā)病年齡、病程、血壓、總膽固醇、低密度脂蛋白、血鉀、HOMA-IR水平及合并高血壓、骨密度異常比例等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

    表1 不同性別SCS患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general information between male and female patients with SCS

    2.2 影像學(xué)資料及腎上腺手術(shù)情況比較 118例SCS患者中,43例(36.4%)為左側(cè)腎上腺病變,47例(39.8%)為右側(cè)腎上腺病變,28例(23.7%)為雙側(cè)腎上腺病變。左側(cè)、右側(cè)及雙側(cè)腎上腺病變的男性患者占比(分別為29.0%,34.2%,36.8%)與女性(分別為40.0%,42.5%,17.5%)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.068)。男性患者腎上腺腫瘤最大直徑[(23.45±10.42) mm]與女性[(24.38±10.04) mm]比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.658)。同時(shí),118例中有20例于本院行手術(shù)治療并復(fù)診評(píng)估,術(shù)后病理均回報(bào)為腎上腺皮質(zhì)腺瘤,未常規(guī)行進(jìn)一步免疫組化檢查;復(fù)診評(píng)估的20例中有11例ACTH-F正常,F(xiàn)00:00水平<50 nmol/L,余9例中8例1 mg DST后晨8:00點(diǎn)皮質(zhì)醇抑制到50 nmol/L以下,1例因F00:00水平僅輕度升高(51.7 nmol/L)未進(jìn)一步行1 mg DST,綜上,基本支持術(shù)前SCS診斷。

    2.3 性別對(duì)F00:00、1 mg DST-F08:00、小劑量DST-F08:00水平的影響 分別納入年齡、發(fā)病年齡、BMI、病程作為校正因素并建立多個(gè)模型,行l(wèi)ogistic回歸分析顯示,經(jīng)不同模型校正后,女性患者F00:00、1 mg DST-F08:00、小劑量DST-F08:00仍明顯高于男性患者(表2)。

    表2 Logistic回歸分析不同性別SCS患者F00:00、1 mg DST-F08:00、小劑量DST-F08:00水平Tab.2 Logistic regression analysis of F00:00, 1 mg DST-F08:00 and low-dose DST-F08:00 levels in male and female SCS patients

    2.4 是否絕經(jīng)對(duì)女性S C S 患者F00:00、1 m g DST-F08:00、小劑量DST-F08:00水平的影響 以是否絕經(jīng)對(duì)女性患者進(jìn)行分層,結(jié)果發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)后女性發(fā)病年齡高于絕經(jīng)前女性,病程更長(zhǎng),收縮壓、空腹血糖及空腹胰島素水平更高,而F00:00、1 mg DST-F08:00及小劑量DST-F08:00水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。此外,分別以年齡、發(fā)病年齡、BMI、病程為校正因素并建立不同模型后行l(wèi)ogistic回歸分析,結(jié)果顯示,未經(jīng)校正及經(jīng)不同模型校正后,未絕經(jīng)與已絕經(jīng)女性患者F00:00、1 mg DST-F08:00、小劑量DST-F08:00差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

    表3 未絕經(jīng)與已絕經(jīng)女性SCS患者臨床指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of clinical relevant indications between premenopausal and postmenopausal female SCS patients

    表4 Logistic回歸分析絕經(jīng)前后女性SCS患者激素水平Tab.4 Logistic regression analysis of F00:00, 1 mg DST-F08:00 and low-dose DST-F08:00 levels between premenopausal and postmenopausal female SCS patients

    3 討 論

    既往研究發(fā)現(xiàn),多種內(nèi)分泌疾病存在明顯的性別差異[7]。文獻(xiàn)報(bào)道,CS患者中女性比例明顯高于男性,男女比例約為1:2.5,且女性患者比例隨時(shí)間推移逐年增長(zhǎng),其增長(zhǎng)速率高于男性[8-9]。有研究指出,在SCS患者中也存在女性患者較男性多的現(xiàn)象[10]。張毅等[11]回顧性分析了1994-2013年解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科1173例不同性別AI患者的病因構(gòu)成,發(fā)現(xiàn)SCS患者女性比例高于男性,男女比例接近1:2。本研究中男女患者比例為1:2.1,與上述研究結(jié)果一致。

    CS是由多種病因所致的以慢性高皮質(zhì)醇血癥為特征的一種臨床綜合征,表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、皮膚紫紋、淤斑、向心性肥胖等,而SCS患者通常皮質(zhì)醇分泌增多不明顯,無(wú)典型的CS癥狀和體征。以往曾有學(xué)者認(rèn)為,非ACTH依賴的CS及SCS系同一疾病的不同階段[12],然而越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),這兩種疾病可能為涉及不同基因改變的不同疾病[13-14]。本研究通過(guò)對(duì)比不同性別SCS患者的皮質(zhì)醇自主分泌情況,發(fā)現(xiàn)女性SCS患者F00:00、1 mg DST-F08:00及小劑量DST-F08:00水平均明顯高于男性,提示女性SCS患者皮質(zhì)醇自主分泌增多。然而,女性與男性SCS患者24 h UFC水平無(wú)明顯差異,考慮可能與該指標(biāo)在臨床評(píng)價(jià)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能方面的診斷價(jià)值有限有關(guān)。24 h UFC理論上記錄了患者全天尿中排出的總皮質(zhì)醇量,可在一定程度上反映血中皮質(zhì)醇的整體分泌水平,但其本身也會(huì)受到患者飲水量、尿量、腎功能等因素的影響,且輕度CS患者24 h UFC水平可在正常范圍內(nèi),故而其對(duì)SCS的篩查敏感性欠佳、價(jià)值有限,臨床上往往與其他幾項(xiàng)試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用。此外,樣本量有限所造成的偏倚也是24 h UFC未顯示出性別差異的可能原因。

    皮質(zhì)醇分泌增多可引起機(jī)體脂肪重新分布、胰島素抵抗、水鈉潴留及成骨細(xì)胞活性降低等一系列改變。有研究指出,SCS患者較健康人群更容易出現(xiàn)肥胖、高血脂、糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松、心血管事件,且病死率也增高[15],因此,指南[5]建議對(duì)1 mg DST-F08:00>50 nmol/L的患者進(jìn)行代謝異常的排查。然而,本研究雖然提示女性SCS患者具有更高的皮質(zhì)醇自主分泌水平,但男性患者的BMI、三酰甘油水平及糖代謝異常比例反而較女性患者高,推測(cè)其原因?yàn)殡m然女性皮質(zhì)醇水平高于男性,但在現(xiàn)有病程長(zhǎng)度下不足以造成代謝指標(biāo)的明顯差異,因而無(wú)法顛覆吸煙等具有性別差異的生活習(xí)慣對(duì)代謝的影響。

    女性SCS患者具有更高的皮質(zhì)醇自主分泌水平的原因,不除外與女性雌激素及孕激素水平更高有關(guān)。類固醇受體是核受體超家族中的一個(gè)亞家族,類固醇激素在生理狀態(tài)下通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)類固醇受體結(jié)合而發(fā)揮作用。類固醇受體家族中包含糖皮質(zhì)激素受體、孕激素受體、雌激素受體、雄激素受體和鹽皮質(zhì)激素受體,上述受體在結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制方面有較高相似度[16]。類固醇受體的配體結(jié)合域與孕激素受體有55%的同源性,與雌激素受體有30%的同源性[17]。孕激素、雌激素可具有一定程度的糖皮質(zhì)激素樣活性,且較皮質(zhì)醇對(duì)某些糖皮質(zhì)激素受體亞型有更高的親和力[18],故推測(cè)女性雌激素、孕激素可結(jié)合并占據(jù)皮質(zhì)醇受體而導(dǎo)致游離皮質(zhì)醇水平升高。同時(shí),雌激素可使肝臟合成皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白增多,最終使血清總皮質(zhì)醇水平升高。此外,有研究發(fā)現(xiàn)雌孕激素受體與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)有關(guān)[19]。本研究結(jié)果顯示,絕經(jīng)后與絕經(jīng)前女性SCS患者F08:00、1 mg DST-F08:00及小劑量 DST-F08:00水平差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但絕經(jīng)后女性較絕經(jīng)前女性的上述各項(xiàng)指標(biāo)均有下降的趨勢(shì),未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不排除與研究人群樣本量相對(duì)有限有關(guān),如擴(kuò)大樣本量,有望予以進(jìn)一步佐證。

    綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn),女性SCS患者F00:00、1 mg DST-F08:00及小劑量DST-F08:00水平明顯高于男性,且該差異不受是否絕經(jīng)的影響。但由于本研究為單中心、回顧性研究,樣本量有限,研究結(jié)果可能存在偏倚,未來(lái)仍需多中心、大規(guī)模和長(zhǎng)期前瞻性研究提供進(jìn)一步的臨床證據(jù)。

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