關(guān)節(jié)表層軟骨干細(xì)胞在骨關(guān)節(jié)炎中的作用研究進(jìn)展

徐偉，廖冬發(fā)，夏寧，劉達(dá)，王維，鄭偉

西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院骨科，成都 610083

關(guān)節(jié)表面覆蓋著含水豐富、無神經(jīng)和血管分布的關(guān)節(jié)軟骨，其由表層、中間層、深層和鈣化軟骨層構(gòu)成。關(guān)節(jié)軟骨表層(superficial zone，SPZ)由2～4層扁而長的細(xì)胞沿關(guān)節(jié)面平行排列而成，其中平行分布的膠原纖維及表層細(xì)胞分泌的潤滑素[由蛋白聚糖4(proteoglycan 4，Prg4)基因編碼]可減小關(guān)節(jié)活動(dòng)中的摩擦力，維持關(guān)節(jié)軟骨的完整性和功能[1]。中間層和深層中存在的唯一類型的細(xì)胞是關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞，其與關(guān)節(jié)表面呈垂直分布并分泌大量蛋白聚糖和網(wǎng)狀分布的Ⅱ型膠原纖維，可以保留大量水分，增加關(guān)節(jié)軟骨的韌性和彈性并可吸收及緩沖應(yīng)力。鈣化層軟骨細(xì)胞肥大化，可分泌Ⅹ型膠原纖維，通過鈣化基質(zhì)將應(yīng)力均勻傳遞到軟骨下骨中[2-3]。

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種以軟骨細(xì)胞肥大和凋亡、軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解、滑膜炎性浸潤以及軟骨下骨重塑為主要病理特征的慢性致殘性疾病[3-4]。OA早期的病理變化主要為關(guān)節(jié)SPZ的組織纖維化和組織完整性破壞。關(guān)節(jié)SPZ細(xì)胞也是第一個(gè)隨著年齡增長而丟失的細(xì)胞，與30歲比較，85歲丟失的SPZ細(xì)胞多達(dá)50%[5]。目前尚無有效方法延緩OA進(jìn)展，OA患者最終只能進(jìn)行關(guān)節(jié)置換。由于目前治療方法的局限性，激發(fā)了研究者對(duì)采用干細(xì)胞再生軟骨進(jìn)而治療OA的廣泛興趣[6-7]。大多數(shù)干細(xì)胞治療研究都是采用體外貼壁擴(kuò)增的間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)，后者主要來源于骨髓或脂肪組織，但這些MSCs在關(guān)節(jié)軟骨再生中的效果仍存在爭議，其產(chǎn)生的軟骨樣組織與正常關(guān)節(jié)軟骨在生物特性和功能上具有一定差距[8]。理想的關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)不僅是新生軟骨填充軟骨缺損部位，且新生的軟骨應(yīng)具有與原關(guān)節(jié)軟骨相同的分層結(jié)構(gòu)、生物特性及基質(zhì)組分，以達(dá)到更為完美的功能學(xué)修復(fù)[9]。為解決該問題，有研究者提出激活動(dòng)員關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)源性干細(xì)胞的方法以促進(jìn)缺損部位進(jìn)行自我修復(fù)[10-11]。雖然關(guān)節(jié)軟骨缺乏自我修復(fù)能力，但大量研究證實(shí)關(guān)節(jié)SPZ中存在軟骨干細(xì)胞(cartilage-derived stem/progenitor cells，CSPCs)，本文對(duì)關(guān)節(jié)表層軟骨干細(xì)胞(SPZ-CSPCs)及其在OA中的作用研究進(jìn)展作一綜述。

1 SPZ-CSPCs的發(fā)現(xiàn)簡史及特異性標(biāo)志物

盡管缺乏自我修復(fù)能力，但已證實(shí)關(guān)節(jié)軟骨中存在一批具有干細(xì)胞特性的細(xì)胞。這些軟骨來源的具有干細(xì)胞特性的細(xì)胞已在人、馬和牛等的關(guān)節(jié)軟骨中被發(fā)現(xiàn)，并依據(jù)其具備自我更新能力、干細(xì)胞相關(guān)表面標(biāo)志物和多項(xiàng)分化潛能而被分離和鑒定[12]。Hayes等[13]發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞可能是從關(guān)節(jié)SPZ開始更新(稱為外加生長)，而不是從深層軟骨開始更新(間質(zhì)生長)。Candela等[14]利用溴脫氧尿苷(bromodeoxyuridine，BrdU)長時(shí)程標(biāo)記實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠關(guān)節(jié)SPZ中存在一群BrdU標(biāo)記保留細(xì)胞，而BrdU標(biāo)記保留是成體干細(xì)胞的特征之一。譚喬燕等[15]分離小鼠關(guān)節(jié)SPZ細(xì)胞并進(jìn)行功能鑒定，發(fā)現(xiàn)SPZ細(xì)胞具有體外克隆形成能力和三系分化能力，且可表達(dá)MSCs表面標(biāo)志物，表明SPZ細(xì)胞具有干細(xì)胞特性。同樣，有學(xué)者在人關(guān)節(jié)SPZ中也發(fā)現(xiàn)了“干細(xì)胞樣”細(xì)胞[12]。這些細(xì)胞的共同特點(diǎn)是表達(dá)特異性MSCs相關(guān)表面標(biāo)志物，包括CD105、血管細(xì)胞黏附蛋白-1(vascular cell adhesion molecules-1，VCAM-1，也稱CD106)、CD166、NOTCH-1、STRO-1和平滑肌肌動(dòng)蛋白(smooth muscle actin，SMA)等。Lotz等[16]報(bào)道，在正常關(guān)節(jié)SPZ細(xì)胞中，NOTCH-1、STRO-1和VCAM-1陽性細(xì)胞占比高達(dá)45%。盡管上述研究證實(shí)了關(guān)節(jié)SPZ中“干細(xì)胞樣”細(xì)胞的存在，且具有類似于MSCs的干細(xì)胞特性，包括自我更新能力、多向分化潛能和表達(dá)MSC相關(guān)表面標(biāo)志物，但由于研究手段有限，這些研究并未提出可在體內(nèi)進(jìn)行可靠鑒定和譜系示蹤的SPZ-CSPCs特異性標(biāo)志物，即無直接證據(jù)證實(shí)SPZCSPCs的存在。這些從關(guān)節(jié)SPZ中分離和鑒定的干細(xì)胞只能稱為軟骨“干細(xì)胞樣”細(xì)胞。

隨著細(xì)胞示蹤技術(shù)和基因技術(shù)的發(fā)展，近年來多項(xiàng)研究為SPZ-CSPCs的存在提供了直接證據(jù)。Kozhemyakina等[17]將CreERT2表達(dá)盒(一種他莫昔芬誘導(dǎo)的Cre等位基因)敲入小鼠Prg4基因中，利用該小鼠品系進(jìn)行細(xì)胞示蹤，發(fā)現(xiàn)PRG4蛋白特異性地表達(dá)于SPZ細(xì)胞和滑膜襯里細(xì)胞中，PRG4+細(xì)胞是存在于關(guān)節(jié)SPZ中的CSPCs，其一方面通過對(duì)稱分裂維持自身干細(xì)胞數(shù)量，另一方面通過不對(duì)稱分裂向下分化為中層和深層的軟骨細(xì)胞。Li等[5]進(jìn)一步證實(shí)了該研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)PRG4+細(xì)胞同時(shí)參與幼年小鼠關(guān)節(jié)軟骨的外加生長和間質(zhì)生長，并能完全重建成年關(guān)節(jié)軟骨組織。此外，SPZ中PRG4+細(xì)胞分裂緩慢，具有自我更新能力，并表達(dá)干細(xì)胞特異性標(biāo)志物，符合成體干細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)，是一種SPZ-CSPCs。Decker等[18]進(jìn)一步采用兩種替代的、獨(dú)立衍生的小鼠品系(Prg4-CreERT2小鼠和Dkk3-CreERT2小鼠)證實(shí)了上述結(jié)論。這3項(xiàng)研究為SPZCSPCs的存在提供了直接證據(jù)，表明SPZ-CSPCs在出生后即存在于關(guān)節(jié)SPZ中，PRG4為其干細(xì)胞特異性標(biāo)志物。

2 SPZ-CSPCs對(duì)關(guān)節(jié)發(fā)育和穩(wěn)態(tài)維持的作用

關(guān)節(jié)發(fā)育是一個(gè)復(fù)雜而有序的過程，在小鼠胚胎期10.5 d，MSCs凝聚形成軟骨雛形，隨后在將來關(guān)節(jié)形成的部位出現(xiàn)扁平狀的MSCs并形成中間帶，中間帶的出現(xiàn)是關(guān)節(jié)發(fā)育的第一征象。隨后，中間帶中分化出現(xiàn)關(guān)節(jié)腔，中間帶及其周圍的細(xì)胞逐漸形成關(guān)節(jié)軟骨和滑膜關(guān)節(jié)[19]。關(guān)節(jié)發(fā)育過程受多種信號(hào)通路和分子的調(diào)節(jié)，包括生長分化因子5(growth differentiation factor 5，GDF5)、Wnt、印度豪豬蛋白(indian hedgehog，IHH)、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(parathyroid hormone related protein，PTHrP)、骨形態(tài)生成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)等[19]。既往研究發(fā)現(xiàn)，在胚胎發(fā)育早期，所有關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)都來源于中間帶的GDF5+干細(xì)胞[20]。近期通過對(duì)關(guān)節(jié)形成的時(shí)空特征進(jìn)行研究提出了流入模型，即在關(guān)節(jié)形成過程中外周細(xì)胞不斷流入中間帶的GDF5+干細(xì)胞區(qū)域，同時(shí)GDF5+干細(xì)胞從中間帶流向骨骺軟骨[21]。因此，新的軟骨干細(xì)胞不斷從外周組織中得到補(bǔ)充，而同時(shí)GDF5+干細(xì)胞也不斷向外周流出，進(jìn)一步促進(jìn)胎兒期骨骺軟骨的生長。出生后當(dāng)關(guān)節(jié)完全形成時(shí)，GDF5+干細(xì)胞消失，PRG4+干細(xì)胞出現(xiàn)。GDF5+干細(xì)胞在胚胎期14.5～15.5 d開始局限于SPZ，隨后在胚胎期15.5 d至出生前消失，與此同時(shí)，關(guān)節(jié)SPZ細(xì)胞開始表達(dá)PRG4，這些GDF5+干細(xì)胞可能轉(zhuǎn)變成了PRG4+干細(xì)胞[5,20-21]。

出生后，PRG4+干細(xì)胞分裂非常緩慢，其通過對(duì)稱分裂進(jìn)行自我更新，兩個(gè)子細(xì)胞都停留在SPZ中成為SPZ-CSPCs。與此同時(shí)，關(guān)節(jié)SPZ中PRG4+干細(xì)胞通過不對(duì)稱分裂，部分細(xì)胞分化成為軟骨細(xì)胞。當(dāng)發(fā)育成熟后，所有關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞都來源于SPZ中的PRG4+干細(xì)胞[5,17]。Kozhemyakina等[17]在胚胎期17.5 d對(duì)PRG4+干細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記示蹤，發(fā)現(xiàn)其后代細(xì)胞構(gòu)成了成年小鼠關(guān)節(jié)軟骨的所有層(從表層至鈣化層)，即使在1月齡時(shí)開始標(biāo)記示蹤，PRG4+干細(xì)胞也會(huì)在1年內(nèi)緩慢擴(kuò)張到潮汐線以上的整個(gè)軟骨層?？傊琒PZ中的PRG4+干細(xì)胞是具備自我更新能力的SPZ-CSPCs，這些細(xì)胞負(fù)責(zé)成年小鼠軟骨的形成和穩(wěn)態(tài)維持(圖1A、B)。

3 SPZ-CSPCs對(duì)軟骨再生和OA的作用

早期研究雖然缺乏用于體內(nèi)直接示蹤SPZCSPCs的干細(xì)胞特異性標(biāo)志物，但多項(xiàng)研究提示這些SPZ“干細(xì)胞樣”細(xì)胞在軟骨損傷和OA中發(fā)揮了重要作用。Seol等[22]首先報(bào)道了健康軟骨組織中因鈍性機(jī)械損傷而遷移出現(xiàn)軟骨“干細(xì)胞樣”細(xì)胞，這些軟骨“干細(xì)胞樣”細(xì)胞會(huì)對(duì)軟骨損傷伴隨的生物變化(如細(xì)胞外基質(zhì)降解、血管浸潤和滑膜炎癥)做出反應(yīng)。Seol等[23]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外基質(zhì)降解酶對(duì)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的損傷促進(jìn)了體外培養(yǎng)的關(guān)節(jié)軟骨組織中軟骨“干細(xì)胞樣”細(xì)胞的遷移。軟骨損傷后釋放的炎性因子如高遷移率族蛋白-1(high mobility group box-1，HMGB-1)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)和血小板源性生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)等促進(jìn)了軟骨“干細(xì)胞樣”細(xì)胞的遷移[12]。

多項(xiàng)研究表明，SPZ中“干細(xì)胞樣”細(xì)胞參與了OA的各個(gè)階段。OA組織中細(xì)胞增殖和干細(xì)胞表面標(biāo)志物增多，如CD105+、CD166+細(xì)胞在OA軟骨中的比例約為8%，而在正常軟骨中的比例約為4%，提示這些軟骨“干細(xì)胞樣”細(xì)胞可能參與了OA的發(fā)病過程[24]。在OA早期，關(guān)節(jié)軟骨的裂隙及其周圍出現(xiàn)增殖的細(xì)胞群，這些細(xì)胞群中大多數(shù)細(xì)胞表達(dá)干細(xì)胞特異性標(biāo)志物，如NOTCH-1、STRO-1和VCAM-1等[16,25]。在OA晚期，Koelling等[26]發(fā)現(xiàn)，在退變軟骨部位出現(xiàn)軟骨“干細(xì)胞樣”細(xì)胞的遷移群體，這些細(xì)胞可能是從損傷局部細(xì)胞直接增殖而來和(或)從鄰近組織(滑膜、軟骨下骨、關(guān)節(jié)液等)遷移而來的。

隨著研究技術(shù)的發(fā)展和SPZ-CSPCs特異性標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，SPZ-CSPCs在關(guān)節(jié)軟骨再生和OA中的作用獲得了直接證據(jù)。Decker等[18]發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)軟骨損傷后7 d，軟骨缺損區(qū)域的細(xì)胞主要由PRG4+細(xì)胞的后代構(gòu)成(≤70%)。值得注意的是，Decker等[18]觀察到，PRG4+細(xì)胞在關(guān)節(jié)滑膜中大量增殖，而在軟骨SPZ區(qū)域，PRG4+細(xì)胞及其子代均不增殖。此外，軟骨損傷部位與增生的滑膜組織距離越近，PRG4+示蹤細(xì)胞在缺損區(qū)域所占的比例越大，表明位于滑膜的PRG4+細(xì)胞而不是SPZ的PRG4+細(xì)胞參與了軟骨損傷的修復(fù)過程[18]。Roelofs等[27]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，軟骨損傷后，參與再生修復(fù)的細(xì)胞絕大部分為GDF5+細(xì)胞(≤80%)，這一比例與PRG4+子代細(xì)胞在軟骨損傷修復(fù)中的比例相當(dāng)。此外，GDF5+滑膜細(xì)胞也表達(dá)PRG4，表明GDF5+細(xì)胞可能是出生前PRG4+細(xì)胞的祖細(xì)胞，而PRG4+細(xì)胞則是出生后的CSPCs[28]。值得注意是，Roelofs等[27]發(fā)現(xiàn)，軟骨急性損傷后滑膜中GDF5+細(xì)胞大量增殖，但臨近損傷部位的SPZ-CSPCs卻幾乎沒有反應(yīng)。由于PRG4+細(xì)胞和GDF5+細(xì)胞同時(shí)存在于滑膜和SPZ中，因此參與軟骨損傷修復(fù)的CSPCs究竟來源于滑膜還是SPZ需要進(jìn)一步探討。相反，Seol等[22]在關(guān)節(jié)軟骨組織體外培養(yǎng)損傷模型中發(fā)現(xiàn)，SPZ中的“干細(xì)胞樣”細(xì)胞可以遷移到軟骨組織的損傷部位，由于這種干細(xì)胞遷移在體內(nèi)細(xì)胞示蹤實(shí)驗(yàn)中不易發(fā)現(xiàn)，因此，不能完全排除SPZ中PRG4+干細(xì)胞對(duì)軟骨損傷的修復(fù)作用。同時(shí)，Roelofs等[27]發(fā)現(xiàn)，損傷部位參與軟骨再生修復(fù)的細(xì)胞中有一部分細(xì)胞不屬于標(biāo)記示蹤的細(xì)胞，提示除PRG4+干細(xì)胞外，可能存在其他特異性標(biāo)志的干細(xì)胞參與了軟骨損傷修復(fù)過程(圖1C)。

圖1 SPZ-CSPCs對(duì)關(guān)節(jié)發(fā)育和軟骨損傷的修復(fù)作用Fig.1 Effects of SPZ-CSPCs in joint development and repair of cartilage injury

Tan等[29]研究發(fā)現(xiàn)，特異性敲除小鼠SP ZCSPCs中活化素受體樣蛋白激酶5(activin receptorlike kinase 5，Alk5)基因后，SPZ中PRG4+干細(xì)胞數(shù)量減少，表面潤滑素分泌減少，并伴有軟骨退變加快和OA的發(fā)生，提示PRG4+干細(xì)胞在OA中發(fā)揮著重要作用。相反，Zhang等[30]發(fā)現(xiàn)，通過誘導(dǎo)白喉毒素的自主表達(dá)來殺死小鼠關(guān)節(jié)SPZ中的PRG4+干細(xì)胞后，并不會(huì)導(dǎo)致軟骨退變加快和OA的發(fā)生。該研究結(jié)果似乎與SPZ-CSPCs在關(guān)節(jié)穩(wěn)態(tài)維持和OA中的重要作用相矛盾。雖然大量的PRG4+軟骨干細(xì)胞死亡，但有證據(jù)表明，幸存的SPZ-CSPCs會(huì)以更快的速度進(jìn)行增殖分裂，最終重新補(bǔ)充原來SPZCSPCs耗盡的區(qū)域。同時(shí)，由于白喉毒素誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡不會(huì)對(duì)關(guān)節(jié)軟骨造成機(jī)械損傷，這種方法可能不足以激發(fā)SPZ-CSPCs的軟骨再生修復(fù)反應(yīng)[5]。

4 調(diào)控SPZ-CSPCs的功能對(duì)OA的作用

關(guān)節(jié)發(fā)育和穩(wěn)態(tài)維持過程受多種信號(hào)通路和分子的調(diào)節(jié)，包括GDF5、Wnt、IHH、PTHrP、BMP、TGF-β和FGF等[19]，同樣多種信號(hào)通路和分子可調(diào)控SPZ-CSPCs的功能進(jìn)而影響OA的發(fā)生和發(fā)展，包括Wnt/β-catenin、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、TGF-β和PRG4等。Koyama等[20]發(fā)現(xiàn)，β-catenin條件性敲除(conditional knockout，CKO)小鼠(Col2a1-β-catenin CKO或Gdf5-β-catenin CKO)關(guān)節(jié)SPZ中扁平狀細(xì)胞(主要是SPZ-CSPCs)消失且潤滑素表達(dá)減少。Yasuhara等[31]發(fā)現(xiàn)，條件性敲除β-catenin的小鼠關(guān)節(jié)軟骨中SPZ細(xì)胞和潤滑素表達(dá)減少，同時(shí)關(guān)節(jié)軟骨分層結(jié)構(gòu)消失，均由圓形的軟骨樣細(xì)胞組成。Xuan等[32]發(fā)現(xiàn)，SPZ-CSPCs特異性β-catenin敲除小鼠的OA進(jìn)展較野生小鼠明顯加快，并伴有SFZ破壞。相反，SPZ-CSPCs特異性β-catenin增強(qiáng)小鼠的潤滑素表達(dá)增加，OA進(jìn)展較野生小鼠明顯減慢。上述研究結(jié)果表明，經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號(hào)可通過誘導(dǎo)SPZ-CSPCs分泌潤滑素而在關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)維持和OA中發(fā)揮重要作用。Jia等[33]發(fā)現(xiàn)，軟骨特異性EGFR敲除小鼠的關(guān)節(jié)軟骨中SPZ細(xì)胞數(shù)量明顯減少，潤滑素分泌減少，同時(shí)關(guān)節(jié)軟骨退變加快。Wei等[34]發(fā)現(xiàn)，軟骨特異性EGFR過表達(dá)小鼠的SPZ-CSPCs數(shù)量增加、增殖加快，潤滑素分泌增多，內(nèi)側(cè)半月板不穩(wěn)定(destabilization of the medial meniscus，DMM)誘導(dǎo)的軟骨退變減慢。TGF-β信號(hào)通路在關(guān)節(jié)軟骨發(fā)育、穩(wěn)態(tài)維持及OA的發(fā)生中也具有重要作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β信號(hào)通過調(diào)控SPZ-CSPCs的功能在OA中發(fā)揮重要作用。王權(quán)[9]和Tan等[29]發(fā)現(xiàn)，SPZ-CSPCs中特異性敲除Alk5基因抑制TGF-β/ALK5信號(hào)后，在老年性O(shè)A或DMM誘導(dǎo)的OA模型中，SPZ-CSPCs數(shù)量減少，潤滑素分泌減少，并伴有軟骨退變加快。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Alk5 CKO小鼠中SPZ-CSPCs表現(xiàn)出衰老表型，包括SPZ-CSPCs增殖和分化減少、SA-β-gal陽性細(xì)胞增多、ROS產(chǎn)生增加、線粒體明顯腫脹以及溶酶體破裂[29]。潤滑素特異性表達(dá)于SPZ-CSPCs中，人類和小鼠中Prg4基因缺失可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退變加快及OA的發(fā)生[35]。Zhang等[36]發(fā)現(xiàn)，Creb5是一種特異性表達(dá)于SPZ細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子，是TGF-β和EGFR信號(hào)誘導(dǎo)潤滑素表達(dá)所必需的。Delve等[37]發(fā)現(xiàn)，在SPZ細(xì)胞中，Yes相關(guān)蛋白(Yes-associated protein，YAP)和PDZ結(jié)合基序轉(zhuǎn)錄共激活因子(transcriptional co-activator with PDZ-binding motif，TAZ)可調(diào)控潤滑素的表達(dá)。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，至少有一種類型的SPZ-CSPCs(PRG4+細(xì)胞)已在小鼠中被發(fā)現(xiàn)和鑒定，且PRG4+干細(xì)胞很可能是GDF5+細(xì)胞的后代。PRG4+干細(xì)胞同時(shí)存在于SPZ和滑膜中，存在于SPZ中的PRG4+干細(xì)胞在出生后分化成軟骨細(xì)胞，形成完整的關(guān)節(jié)軟骨。PRG4+干細(xì)胞在軟骨損傷后可遷移到軟骨損傷部位，但這些干細(xì)胞的來源(滑膜還是SPZ)及其在軟骨損傷修復(fù)中的愈合潛力仍待進(jìn)一步闡明(圖1)。SPZ-CSPCs在OA的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，多種信號(hào)通路和分子(如Wnt/β-catenin、EGFR、TGF-β和PRG4等)通過調(diào)控SPZ-CSPCs的功能而影響OA的發(fā)生和發(fā)展。雖然激活動(dòng)員內(nèi)源性SPZ-CSPCs或局部注射外源性SPZ-CSPCs來促進(jìn)缺損部位修復(fù)為OA的治療帶來了曙光，但其只適用于較小面積的損傷修復(fù)，關(guān)節(jié)軟骨大面積缺損需借助組織工程技術(shù)進(jìn)行移植重建，同時(shí)外源性干細(xì)胞治療存在靶向性差、半衰期短等問題，需要與組織工程技術(shù)結(jié)合使用。未來SPZ-CSPCs有望作為組織工程種子細(xì)胞被應(yīng)用于軟骨組織工程，移植重建創(chuàng)傷或OA引起的關(guān)節(jié)軟骨缺損。