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    基于術(shù)前NLR及PNI的胰腺癌根治術(shù)預(yù)后預(yù)測模型的構(gòu)建及評價

    2021-11-26 06:52:54邵全年周輝年肖競英李向陽郭亞柴春焦作義
    解放軍醫(yī)學(xué)雜志 2021年10期
    關(guān)鍵詞:截斷值根治術(shù)生存率

    邵全年,周輝年,肖競英,李向陽,郭亞,柴春,焦作義

    蘭州大學(xué)第二醫(yī)院普通外科,蘭州 730030

    胰腺癌(pancreatic cancer,PC)是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,具有起病隱匿、惡性程度高、侵襲性強(qiáng)和預(yù)后差等特點(diǎn)[1],其中以胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)最為常見[2-4]。美國癌癥中心的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,胰腺癌5年生存率僅為10%[5]。手術(shù)切除是唯一可能的治愈方法,但即使對于病理類型和臨床病理分期相同的患者,其術(shù)后預(yù)后結(jié)局也有很大差異,這是由患者相關(guān)因素如炎癥反應(yīng)、免疫狀況及營養(yǎng)情況等的差異造成的[6-7]。Virchow于1863年首次提出炎癥過程是腫瘤發(fā)展的誘發(fā)條件之一,腫瘤發(fā)展被描述為“脫離‘正?!难装Y增生”,隨后大量研究證實,炎癥在多種惡性腫瘤的發(fā)生和預(yù)后中起著至關(guān)重要的作用[8-9]。多項研究發(fā)現(xiàn),中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)與消化系統(tǒng)惡性腫瘤有關(guān),如結(jié)腸癌、胃癌、肝癌等[10-11],NLR升高常提示惡性腫瘤預(yù)后不良。營養(yǎng)不良也會影響癌癥患者的疾病進(jìn)展和生存,預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)是評估惡性腫瘤患者術(shù)后營養(yǎng)狀況的指標(biāo),有研究證實其與小細(xì)胞肺癌、肝癌、頭頸部癌、胃腸癌等惡性腫瘤的預(yù)后關(guān)系密切[12-13]。為此,本研究分析了影響PDAC根治術(shù)后患者生存率的危險因素,構(gòu)建PDAC根治術(shù)后1、2、3年生存率的nomogram臨床預(yù)測模型并進(jìn)行效能評價,同時建立網(wǎng)頁計算器,以期為臨床醫(yī)師個體化治療提供方案,使患者獲益。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象 以“胰腺惡性腫瘤”和“胰腺癌”為關(guān)鍵詞,檢索蘭州大學(xué)第二醫(yī)院病案系統(tǒng),回顧性收集2013年1月-2019年12月診斷為胰腺惡性腫瘤、行根治性手術(shù)并經(jīng)術(shù)后病理證實為PDAC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)行根治性手術(shù)治療;(2)病理診斷為PDAC;(3)無其他惡性腫瘤病史;(4)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或其他部位來源的腫瘤侵襲;(5)臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)組織學(xué)診斷為非PDAC,如多形性癌、黏液癌、腺泡細(xì)胞癌等;(2)術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥致生存時間<30 d;(3)有血液病和炎癥性疾病的感染證據(jù)或病史,影響血常規(guī)結(jié)果;(4)隨訪資料缺失。共檢索出185例患者,排除病理診斷為非PDAC 18例、術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥致生存時間<30 d 5例和失訪14例,最終148例納入本研究。

    1.2 資料收集 收集患者的性別,年齡,身高,體重,術(shù)前7 d 內(nèi)的血常規(guī)(中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞絕對值計數(shù))、血清白蛋白及腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原(carbohydrate antigen,CA)125和CA19-9結(jié)果,手術(shù)方式,術(shù)中腫瘤位置、出血量,術(shù)后病理報告(含腫瘤大小、病理類型、腫瘤分期、腫瘤分化程度、手術(shù)切緣、有無血管和神經(jīng)侵犯等),術(shù)后有無化療,術(shù)后并發(fā)癥等資料。

    1.3 術(shù)后隨訪 采用電話隨訪、復(fù)查病例、門診隨訪等方式,前2年每3個月隨訪1次,第3~5年每6個月隨訪1次,以后每年隨訪1次直至患者死亡或失訪,隨訪內(nèi)容包括進(jìn)行臨床和實驗室檢查。隨訪至2019年12月30日。

    1.4 數(shù)據(jù)分析 計算148例患者NLR及PNI的最佳截斷值;分析NLRP評分與PDAC患者臨床病理特征的關(guān)系,以及PDAC根治術(shù)后患者預(yù)后影響因素;基于Cox回歸分析結(jié)果,構(gòu)建預(yù)測PDAC根治術(shù)后1、2、3年生存率的nomogram模型,對模型進(jìn)行效能評價,并建立網(wǎng)頁計算器。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 使用X-tile軟件計算NLR和PNI的最佳截斷值,采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析,使用Kaplan-Meier法(K-M法)進(jìn)行生存分析,生存率差異的比較采用log-rank檢驗,單因素及多因素分析采用Cox比例風(fēng)險回歸模型,同時計算風(fēng)險比(HR)和95%CI。分類變量以例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗,連續(xù)變量比較采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。使用GraphPad Prism 8.0及R 4.0.3軟件(主要用于繪制nomgram)繪圖,用bootstrap法對預(yù)測模型進(jìn)行內(nèi)部驗證,計算一致性及區(qū)分度,通過決策曲線分析評價臨床獲益度。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 PDAC患者的臨床病理特征及生存分析 共納入148例PDAC患者,其中男89例(60.1%),女59例(39.9%),年齡(57.8±9.18)歲。術(shù)前無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移94例(63.5%),TNM分期Ⅰ-Ⅱ期92例(62.2%),低分化腺癌9 7 例(6 5.5%),術(shù)后發(fā)生胰漏3 2 例(21.6%)。中位生存時間18.2個月,術(shù)后1、2、3年生存率分別為70.8%、35.8%、12.2%。其余臨床病理特征如表1所示。

    表1 PDAC患者的臨床病理特征及生存分析(n=148)Tab.1 Clinicopathological characteristics and survival analysis of PDAC patients (n=148)

    (續(xù) 表)

    (續(xù) 表)

    2.2 NLR及PNI的最佳截斷值 使用X-tile軟件計算NLR及PLR的最佳截斷值(基本原理為通過K-M生存分析,行l(wèi)og-rank檢驗,使用枚舉法,確定P值最小的結(jié)果即為最佳截斷值),分別為1.85和44.13(圖1)。依據(jù)最佳截斷值將PDAC患者各分為兩組:NLR<1.85組30例(20.3%)與NLR≥1.85組118例(79.7%);PNI<44.13組54例(36.5%)與PNI≥44.13組94例(63.5%)。

    圖1 X-tile軟件計算NLR及PNI的最佳截斷值Fig.1 The best cut-off value of NLR and PNI calculated by X-tile software

    2.3 NLR P評分與PDAC患者臨床病理特征的關(guān)系 結(jié)合NLR及PNI的截斷值,構(gòu)建NLRP評分:NLR<1.85且PNI≥44.13記0分,NLR≥1.85或PNI<44.13記1分,NLR≥1.85且PNI<44.13記2分。依據(jù)NLRP評分將患者分為NLRP 0分組[23例(15.5%)]、NLRP 1分組[78例(52.7%)]與NLRP 2分組[47例(31.8%)],各組中位生存時間分別為33.7、18.2、14.7個月,NLRP評分越高患者預(yù)后越差(P<0.05)。不同NLRP評分患者在腫瘤部位、N分期、體重指數(shù)(BMI)、術(shù)后胰漏(ISGPF B/C)、腹腔感染、術(shù)前血清白蛋白(ALB)、總膽紅素(TB)、癌胚抗原(CEA)等方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表2)。

    表2 NLRP評分與PDAC患者臨床病理特征之間的關(guān)系[例(%)]Tab.2 Relationship between NLRP score and clinicopathological characteristics of PDAC patients [n(%)]

    (續(xù) 表)

    (續(xù) 表)

    2.4 PDAC根治術(shù)后患者預(yù)后的影響因素分析使用Cox回歸模型對PDAC患者的臨床病理特征進(jìn)行分析,將年齡、性別、TNM分期、NLRP評分等因素納入單因素生存分析,采用log-rank檢驗分析差異,結(jié)果顯示,年齡>65歲、T分期高、N分期高、TNM分期高、R1切除、腫瘤直徑≥4 cm、分化程度差、有癌栓、術(shù)前NLRP評分高、術(shù)后未行化療、術(shù)后胰漏、膽漏是影響胰腺癌術(shù)后總生存時間的危險因素(P<0.05,表3)。將上述危險因素納入多因素生存分析,結(jié)果顯示,年齡>65歲、N分期高、TNM分期高、術(shù)后未行化療、術(shù)后胰漏、NLRP評分高是影響PDAC患者術(shù)后總生存時間的獨(dú)立危險因素(P<0.05,表3)。

    表3 PDAC根治術(shù)后患者總生存時間的影響因素分析(n=148)Tab.3 Analysis of factors affecting the overall survival time of patients after radical operation of PDAC (n=148)

    2.5 PDAC根治術(shù)預(yù)后預(yù)測模型 基于Cox回歸分析結(jié)果構(gòu)建的預(yù)測PDAC根治術(shù)后患者1、2、3年生存概率的nomogram模型見圖2。圖中變量的每一個數(shù)字/類別在分?jǐn)?shù)量表上都有對應(yīng)的分?jǐn)?shù)。將總分相加,對應(yīng)在總分標(biāo)上,直線向下畫1/2/3年生存率標(biāo),即表示每個時間點(diǎn)的預(yù)估生存時間或生存率。

    圖2 預(yù)測PDAC術(shù)后1、2、3年生存率的nomogram模型Fig.2 The nomogram for predicting the survival rate of 1, 2, and 3 years after radical operation of PDAC

    2.6 Nomogram預(yù)測模型效能評價及網(wǎng)頁計算器建立

    2.6.1 區(qū)分度評價 使用R 4.0.3 軟件,基于bootstrap重采樣法在內(nèi)部數(shù)據(jù)集中驗證nomogram的預(yù)測效能,計算得出C-index為0.710(95%CI 0.652~0.768),提示基于NLRP評分的nomogram預(yù)測模型對PDAC根治術(shù)后患者1、2、3年生存率具有較強(qiáng)的預(yù)測能力。納入影響PDAC根治術(shù)后患者生存率的獨(dú)立危險因素及nomogram預(yù)測模型繪制ROC曲線,結(jié)果顯示,術(shù)后1年nomogram預(yù)測ROC曲線下面積(AUC)為0.752,TNM分期AUC為0.605;術(shù)后2年nomogram預(yù)測AUC為0.815,TNM分期AUC為0.704;術(shù)后3年nomogram AUC為0.854,TNM分期AUC為0.714,表明該nomogram預(yù)測模型具有良好的精準(zhǔn)度和區(qū)分度,且術(shù)后時間越長預(yù)測準(zhǔn)確度越高(圖3)。

    圖3 Nomogram模型預(yù)測PDAC根治術(shù)后生存率各指標(biāo)的ROC曲線Fig.3 The ROC curve of each factor in the nomogram forecast model for the survival rate of pancreatic cancer after radical resection

    2.6.2 一致性分析 使用R 4.0.3軟件,運(yùn)用boot法繪制1、2、3年生存率的校正曲線,結(jié)果顯示,實際觀察到的術(shù)后1、2、3年生存率與nomogram預(yù)測所得生存率有較好的一致性(圖4)。

    圖4 預(yù)測PDAC根治術(shù)后生存率的nomogram預(yù)測模型校準(zhǔn)圖Fig.4 Calibration chart of the nomogram prediction model for predicting the survival rate of of pancreatic cancer after radical resection

    2.6.3 決策曲線(decision curve analysis,DCA)分析 DCA可以顯示出預(yù)測模型的臨床凈效益,有色曲線至灰色曲線與橫線之間的范圍為患者的臨床凈獲益,結(jié)果顯示,與TNM分期及其他單因素相比,nomogram模型顯示了更大范圍的閾值概率(0.08~0.96vs. 0.20~0.82)和更廣的凈收益(圖5)。

    圖5 預(yù)測PDAC術(shù)后1、2、3年生存率nomogram模型的決策曲線Fig.5 The decision curve of the nomogram model for predicting the survival rate of 1, 2, and 3 years after radical resection of PDAC

    2.6.4 動態(tài)列線圖的實現(xiàn)——網(wǎng)頁計算器 為進(jìn)一步增加nomogram的實用性,建立了網(wǎng)頁計算器,通過直接訪問https://shawnbaby.shinyapps.io/Prognosis_PDAC,可實現(xiàn)圖2列線圖的動態(tài)nomogram呈現(xiàn)。通過輸入臨床特征和閱讀由網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器生成的輸出數(shù)據(jù)和表格,可確定患者的預(yù)測存活概率。

    3 討 論

    胰腺癌在臨床中發(fā)現(xiàn)時通常已是晚期,僅有約20%的患者可接受根治術(shù)治療,接受手術(shù)切除的患者5年生存率為10%~25%,手術(shù)仍然是唯一具有治愈潛力的方法[14]。然而,即使病理類型和TNM分期相同的患者,其短期及長期生存率也存在較大差異。有研究發(fā)現(xiàn),癌癥的進(jìn)展不僅是由腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在特性引起的,還與宿主的全身和局部刺激密切相關(guān)[15],其具體機(jī)制目前尚未明確。全身炎癥反應(yīng)與循環(huán)白細(xì)胞的變化有關(guān),中性粒細(xì)胞計數(shù)升高可能通過為腫瘤生長提供有利環(huán)境而促進(jìn)癌癥的進(jìn)展[16];全身炎癥反應(yīng)還參與多種細(xì)胞因子和趨化因子的釋放,在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中起著重要作用,這些炎性細(xì)胞因子為腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移提供了有利的環(huán)境[17-18],表明NLR升高反映了先天免疫應(yīng)答上調(diào)。營養(yǎng)亦與癌癥發(fā)展密切相關(guān),且在原發(fā)性腫瘤切除術(shù)后的預(yù)后中起著重要作用。作為圍術(shù)期營養(yǎng)狀況的替代指標(biāo),PNI已被證實是各種惡性腫瘤術(shù)后預(yù)后不良和病死率增高的重要預(yù)測指標(biāo)[19]。

    目前基于血清學(xué)參數(shù)形成的實體腫瘤預(yù)后評分多以單一指標(biāo)進(jìn)行評估,其截斷值選取方法大多以ROC曲線為主,但ROC曲線因變量為二分類變量,未考慮生存資料的時間因素,尤其對于胰腺癌,ROC曲線取截斷值的方法并不合適[20]。本研究使用X-tile軟件取得最佳截斷值,綜合術(shù)前NLR及PLR的最佳截斷值形成一個新的預(yù)后評分NLRP,結(jié)果顯示,NLRP評分越高,PDAC根治術(shù)后患者中位生存時間越短,相較NLRP 0分患者(33.7個月),NLRP 2分患者預(yù)后差(14.7個月)。分析NLRP與PDAC患者臨床病理特征的關(guān)系發(fā)現(xiàn),NLRP評分不同的患者在腫瘤部位、N分期、BMI、術(shù)前ALB、TB、CEA、術(shù)后胰漏(ISGPF B/C)、腹腔感染方面存在統(tǒng)計學(xué)差異。在單因素分析中,NLRP評分、年齡、TNM分期、腫瘤分化程度、術(shù)后化療、CEA等與患者總生存期有關(guān),且在多因素分析中,NLRP仍為影響PDAC根治術(shù)后患者生存率的獨(dú)立危險因素,表明NLRP評分可以作為一種新的有前途的炎癥預(yù)后評分方法。

    Nomogram是預(yù)測和量化患者發(fā)生某一臨床事件概率的便利工具,對于臨床決策和風(fēng)險分層具有重要價值[21]。本研究納入Cox回歸模型中影響PDAC根治術(shù)后患者總生存期的獨(dú)立危險因素,構(gòu)建了基于這些因素的nomogram模型,并進(jìn)行了一致性和區(qū)分度評價,結(jié)果顯示,該nomogram模型具有良好的預(yù)測效能,且在PDAC根治術(shù)后第1、2、3年多變量ROC曲線分析中,nomogram模型較TNM分期有更大的AUC,表明nomogram模型具有更好的預(yù)測能力。在DCA分析中,nomogram模型較TNM分期有更寬的閾值范圍和更廣的凈收益,提示nomogram模型在臨床應(yīng)用中具有良好的準(zhǔn)確性和實用性,可使患者獲益且有助于臨床醫(yī)師開展個體化治療。為了方便操作,本研究同時建立了網(wǎng)頁計算器,實現(xiàn)nomogram模型的動態(tài)化,輸入患者相關(guān)臨床病理特征即可獲得對應(yīng)的存活概率。

    本研究仍具有一定局限性:為單中心回顧性研究,存在選擇偏倚且樣本量較少,所獲得NLR及PNI截斷值可能不適用于其他同類研究;研究內(nèi)容局限于PDAC根治術(shù)后患者,對不同化療方案的影響未能進(jìn)行討論。

    綜上所述,NLR和PNI作為一種廉價易得的評價指標(biāo),其組合所得NLRP評分可作為PDAC根治性切除術(shù)的一個強(qiáng)有力的預(yù)后預(yù)測指標(biāo),同時,包含NLRP評分、年齡、N分期、TNM分期、術(shù)后胰漏及術(shù)后化療的nomogram模型是一種良好的預(yù)后模型,有助于推動個體化治療。

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