西維美林改善原發(fā)性舍格倫綜合征患者臨床癥狀的療效評價

汪聲明， 李芳芳， 吳堯， 史新連， 柳欣

1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院口腔科，江蘇 淮安（223001）； 2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院眼科，江蘇 淮安（223001）；3.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院風(fēng)濕科，江蘇 淮安（223001）

舍格倫綜合征（Sj?gren syndrome，SS）是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，主要累及唾液腺、淚腺等外分泌腺，早期以口腔黏膜、眼瞼干燥為主要臨床特征，嚴(yán)重時可導(dǎo)致全身各系統(tǒng)功能的損害甚至淋巴瘤的發(fā)生［1-2］。SS 患者通常以口眼干燥為初始癥狀就診，尚未并發(fā)其他自身免疫性疾病，稱為原發(fā) 性 舍 格 倫 綜 合 征（primary Sj?gren syndrome，pSS）［3］。目前對于pSS 治療方案包括使用人工唾液、人工淚液的替代治療和促進殘留腺體分泌的藥物治療［4-5］。目前臨床上使用口服毛果蕓香堿作為促腺體分泌治療藥物，但毛果蕓香堿作用于M膽堿受體時無特異性，可同時引起高血壓、支氣管痙攣、腹瀉等副反應(yīng)［6］。近幾年來，特異性激動唾液腺M3受體的藥物西維美林被研究者關(guān)注，但西維美林對促分泌治療的研究多以基礎(chǔ)研究和病例報告為主，尚無大樣本量的臨床研究且無長期隨訪記錄［7］。本研究使用西維美林作為促腺體分泌劑，探討其在控制pSS 癥狀中的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入2018 年1 月至2019 年9 月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院被診斷為pSS 并符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，所有患者治療前均被告知本試驗的研究目的、治療方案和潛在的不良后果，納入試驗的患者均同意相關(guān)治療方案，并簽署知情同意書。所有的治療方案均獲得徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院倫理委會的批準(zhǔn)。

1.2 pSS 診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合American-European Consensus Group（AECG，2002）標(biāo)準(zhǔn)［8］，見表1；②無其他部位自身免疫性疾?。虎蹮o呼吸、心血管、消化系統(tǒng)疾病或病情經(jīng)治療處于穩(wěn)定狀態(tài)；④近一個月未使用M膽堿受體激動劑或抑制細胞色素藥物；⑤無精神疾病，不在孕期或哺乳期內(nèi)。

1.3 分組與方法

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者在初次就診時檢測唾液和淚液分泌量，并進行唇腺切片中的淋巴細胞浸潤評分（lymphocytes focus-score，LFS），每4 mm2中有多于50個淋巴細胞的聚集即記為1個灶［9］。使用隨機數(shù)字法對患者進行編號，編號為奇數(shù)者進入治療組，給予西維美林（Daiichi 公司，美國）進行治療，偶數(shù)者進入對照組，給予安慰劑（包裝、形狀、顏色和口感均相同），用法為30 mg/d，每日服用2 次，連續(xù)服用3 周，并由該醫(yī)師記錄患者基本信息及服用藥物情況。在初次服藥后，對患者進行健康宣教，要求在服藥期間內(nèi)保持良好的生活習(xí)慣和口腔衛(wèi)生習(xí)慣，并按規(guī)定時間復(fù)診。試驗中患者、檢查者和統(tǒng)計分析者均不知患者所服用藥物種類，所有試驗數(shù)據(jù)待統(tǒng)計學(xué)分析完成后予以揭盲［10］。

表1 原發(fā)性舍格倫綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Diagnosis criteria of primary Sj?gren′s syndrome

1.4 療效評估

1.4.1 唾液分泌量測定［11］初次服藥后的第2 周、第3、6 個月患者復(fù)診時，要求患者在吃完早飯2 h后，于上午9 時至12 時到達醫(yī)院，測定之前要求患者不刷牙，不漱口，不做咀嚼、說話、大笑等面部運動，靜坐休息15 min 后，在接下來的10 min 內(nèi)，用量杯收集患者唾液，并記錄患者分泌唾液的容積。

1.4.2 淚液分泌量測定（Schirmer′s test） 要求患者在唾液測定0.5 h 后，用5%鹽酸丙美卡因滴眼液（愛爾凱因，愛爾康，美國）滴眼液對雙眼行表面麻醉，1 min 后用消毒紗布吸干下瞼結(jié)膜囊內(nèi)的淚液，使用標(biāo)準(zhǔn)濾紙條（5 mm*30 mm，天津晶明公司），前端1 mm 放入下瞼緣中1/3 處，其余懸空垂于眼外，囑患者輕輕閉眼，關(guān)閉室內(nèi)燈光，5 min 后取出濾紙，記錄濾紙變色長度［12］。

1.4.3 視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS） 在第3、6 個月復(fù)診時要求患者填寫一份問卷調(diào)查表，內(nèi)容包括：①口腔干燥、疼痛、灼燒感；②眼睛干燥、異物感；③腮腺區(qū)、頜下區(qū)進食腫脹感，對患者的主觀癥狀使用VAS 可視化量表評分（1～10 分）。治療期間如有嚴(yán)重不適或病情明顯加重情況，及時停藥并結(jié)束試驗，進行相應(yīng)治療。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究采用SPSS21.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析及Graphpad8.0 進行圖表制作。計量數(shù)據(jù)用x±s表示。使用交叉表卡方檢驗和獨立樣本t檢驗比較兩組患者初診資料、唾液淚液分泌量及主觀癥狀VAS 評分，設(shè)置檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié) 果

2.1 納入、失訪情況與一般資料比較

本研究為6 個月的三盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，共納入63 例患者進入試驗，治療組30 例，對照組33 例。未能完成治療或不能如期復(fù)診病例視為失訪。失訪數(shù)為5 例，其中治療組3 例，對照組2 例，不納入統(tǒng)計，納入及失訪情況見圖1。共有58 例患者納入統(tǒng)計，患者初診時相關(guān)資料見表2，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組患者一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

Figure 1 Flow diagram, inclusion and loss of follow-up圖1 試驗流程圖、納入及失訪情況

2.2 西維美林改善pSS 癥狀的療效評估

患者在第2 周和第3 個月復(fù)診時，治療組唾液、淚液分泌量均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在第6 個月復(fù)診時，兩組唾液、淚液分泌量均無顯著性差異（P＞0.05）。見圖2。

主觀癥狀VAS 評分方面，第3 個月復(fù)診時，治療組患者的口腔、眼部及唾液腺的主觀癥狀VAS評分均高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而第6 個月復(fù)診時，治療組的唾液腺的主觀癥狀VAS 評分高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝2.5，P＝0.04），而口腔，眼部的主觀癥狀VAS評分無顯著性差異（P＞0.05）。見表3。

治療組患者有5 例患者出現(xiàn)胃腸道應(yīng)激反應(yīng)，1 例出現(xiàn)面部出汗增多現(xiàn)象，對照組出現(xiàn)2 例胃腸道反應(yīng)，以上不良反應(yīng)癥狀輕微，中途并未停藥。

3 討 論

SS 是臨床較為常見的一種以外分泌腺分泌功能障礙為病理學(xué)特征的炎癥性自身免疫病。該病病因尚未明確，目前普通認(rèn)可的發(fā)病機制為在病毒、遺傳和環(huán)境的共同作用下，腺管周圍的上皮細胞結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致了一系列黏附分子的表達，進而淋巴細胞在腺管周圍聚集［13］，抑制神經(jīng)遞質(zhì)（如乙酰膽堿）的釋放，使毒蕈堿乙酰膽堿受體M處于失活狀態(tài)，水孔蛋白（aquaporin-5，AQP-5）無法從基底膜移向頂端膜，遞質(zhì)無法進行傳遞并發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，繼而無法分泌唾液和淚液［14］。在本試驗中，兩組患者唇腺淋巴細胞浸潤評分無差異，且腺體破壞程度較低，腺體和腺管未被完全破壞，分泌功能尚存，因而臨床上傾向于使用M 膽堿受體激動藥物促進腺體分泌功能，從而改善口眼干燥癥狀［15］。

表2 患者初診資料比較Table 2 Comparison of baseline data of patients x±s

Figure 2 Evaluation of the efficacy of cevimeline in improving the symptoms of pSS圖2 西維美林改善原發(fā)性舍格倫綜合征癥狀的療效評估

表3 兩組患者主觀癥狀VAS 評分Table 3 VAS of subjective symptoms in two groups x±s

乙酰膽堿受體廣泛分布于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元，分為5 個亞型（M1～M5），其中唾液腺中乙酰膽堿受體主要為M3受體，占93%，淚腺主要亦為M3受體，但比例少于唾液腺［16］。前期研究表明，西維美林對于M3受體具有高度選擇性，相對于毛果蕓香堿非特異性M 激動劑而言，可以有效減少其他M 受體被激動從而產(chǎn)生的諸如高血壓、支氣管痙攣、心悸、胃腸道痙攣等副反應(yīng)［17］。

Ueda 等［18］在前期動物實驗中發(fā)現(xiàn)，西維美林能夠被哺乳動物快速吸收，在2 h 內(nèi)開始發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，并且能夠維持12 h 以上。Barbe 等［19］在一項為期3 周的臨床試驗中，對頭頸部放射治療并發(fā)干燥癥的患者使用西維美林，結(jié)果顯示其能夠明顯改善干燥癥狀，并提高生活質(zhì)量。與本研究不同的是，該研究僅調(diào)查患者的主觀癥狀，并未進行定量研究。Ono 等［20］研究發(fā)現(xiàn)，口服西維美林30 mg/d，療效較好且副反應(yīng)最小，因此本試驗采用該劑量用于本研究。

根據(jù)唾液、淚液的定量檢測結(jié)果，可以看出口服西維美林后3 個月內(nèi)，唾液及淚液的分泌量明顯提高，并且口腔及眼部的VAS 評分也有了明顯的提高，說明西維美林在短期內(nèi)對于改善SS 癥狀有明顯的效果。Leung 等［21］研究證實了西維美林對于唾液腺功能的改善有幫助，但認(rèn)為其對于淚腺的改善效果不明顯，這可能是由于淚液測定的方法不同或是淚腺含M3受體較少所致。由于本試驗采用了安慰劑對照，排除心理因素對試驗結(jié)果的影響，本試驗結(jié)果認(rèn)為西維美林對于眼干癥狀的改善在短期內(nèi)有一定效果。在第6 個月時，唾液淚液的分泌量，治療組和對照組無明顯差別，西維美林停藥后對于分泌功能的維持時間較短。在藥物副反應(yīng)方面，本試驗副反應(yīng)主要為胃腸道應(yīng)激和面部出汗，但對照組亦有2 例胃腸道反應(yīng)，因此認(rèn)為胃腸道反應(yīng)可能部分與心理應(yīng)激有關(guān)。綜上所述，西維美林具有良好的特異性和安全性，能夠在短期內(nèi)增加唾液、淚液分泌，對改善pSS 臨床癥狀具有良好的效果。