阿帕替尼聯(lián)合替吉奧方案用于老年晚期胃癌二線化療的臨床療效

曹自昌（周口東新醫(yī)院,河南 周口 466001）

胃癌作為消化科疾病中較為常見的惡性腫瘤，胃癌病人和其他類型的腫瘤情況接近，大多數(shù)病人在獲知自身為胃癌時疾病已經(jīng)發(fā)展至晚期，很難通過手術(shù)治療。大多數(shù)情況下，化療作為腫瘤科醫(yī)生治療胃癌晚期病人的首選手段，但有時病人本身的體質(zhì)不佳且很難耐受長時間的化療治療，因此，臨床醫(yī)生選擇化療方式的標(biāo)準(zhǔn)主要以效果好，毒副作用低為首要原則[1]。阿帕替尼作為一種能夠抑制腫瘤血管新生的藥物，能夠讓腫瘤因缺血、缺氧、缺乏營養(yǎng)而壞死，以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖目的[2]。替吉奧作為腫瘤科醫(yī)生常用的抗腫瘤藥，其結(jié)構(gòu)類似于五氟尿嘧啶，在抗腫瘤細(xì)胞方面具有很高的活性，且其進(jìn)入人體后不良反應(yīng)較少[3]。本研究分析阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療老年晚期胃癌病人的效果及安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，將2019年12月-2020年12月間我院收治的80例晚期胃癌病人作為本組觀察對象，將全部的病人依照隨機(jī)信封法分成兩組，觀察組40例病人中男女比例為23∶17，年齡范圍在63-78歲之間，平均年齡為（68.95±2.48）歲，臨床TNM分期中Ⅲ期和Ⅳ期的比例為30∶10；對照組40例病人中男女比例為24∶16，年齡范圍在61-78歲之間，平均年齡為（69.12±2.37）歲，臨床TNM分期中Ⅲ期和Ⅳ期的比例為29∶11。兩組病人一般資料可比（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①全部病人經(jīng)組織活檢為胃癌；②預(yù)計病人入院治療后的生存期超過6個月；③TNM分期[4]在Ⅲ期及以上的晚期病人；④全部病人對本次試驗(yàn)知情。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院治療前曾發(fā)生消化道出血或具有消化道功能障礙；②過往接受過器官移植；③因自身吸收能力問題無法服用藥物治療；④已發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移；⑤合并意識障礙；⑥治療過程中退出本次試驗(yàn)者。

1.2 方法 對照組病人采用替吉奧治療，第1-14天每天兩次口服替吉奧40-60mg/m2，之后休息7天，以21天作為一個治療周期。研究組病人在對照組基礎(chǔ)上加用阿帕替尼，500mg/次，1次/天，餐后30min口服，以21天作為一個治療周期，共治療4個周期。

1.3 觀察指標(biāo) 本次試驗(yàn)對病人的近期療效評價采取實(shí)體瘤客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。共包括四個部分：完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展；其中進(jìn)展：病灶的體積增加超過了1/4，有新的病灶改變出現(xiàn)或持續(xù)惡化；穩(wěn)定：病灶的體積減小低于1/2，或病灶的體積增加不超過1/4，無新的病灶改變，且連續(xù)時間至少4周；部分緩解：病灶的體積減少了1/2，且連續(xù)時間至少4周；完全緩解：病灶的體積減小至無法觀察到，無繼發(fā)癥出現(xiàn)，且連續(xù)時間至少4周。統(tǒng)計兩組病人治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。采集病人治療前后5mL左右的空腹靜脈血，利用ELISA法測定病人血中T、NK細(xì)胞具體比例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS22.0分析數(shù)據(jù)，采用百分率表示計數(shù)資料，后行卡方檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)差異，P＜0.05時有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效對比 觀察組治療近期臨床療效與對照組相比，差異不顯著（P＞0.05），觀察組治療遠(yuǎn)期臨床療效顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組療效結(jié)果比較[n(%)]

2.2 不良反應(yīng)對比 治療后兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)對比[n(%)]

2.3 兩組病人T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比較 治療后兩組病人血中T、NK細(xì)胞比例均下降明顯，和治療前相比，差異明顯（P＜0.05）；觀察組病人治療后血液中的NK以及CD4+T細(xì)胞較對照組升高明顯，差異顯著（P＜0.05），詳見表3。

表3 病人T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞檢測結(jié)果(±s)

表3 病人T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞檢測結(jié)果(±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別 n 時間 CD4+T/% CD8+T/% NK細(xì)胞/%觀察組 40 治療前 46.73±3.84 37.18±3.82 9.34±1.01治療后 39.92±3.12*# 33.31±3.19*# 8.10±0.78*#對照組 40 治療前 46.91±4.19 37.31±3.91 9.19±1.22治療后 36.18±2.94* 28.12±3.12* 6.34±0.79*

3 討論

胃癌是我國臨床常見惡性腫瘤，其發(fā)病率高居惡性腫瘤第2位，早期胃癌可毫無癥狀，少數(shù)出現(xiàn)上腹部飽脹不適、隱痛、反酸、噯氣等非特異性的上消化道癥狀，胃竇癌常出現(xiàn)類似十二指腸潰瘍的癥狀，按慢性胃炎和十二指腸潰瘍常規(guī)治療，癥狀可暫時緩解，易被忽視。若不能及時得到有效治療，可能會發(fā)展為中晚期胃癌。臨床中晚期胃癌大多表現(xiàn)出腫瘤細(xì)胞浸潤至漿膜層，多伴隨著淋巴、腹膜擴(kuò)散，目前對于中晚期胃癌根治主要通過手術(shù)，然而超過五成的病人確診胃癌時腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移至其他部位，無法通過手術(shù)進(jìn)行根治切除，即使部分病人實(shí)施切除手術(shù)后亦有可能復(fù)發(fā)。此外，胃癌病人大多無法正常吸收營養(yǎng)物質(zhì)，體質(zhì)較差、免疫力低下，手術(shù)治療具有較大風(fēng)險，因此，晚期胃癌大多以放化療為主。過往臨床上用于化療的藥物包括5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、順鉑等對人體毒副作用較強(qiáng)的抗腫瘤藥，導(dǎo)致其治療副作用較大；同時，采用化療方案進(jìn)展治療時，腫瘤細(xì)胞多存在諸多耐藥情況，臨床中常使用兩種以上化療藥物聯(lián)合治療，具有較高的臨床應(yīng)用價值。替吉奧膠囊中主要包含奧替拉西鉀、吉替加氟和美嘧啶氟三種藥物，其中5-氟尿嘧啶的前體替加氟進(jìn)入人體后能轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶，來發(fā)揮抗腫瘤作用；奧替拉西鉀能夠?qū)θ榍逅崃姿岷颂寝D(zhuǎn)移酶進(jìn)行特異性抑制，防止腸道黏膜細(xì)胞中的5-氟尿嘧啶因磷酸化造成的毒副反應(yīng)；吉美嘧啶通過讓磷酸化5-氟尿嘧啶高濃度的存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)，提高抗腫瘤效果[5]。有研究結(jié)果顯示，晚期胃癌病人采用替吉奧聯(lián)合其他藥物化療方案治療時可有效延遲病人生存期，并提高生活質(zhì)量[5]。

靶向血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體的靶向藥物在抑制腫瘤進(jìn)展的過程中，抑制了腫瘤組織新生血管的生成，腫瘤組織中的血管尤其是新生血管可以為腫瘤組織生長提供營養(yǎng)和氧氣，抑制新生血管生成可以直接地減少腫瘤組織的營養(yǎng)供應(yīng)。VEGF及其受體群是組織中影響血管生成的重要生長因子和受體，VEGF包括ABC三種亞型及胎盤生長因子，其受體也可以分為VEGFR-1、2、3三種類型的酪氨酸激酶受體。VEGF及其受體在多種腫瘤組織中高表達(dá)，如胃癌、肝癌等。VEGF與其受體結(jié)合后，可以通過促進(jìn)血管上皮細(xì)胞增殖、增加血管內(nèi)皮通透性、增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移等機(jī)制來促進(jìn)腫瘤組織的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。VEGF相關(guān)的靶向藥物主要通過直接抑制VEGF活性、阻斷VEGF與其受體的結(jié)合等方式發(fā)揮治療作用[6]。鑒于VEGF在腫瘤增殖等過程中的重要作用，因此選擇VEGF相關(guān)的靶向藥物引入治療方案。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的新一代口服靶向藥物，主要的作用靶點(diǎn)為VEGFR-2，同時也能對其他的受體酪氨酸激酶發(fā)揮作用，VEGF在與VEGFR-2結(jié)合后，激活了下游的絲裂原活化蛋白激酶信號通路從而促進(jìn)新生血管的生成。阿帕替尼可以阻斷VEGF與VEGFR-2的結(jié)合，降低絲裂原活化蛋白激酶的激活，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，其在多種癌癥的治療中可以發(fā)揮重要作用。

本組研究結(jié)果顯示，觀察組治療后遠(yuǎn)期療效顯著優(yōu)于對照組，且觀察組病人治療后血液中的NK以及CD4+T細(xì)胞較對照組升高明顯，差異顯著（P＜0.05），結(jié)果表明采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療后可有效提高病人的治療有效率，改善病人免疫功能。其原因可能是替吉奧是臨床上近年來普遍采用具有增效減毒效果的五氟尿嘧啶改良藥物，用替吉奧取代五氟尿嘧啶治療晚期胃癌病人，可有效提高其臨床效果，并將不良反應(yīng)降低；而阿帕替尼為抗腫瘤藥物，在晚期胃癌的治療中較為廣泛，其作用機(jī)制為通過抑制惡性腫瘤血管新生，中斷其營養(yǎng)供應(yīng)，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞，對于正常組織的損傷較小。本組研究顯示，兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況并無明顯差異，這提示我們阿帕替尼聯(lián)合替吉奧方案具有較高的安全性。

綜上所述，晚期胃癌病人采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療后，可有效提高近遠(yuǎn)期臨床療效，不增加病人不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣使用。