達格列凈對血糖控制不達標2型糖尿病病人胰島β細胞功能及胰島素抵抗的影響

吳金嬋，馮光球，陳 娟

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是造成糖尿病的主要因素，也是誘發(fā)血糖不達標2型糖尿病的原因[1-2]。作為人體的分泌器官，脂肪組織發(fā)揮著重要作用，可分泌多種生物活性因子，是胰島素功能維持的重要場所[3]，胰島素β細胞調節(jié)失常是誘發(fā)胰島素抵抗的重要病理學基礎[4]。對于血糖不達標2型糖尿病的主要治療策略是補充外源性的胰島素，為降糖提供基礎。達格列凈是目前國內第一個批準上市的葡萄糖轉運蛋白抑制劑，可增加葡萄糖在尿液中的排泄，減少近曲小管對葡萄糖的重吸收來降低血糖。已有研究表明，達格列凈對控制血糖不達標2型糖尿病胰島素抵抗具有良好的效果[5]。胰島β細胞功能的主要表達因子分泌型卷曲相關蛋白5(SFRP5)是新近發(fā)現(xiàn)的一種胰島β細胞功能因子，是分泌型卷曲相關蛋白家族中的一員，可作為Wnt信號通路的抑制劑，可調節(jié)脂質代謝，競爭結合Wnt信號胞外配體Wnt5α蛋白，維持炎癥的平衡狀態(tài)，改善胰島素抵抗，也可參與胚胎發(fā)育及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[6]。本研究旨在觀察達格列凈對預混胰島素治療血糖控制不達標2型糖尿病病人糖脂代謝及脂肪因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月—2019年7月我院內分泌科門診及住院的糖尿病病人168例，均為血糖不達標2型糖尿病病人，采用隨機數字表法分為觀察組與對照組，各84例。觀察組，女42例，男42例；體重(63.57±8.73)kg；年齡(54.62±9.64)歲。對照組，女42例，男42例；體重(64.24±9.15)kg；年齡(55.17±9.72)歲。兩組性別、體重、年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準 符合世界衛(wèi)生組織(WHO)2018年制訂的2型糖尿病診斷標準[7]：餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L；空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L；入組前 1 周糖化血紅蛋白(HbA1c)≥7.5%；采用預混胰島素聯(lián)合藥物治療時間≥3個月。

1.2.2 排除標準 ①各種急、慢性感染及創(chuàng)傷手術等；②年齡<20歲或>65歲者；③合并心腦血管及其他系統(tǒng)疾?。虎苋焉锲诩安溉槠趮D女；⑤藥物及化學制劑等引起的血糖異常；⑥其他疾病引起的糖調節(jié)異常；⑦研究者認為不宜納入試驗者；⑧過敏體質或對本次實驗藥物過敏者。

1.3 治療方法 對照組均采用基礎治療，包括戒煙酒、糖尿病運動療法、飲食控制，根據血糖控制情況調整預混胰島素用量，進行個性化疾病的心理疏導等。觀察組在對照組基礎上加用達格列凈(阿斯利康公司生產，批準文號H20170120)每次10 mg，每日1 次，根據血糖控制情況調整預混胰島素用量，治療期間指導病人正常飲食起居，減少不良生活習慣對治療效果的影響，停用其他一切與糖代謝有關的藥物。兩組均治療4周。

1.4 觀察指標 ①安全性指標：尿、血、便常規(guī)以及肝、腎功能檢查；②胰島素抵抗指標：空腹胰島素(FINS)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)；③血糖水平：2 hPG、FPG、HbA1c；④血脂水平：三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；⑤相關因子：腫瘤壞死因子α(TNF-α)、SFRP5、白介素6(IL-6)。

2 結 果

2.1 兩組治療前后FPG、2 hPG、HbA1c比較 兩組治療前FPG、HbA1c、2 hPG水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組FPG、HbA1c、2 hPG水平均較治療前下降(P<0.01)，且觀察組FPG、HbA1c、2 hPG水平低于對照組(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組治療前后FPG、2 hPG、HbA1c比較(±s)

2.2 兩組治療前后TG、TC、LDL-C水平比較 兩組治療前TG、TC、LDL-C水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組LDL-C、TC、TG水平均較治療前下降(P<0.01)，且觀察組LDL-C、TC、TG水平低于對照組(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后TG、TC、LDL-C比較(±s) 單位：mmol/L

2.3 兩組治療前后FINS、體質指數(BMI)、HOMA-IR比較 兩組治療前HOMA-IR、BMI、FINS水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組FINS、BMI、HOMA-IR水平均較治療前降低(P<0.05)，觀察組FINS、HOMA-IR水平均低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后FINS、BMI、HOMA-IR比較(±s)

2.4 兩組治療前后IL-6、TNF-α、SFRP5水平比較 兩組治療前TNF-α、IL-6、SFRP5水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組SFRP5水平均較治療前升高，TNF-α、IL-6水平均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組治療后SFRP5水平高于對照組，TNF-α、IL-6水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后IL-6、TNF-α、SFRP5比較(±s) 單位：ng/L

3 討 論

近年來，血糖控制不達標的2型糖尿病病人人數逐漸增加，嚴重影響病人生活質量和心理健康[8]。病人由于遺傳因素、環(huán)境因素等影響，可誘發(fā)胰島素敏感性降低，從而引發(fā)血糖調節(jié)失常[9]。胰島素抵抗是造成血糖控制不良的主要原因，發(fā)病率也逐年上升，血糖控制不佳是2型糖尿病發(fā)病的病理基礎，貫穿糖尿病發(fā)生與發(fā)展的過程[10]。胰島素可調控糖異生，刺激人體的葡糖糖代謝調控能力。脂肪因子與胰島素抵抗密切相關，以多種方式影響胰島素抵抗[11]。在治療過程中，重要的是降低血糖并改善胰島素抵抗[12]。胰島素是體內重要的內分泌激素，通過一系列信號轉導與受體結合并調節(jié)基因表達，作用于主要靶器官肝臟、肌肉和脂肪組織[13]。代謝調節(jié)胰島素抵抗是指胰島素維持正常血糖的能力下降，產生低于正常血糖的生物學效應，或者組織對胰島素的反應性降低。胰島素抵抗不是單一因素引起的，環(huán)境、遺傳、行為等均有影響[14]。胰島素抵抗的發(fā)生與胰島素受體結合有關，受體的結合能力是直接導致胰島素抵抗的重要原因。脂質代謝可引起胰島素抵抗，誘發(fā)糖代謝失衡[15]。研究表明，機體內的游離脂肪酸可抑制葡萄糖轉運，從而誘發(fā)胰島素抵抗，引發(fā)胰島素細胞凋亡，造成血糖升高。達格列凈可降低葡萄糖轉運能力，減少近曲腎小管對尿液的過濾作用，從而降低血糖，是國內第一個獲準上市的葡萄糖協(xié)同轉運蛋白抑制劑2(SGLT2)[16]。達格列凈以腎臟為靶器官，抑制近曲腎小管SGLT2活性，增加葡萄糖在尿液中的排泄，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，進而降低血糖，適用于胰島β細胞功能低下的糖尿病病人，不依賴內源性胰島素分泌，從而改善人體的糖代謝[17]。

本研究結果顯示，治療4周后，觀察組血糖、血脂、胰島素抵抗水平均較治療前下降(P<0.05)，SFRP5水平較治療前升高(P<0.05)，且觀察組血糖、血脂、胰島素抵抗水平低于對照組(P<0.05)，SFRP5水平高于對照組(P<0.05)；兩組治療后TNF-α、IL-6水平較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。提示達格列凈可調節(jié)胰島素抵抗從而調節(jié)血糖。研究表明，IL-6、TNF-α升高，可降低機體對胰島素的敏感性，減少磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K) 和葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)的表達，而達格列凈可明顯提高機體對胰島素的敏感性。達格列凈可增加骨骼肌對糖的攝取能力，從而有效降低胰島素抵抗的發(fā)生。SFRP5在減弱非經典Wnt信號轉導通路方面具有重要作用，上調SFRP5可有效減輕胰島素抵抗能力，SFRP5是新型抗炎因子，對脂肪因子代謝有著重要作用[18]。已有研究表明，SFRP5可競爭性結合Wnt信號通路，與糖尿病、肥胖相關，SFRP5胞外配體為Wnt5a蛋白，可通過抑制Wnt信號通路，調節(jié)糖脂代謝，改善胰島素抵抗。本研究結果顯示達格列凈具有調控SFRP5的作用，從而發(fā)揮調節(jié)脂質代謝的作用。

綜上所述，本研究結果表明，達格列凈能明顯改善糖脂代謝及胰島β細胞功能異常，同時改善病人胰島素抵抗程度，可作為血糖控制不達標的2型糖尿病治療的重要藥物與研究切入點。