天麻鉤藤飲加減治療阿立哌唑所致錐體外系不良反應(yīng)的臨床研究*

琚明亮，陸 穎，趙 靜，龍 彬，朱麗萍

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 201108）

精神分裂癥是一種病因未明的慢性重性精神疾病。精神分裂癥的治療以非典型抗精神病藥物治療為主。阿立哌唑是臨床常用的非典型抗精神病藥物之一，為5-羥色胺（5-HT）和多巴胺系統(tǒng)的穩(wěn)定劑，除具有抗精神病作用外，還可以下調(diào)抗精神病藥物導(dǎo)致的機(jī)體糖脂代謝紊亂，目前廣泛應(yīng)用于精神分裂癥患者的治療中。研究發(fā)現(xiàn)，在接受阿立哌唑治療的患者中，抗精神病藥物所致錐體外系不良反應(yīng)（extrapyramidal side effects，EPS）的發(fā)生率為30.3%[1]?？咕癫∷幬锍Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)包括急性EPS（急性肌張力障礙、靜坐不能、類帕金森?。┖瓦t發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙[2]。近期另一項(xiàng)研究顯示，抗精神病藥物引起的帕金森病癥狀和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的總患病率分別為13.2%和8.3%[3]。EPS會(huì)干擾患者社會(huì)功能、降低患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者放棄藥物治療，致使患者疾病復(fù)發(fā)和再次住院。在精神科臨床，當(dāng)患者在使用抗精神病藥物后出現(xiàn)急性肌張力障礙、靜坐不能、類帕金森病等癥狀后，通常給予膽堿能受體阻滯劑苯海索對(duì)抗治療以緩解不良反應(yīng)，但當(dāng)患者出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)，使用苯海索片可能會(huì)加重癥狀。另外，苯海索片因具有口干、視物模糊、尿潴留、便秘、加重認(rèn)知損害等副作用而限制了其臨床應(yīng)用。因此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者都在努力探索緩解抗精神病藥物所致錐體外系不良反應(yīng)的有效解決方案[4]。

中醫(yī)藥是中華民族的寶貴財(cái)富，中西醫(yī)結(jié)合治療精神疾病和緩解抗精神病藥物的副反應(yīng)是目前研究的熱點(diǎn)。研究顯示，中藥制劑在減輕抗精神病藥物不良反應(yīng)方面，具有良好的效果。其中，天麻鉤藤飲在治療帕金森病等各類震顫中效果明顯[5-6]，抗精神病藥物所致的錐體外系不良反應(yīng)可以參照“顫證”辨證論治。本研究以服用阿立哌唑后出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)的精神分裂癥患者為研究對(duì)象，探討天麻鉤藤飲加減對(duì)阿立哌唑引起的錐體外系不良反應(yīng)的影響及對(duì)血清阿立哌唑濃度的影響。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合國(guó)際疾病分類（international classification of diseases,ICD-10）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，存在阿立哌唑?qū)е碌腻F體外系不良反應(yīng)，以藥源性帕金森綜合征、靜坐不能、急性肌張力障礙等為主要表現(xiàn)；中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中癲狂及顫證風(fēng)陽(yáng)內(nèi)動(dòng)型診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）目前正在服用阿立哌唑口崩片（康弘藥業(yè)，批號(hào)：170114），治療劑量為10～30 mg/d；（3）年齡18～60歲；（4）無合并使用其他抗精神病藥物；（5）錐體外系反應(yīng)量表（RSESE）評(píng)分>3分；（6）監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）嚴(yán)重的軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、顱腦外傷等；（2）帕金森病、肝豆?fàn)詈俗冃约捌渌鸩蛔灾鬟\(yùn)動(dòng)的疾?。唬?）無精神活性物質(zhì)濫用；（4）妊娠期及哺乳期婦女。

1.4 研究對(duì)象 本研究通過上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)審查，所有入組病例均由1名監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。于2017年1—6月在上海市精神衛(wèi)生中心住院部招募接受阿立哌唑治療的精神分裂癥患者71例，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組35例和對(duì)照組36例。

1.5 治療方法

1.5.1 治療組 服用天麻鉤藤飲加減合并苯海索安慰劑。天麻鉤藤飲加減：天麻9 g，鉤藤（后下）12 g，生石決明（先煎）12 g，山梔子9 g，川牛膝12 g，杜仲9 g，桑寄生9 g，益母草9 g，黃芩9 g，丹參25 g，水蛭10 g，首烏藤15 g。煎制方法：將中藥涼水浸泡2 h，第一遍武火煎開，文火煎30 min。第二遍武火煎開后文火煎20 min；兩遍藥液混合后濃縮成300 mL，150 mL/次，口服，2次/d。苯海索安慰劑（常州康普藥業(yè)有限公司）與鹽酸苯海索片包裝、顏色、形狀及氣味基本保持一致，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由專人監(jiān)督，1片/次，口服，2次/d。

1.5.2 對(duì)照組 服用天麻鉤藤飲安慰劑合并鹽酸苯海索片。天麻鉤藤飲安慰劑由天麻鉤藤飲加減原有效成分1/10濃度組成，與天麻鉤藤飲加減包裝、顏色、形狀及氣味基本保持一致，無治療作用，150 mL/次，口服，2次/d。鹽酸苯海索片（常州康普藥業(yè)有限公司，產(chǎn)品編號(hào)：014200853402，規(guī)格：2 mg/片），1片/次，口服，2次/d。

兩組均以4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

鉀肥對(duì)青稞生育期的影響較小，本試驗(yàn)各處理的生育期在110～111 d。但施用鉀肥后，基本苗、有效穗數(shù)、穗長(zhǎng)、穗粒數(shù)、穗粒重、千粒重均優(yōu)于對(duì)照，說明施用鉀肥能夠促進(jìn)青稞良好生長(zhǎng)。在不同生育階段，各處理的莖稈彈性強(qiáng)度變化不一致，綜合不同生育期的莖稈彈性強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)A4處理莖稈彈性強(qiáng)度最大，為2.19 N，其次為A5處理，對(duì)照處理的莖稈彈性強(qiáng)度最小。在產(chǎn)量上，不同處理之間也有差別，但施用鉀肥的處理產(chǎn)量均高于對(duì)照，其中以A5處理產(chǎn)量最高，A4處理次之。綜合產(chǎn)量結(jié)果、性狀及莖稈彈性強(qiáng)度直觀分析，以A4和A5處理最優(yōu)，因此該施肥條件可作為最佳施肥量進(jìn)行參考。

1.6.1 陰性與陽(yáng)性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）PANSS有33個(gè)條目，主要評(píng)估患者陽(yáng)性癥狀（7項(xiàng)）、陰性癥狀（7項(xiàng)）、一般精神病理（16項(xiàng)）、攻擊危險(xiǎn)性（3項(xiàng)），廣泛應(yīng)用于不同類型精神分裂癥癥狀嚴(yán)重程度的評(píng)估。評(píng)分越高，癥狀越重。

1.6.2 錐體外系不良反應(yīng)量表（rating scale for extrapyramidal side effects，RSESE）RSESE用于評(píng)定抗精神病藥物治療副反應(yīng)，包括步態(tài)、落臂、搖肩、肘強(qiáng)直、腿的擺動(dòng)、頭頸部運(yùn)動(dòng)、眉間輕敲、震顫、流涎等10個(gè)項(xiàng)目，按癥狀無、輕度、中度、重度、極重度標(biāo)記為0、1、2、3、4級(jí)[8]。

1.6.3 不自主運(yùn)動(dòng)量表（abnormal involuntary movement scale，AIMS）AIMS是由美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所設(shè)計(jì)的一個(gè)評(píng)定異常不自主運(yùn)動(dòng)的量表，主要用于評(píng)估遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。該量表包括表情肌、唇及口周、頜、舌、上肢、下肢、肩頸髖7個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目最低0分、最高4分。評(píng)估患者的表情肌及四肢肌的異常不自主運(yùn)動(dòng)情況，評(píng)分越高，患者的病情越嚴(yán)重[9]。

1.6.4 副反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）[10]TESS是美國(guó)NIMH編制的DOTES（劑量及副反應(yīng)量表）的一部分,由TESS、TWIS（treatment write-in scale）兩個(gè)部分組成。調(diào)查員需要對(duì)列出的33項(xiàng)癥狀和未列出的其他癥狀的嚴(yán)重程度（無，可疑或極輕、輕度、中度、重度）、處理方式（無、加強(qiáng)觀察、予拮抗藥、減少劑量并予拮抗藥、暫停治療、中止治療）進(jìn)行評(píng)估，并根據(jù)患者的整體情況，評(píng)估患者的副反應(yīng)的嚴(yán)重程度和由此引發(fā)的痛苦。

1.6.5 血清阿立哌唑濃度 所有入組患者分別于入組當(dāng)天、治療第4周末、治療第8周末隔日清晨抽取空腹靜脈血，運(yùn)用反相高效液相色譜法檢測(cè)阿立哌唑的血藥濃度。此種檢測(cè)方法具有檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確、操作方法簡(jiǎn)單、靈敏性高、反應(yīng)快速等優(yōu)點(diǎn)[11]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 由專人將原始數(shù)據(jù)錄入電腦系統(tǒng)，并由另一位科研人員進(jìn)行核對(duì)。采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）進(jìn)行描述，計(jì)量資料的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)），重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)在各時(shí)間點(diǎn)之間的關(guān)系滿足H－F條件（球形檢驗(yàn)），組內(nèi)進(jìn)行單因素重復(fù)測(cè)量方差分析；采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析方法，判斷不同治療方法隨著時(shí)間的變化對(duì)患者臨床效應(yīng)的影響。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 兩組患者年齡、性別、教育程度、病程、首次發(fā)病年齡、婚姻狀況、家族史、阿立哌唑劑量、入組前精神癥狀（PANSS評(píng)估）等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者錐體外系不良反應(yīng)（RSESE）比較 時(shí)間因素和分組因素不存在交互效應(yīng)（F=1.270，P=0.284）；兩組患者RSESE總體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.688，P=0.410），即不存在分組效應(yīng)；治療前后不同時(shí)間點(diǎn)RSESE的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=28.317，P<0.001)，即存在時(shí)間效應(yīng)。兩組患者錐體外系不良反應(yīng)評(píng)估結(jié)果隨時(shí)間的變化逐漸減少，時(shí)間主效應(yīng)顯著，兩組患者錐體外系不良反應(yīng)隨干預(yù)時(shí)間的延長(zhǎng)得到緩解。（見表2、圖1）

表2 兩組患者錐體外系不良反應(yīng)比較（±s，分）

表2 兩組患者錐體外系不良反應(yīng)比較（±s，分）

注：F時(shí)間主效應(yīng)=28.317，P時(shí)間主效應(yīng)<0.001；F分組主效應(yīng)=0.688，P分組主效應(yīng)=0.410；F交互效應(yīng)=1.270，P交互效應(yīng)=0.284

組別 例數(shù) 基線 第4周末 第8周末 F P治療組35 8.34±5.39 7.29±6.02 5.65±5.00 11.460<0.001對(duì)照組36 7.72±4.56 5.68±4.83 5.04±4.74 19.993<0.001 Z-0.444 -1.063 -0.728 P 0.657 0.288 0.466

圖1 錐體外系副反應(yīng)時(shí)間因素與不同干預(yù)方式的交互效應(yīng)輪廓圖

2.3 兩組患者不自主運(yùn)動(dòng)（AIMS）評(píng)分比較 時(shí)間因素和分組因素不存在交互效應(yīng)（F=0.653，P=0.522）；兩組患者AIMS總體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.740，P=0.102），即不存在分組效應(yīng)；治療前后不同時(shí)間點(diǎn)AIMS的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=23.649，P<0.001），即存在時(shí)間效應(yīng)。兩組患者AIMS評(píng)估結(jié)果隨時(shí)間的變化逐漸減少，時(shí)間主效應(yīng)顯著，兩組患者AIMS隨干預(yù)時(shí)間的延長(zhǎng)得到緩解。（見表3、圖2）

表3 兩組患者不自主運(yùn)動(dòng)評(píng)分比較（±s，分）

表3 兩組患者不自主運(yùn)動(dòng)評(píng)分比較（±s，分）

注：F時(shí)間主效應(yīng)=23.649，P時(shí)間主效應(yīng)<0.001；F分組主效應(yīng)=2.740，P分組主效應(yīng)=0.102；F交互效應(yīng)=0.653，P交互效應(yīng)=0.522

組別 例數(shù) 基線 第4周末 第8周末 F P治療組35 10.66±7.53 9.74±9.33 7.45±7.99 8.774<0.001對(duì)照組36 8.33±5.87 6.44±6.01 5.05±5.68 19.212<0.001 Z-1.171 -1.045 -1.173 P 0.242 0.296 0.241

圖2 不自主運(yùn)動(dòng)時(shí)間因素與不同干預(yù)方式的交互效應(yīng)輪廓圖

2.4兩組患者阿立哌唑劑量比較 時(shí)間因素和分組因素不存在交互效應(yīng)（F=0.085，P=0.799）；兩組患者阿立哌唑劑量總體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.306，P=0.582），即不存在分組效應(yīng)；治療前后不同時(shí)間點(diǎn)阿立哌唑劑量的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.439，P=0.237），即不存在時(shí)間效應(yīng)。兩組患者阿立哌唑劑量隨時(shí)間變化而改變的趨勢(shì)不一致。（見表4、圖3）

表4 兩組患者阿立哌唑劑量比較（±s，mg/d）

表4 兩組患者阿立哌唑劑量比較（±s，mg/d）

注：F時(shí)間主效應(yīng)=1.439，P時(shí)間主效應(yīng)=0.237；F分組主效應(yīng)=0.306，P分組主效應(yīng)=0.582；F交互效應(yīng)=0.085，P交互效應(yīng)=0.799

組別 例數(shù) 基線 第4周末 第8周末 F P治療組35 13.00±6.88 13.58±5.44 13.88±6.03 0.652 0.440對(duì)照組36 13.61±5.93 14.54±5.73 14.42±5.78 0.876 0.366 Z-0.699 -0.756 -0.556 P 0.485 0.450 0.579

圖3 阿立哌唑劑量時(shí)間因素與不同干預(yù)方式的交互效應(yīng)輪廓圖

2.5 兩組患者血清阿立哌唑濃度比較 時(shí)間因素和分組因素不存在交互效應(yīng)（F=0.182，P=0.814），兩組患者血清阿立哌唑濃度總體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.073，P=0.788），即不存在分組效應(yīng)；治療前后不同時(shí)間點(diǎn)血清阿立哌唑濃度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.431，P=0.625），即不存在時(shí)間效應(yīng)。兩組患者血清阿立哌唑濃度存在隨時(shí)間改變先下降后上升的現(xiàn)象。（見表5、圖4）

表5 兩組患者血清阿立哌唑濃度比較（±s，ng/mL）

表5 兩組患者血清阿立哌唑濃度比較（±s，ng/mL）

注：F時(shí)間主效應(yīng)=0.431，P時(shí)間主效應(yīng)=0.625；F分組主效應(yīng)=0.073，P分組主效應(yīng)=0.788；F交互效應(yīng)=0.182，P交互效應(yīng)=0.814

組別 例數(shù) 基線 第4周末 第8周末 F P治療組35 385.40±399.27 357.00±210.95 391.77±319.69 0.359 0.648對(duì)照組36 372.83±250.06 356.97±147.12 360.63±138.19 0.171 0.740 Z-0.909 -0.814 -0.729 P 0.364 0.416 0.466

圖4 血清阿立哌唑濃度時(shí)間因素與不同干預(yù)方式的交互效應(yīng)輪廓圖

2.6 兩組患者治療期間不良反應(yīng)（TESS）比較 兩組患者整個(gè)治療期間均有震顫、靜坐不能、活動(dòng)減退、便秘、流涎、口干、失眠、心電圖異常等不良反應(yīng)發(fā)生，其中治療組患者口干、便秘、視物模糊不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于對(duì)照組（P<0.05）；兩組患者其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（見表6）

表6 兩組患者治療期間不良反應(yīng)（TESS）比較[例（%）]

3 討 論

錐體外系不良反應(yīng)（extrapyramidal syndrome，EPS）是抗精神病藥物常見的不良反應(yīng)之一，通常有急性肌張力障礙、靜坐不能、類帕金森綜合征、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等4種表現(xiàn)類型。根據(jù)臨床癥狀，錐體外系不良反應(yīng)在中醫(yī)學(xué)中歸屬“老年顫證”的范疇。中醫(yī)學(xué)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)最早可追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》，“其病搖動(dòng)”“收引”“振掉鼓栗”“掉眩巔疾”等均是對(duì)本病的形象描述?！端貑枴っ}要精微論篇》中“頭傾視深”“背曲肩隨”“腰者,腎之府，轉(zhuǎn)搖不能，腎將憊矣”“膝者，筋之府，屈伸不能，行則僂附”“行將振掉”等記載也與目前帕金森病患者所特有的臨床癥狀（震顫、強(qiáng)直、姿勢(shì)步態(tài)異常、活動(dòng)受限等）相似。

近年來許多學(xué)者運(yùn)用中醫(yī)理論對(duì)錐體外系不良反應(yīng)的癥狀進(jìn)行辨證施治，取得了一定的研究進(jìn)展。袁燦興等[12]從滋補(bǔ)肝腎、通絡(luò)解毒論治，采用天麻、鉤藤、熟地黃等治療30例帕金森病患者，有效率為73.33%（22/30）。陳建宗等[13]研究表明，自擬平顫1號(hào)口服液（由枸杞、肉蓯蓉、制何首烏、天麻等組成）對(duì)體外培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元有一定的營(yíng)養(yǎng)作用，并能對(duì)抗神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基吡啶離子引起的神經(jīng)毒性作用。陸建明等[14]研究表明，抗震止痙方藥（由肉蓯蓉、黃芪、白術(shù)、制何首烏、天麻、鉤藤等組成）能明顯調(diào)節(jié)帕金森病動(dòng)物模型抗氧化應(yīng)激的酶系統(tǒng)，增加抵抗自由基損傷的能力，保護(hù)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，延緩帕金森病情的發(fā)展。嚴(yán)麗榮等[15]研究發(fā)現(xiàn)，平顫方（由銀杏葉、黃芪、天麻、白芍、鉤藤等組成）能改變帕金森病大鼠模型腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物含量，從而改善癥狀。何建成等[16]研究表明，天麻鉤藤飲對(duì)帕金森病模型大鼠多巴胺能神經(jīng)元凋亡有明顯抑制作用，其作用機(jī)制可能是通過抗氧化應(yīng)激，升高Bcl-2，抑制Bax激活而實(shí)現(xiàn)的，而氧化應(yīng)激反應(yīng)和自由基損害在帕金森病等神經(jīng)變性疾病中起重要作用[15,17]。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，顫證的病理機(jī)制是本虛標(biāo)實(shí)，年齡、情志、久病及腎等因素導(dǎo)致患者肝腎陰虛、氣血兩虛，是本病最根本的病理基礎(chǔ)，也是形成內(nèi)風(fēng)痰火瘀的根源，表現(xiàn)為震顫、僵直、行動(dòng)徐緩等癥狀。顫證的中醫(yī)證型以風(fēng)陽(yáng)內(nèi)動(dòng)證多見，素體陽(yáng)盛，加之惱怒過度，或因長(zhǎng)期憂郁惱怒，氣郁化火，使肝陰暗耗，肝陽(yáng)上亢，陽(yáng)升風(fēng)動(dòng)，上擾清竅，陽(yáng)亢陰虛，上盛下虛，繼而出現(xiàn)眩暈欲仆、頭脹痛、頭仰、肢麻震顫、步履不穩(wěn)等。

天麻鉤藤飲出自《中醫(yī)內(nèi)科雜病證治新義》，具有平肝息風(fēng)、清熱活血、補(bǔ)益肝腎的功效。天麻鉤藤飲加減方中天麻、鉤藤具有平肝息風(fēng)之效，為君藥。石決明性味咸平，平肝潛陽(yáng)，除熱明目，與天麻、鉤藤合用，加強(qiáng)平肝息風(fēng)之力；川牛膝引血下行，共為臣藥。梔子、黃芩清熱瀉火，使肝經(jīng)之熱不致上擾；益母草活血利水；杜仲、桑寄生補(bǔ)益肝腎；夜交藤、朱茯神安神定志，均為佐藥。諸藥合用，共奏清熱平肝、滋陰安神、潛陽(yáng)息風(fēng)之效[18-19]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，天麻具有對(duì)抗氨基酸毒性的作用，能抗氧化、抗細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)角質(zhì)細(xì)胞增生[20]；鉤藤具有鎮(zhèn)靜、降壓的作用[21]；川牛膝具有蛋白質(zhì)同化作用[22]；石決明具有鎮(zhèn)靜、降壓、抗感染、抗凝的作用[23]；杜仲可增強(qiáng)機(jī)體免疫[24]。在辨證論治基礎(chǔ)之上，天麻鉤藤飲廣泛應(yīng)用于內(nèi)科、五官科、兒科、皮膚科、骨科，其對(duì)高血壓病、高血壓病合并胰島素抵抗、高血脂、頭痛、三叉神經(jīng)痛、眩暈、頸椎病、腦出血、腦梗死、失眠、兒童多動(dòng)癥、強(qiáng)迫癥、耳聾等疾病具有一定療效[18]。楊凱等[25]利用天麻鉤藤飲和多巴絲肼片對(duì)照治療帕金森病，結(jié)果顯示天麻鉤藤飲總體療效明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示天麻鉤藤飲在帕金森病治療中具有良好的療效。另外，也有研究發(fā)現(xiàn)，天麻鉤藤飲對(duì)震顫治療也具有良好的療效[19,26]。

阿立哌唑是各類精神分裂癥治療指南中首選推薦的非典型抗精神病藥物之一，為多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，當(dāng)前額皮質(zhì)多巴胺不足時(shí)它能發(fā)揮多巴胺激動(dòng)劑的作用，能改善患者陰性癥狀[27]，當(dāng)邊緣系統(tǒng)多巴胺亢進(jìn)時(shí)它可以起多巴胺拮抗劑的作用，改善陽(yáng)性癥狀[28]，同時(shí)它對(duì)結(jié)節(jié)-漏斗通路多巴胺影響較少，故其高泌乳素血癥及錐體外系不良反應(yīng)較輕[29]。但在長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用過程中，阿立哌唑的錐體外系不良反應(yīng)并不少見[30-31]。目前對(duì)于抗精神病藥物所致錐體外系不良反應(yīng)，臨床常采用苯海索片對(duì)癥治療以緩解患者癥狀。苯海索片為膽堿能阻滯劑，中樞抗膽堿能力強(qiáng)而外周抗膽堿能力較弱，常用于治療震顫麻痹或類震顫麻痹綜合征。因具有抗膽堿能作用，患者服用后會(huì)有口干、便秘、視物模糊等多種不適，另外，長(zhǎng)期服用會(huì)加重患者認(rèn)知功能損害[32-33]。尋找一種可替代苯海索片且副反應(yīng)小的藥物將會(huì)給精神分裂癥臨床治療帶來新的希望。

本研究以接受阿立哌唑治療的精神分裂癥患者為研究對(duì)象，以臨床治療錐體外系反應(yīng)常用的鹽酸苯海索片為對(duì)照，探討天麻鉤藤飲加減治療阿立哌唑所致錐體外系不良反應(yīng)的療效和安全性。結(jié)果表明治療組和對(duì)照組RSESE、AIMS的時(shí)間效應(yīng)顯著，從交互效應(yīng)輪廓圖可看出，RSESE、AIMS均隨干預(yù)時(shí)間延長(zhǎng)而下降，兩者的分組效應(yīng)和交互效應(yīng)均不顯著。在分別進(jìn)行的組間秩和檢驗(yàn)（Mann-Whitney U檢驗(yàn)）和組內(nèi)非參數(shù)檢驗(yàn)結(jié)果也顯示，不同時(shí)間RSESE、AIMS組內(nèi)差異顯著、組間差異不顯著。因此，可以認(rèn)為天麻鉤藤飲加減在治療不自主運(yùn)動(dòng)（AIMS）、錐體外系反應(yīng)（RSESE）方面的療效和苯海索片大致相當(dāng)。

本研究中，患者的錐體外系不良反應(yīng)是由于抗精神病藥物引起。通常認(rèn)為，使用抗精神病藥物劑量越大，血藥濃度越高、不良反應(yīng)越大，另外抗精神病藥物的療效和其血藥濃度有關(guān)[34]。為此，本研究比較了天麻鉤藤飲加減和苯海索片對(duì)兩組患者阿立哌唑劑量、血清阿立哌唑濃度的影響。組間單因素分析和組內(nèi)的非參數(shù)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑劑量、血清阿立哌唑濃度的組間、組內(nèi)差異均不顯著，可以認(rèn)為RSESE、AIMS的組內(nèi)改變和阿立哌唑劑量和血清阿立哌唑濃度無關(guān)；重復(fù)測(cè)量方差分析也顯示兩者的時(shí)間效應(yīng)、分組效應(yīng)和交互效應(yīng)均不顯著。因此可以認(rèn)為，兩種干預(yù)方式和不同干預(yù)時(shí)間對(duì)于阿立哌唑劑量、血清阿立哌唑濃度沒有影響。RSESE、AIMS的組內(nèi)改變和阿立哌唑劑量及血清阿立哌唑濃度無關(guān)。從血清阿立哌唑濃度交互效應(yīng)輪廓圖可以看出，兩種干預(yù)方法中，血清阿立哌唑濃度均出現(xiàn)先降低后回升的現(xiàn)象，提示干預(yù)初期，兩種干預(yù)方式都有可能會(huì)降低血清阿立哌唑濃度，但這種改變沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

為了了解兩種藥物不良反應(yīng)的差異，本研究通過對(duì)兩組患者TESS評(píng)估結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在整個(gè)治療期間，治療組患者口干、便秘及視物模糊的發(fā)生率均低于對(duì)照組。天麻鉤藤飲加減對(duì)阿立哌唑所致錐體外系不良反應(yīng)的療效大致和苯海索相當(dāng)，同時(shí)天麻鉤藤飲加減不會(huì)降低血清阿立哌唑濃度而降低藥物療效，并且與苯海索片比較，天麻鉤藤飲加減在口干、便秘、視物模糊等方面的副作用更少。

本研究存在一定的局限性，首先樣本量相對(duì)較少，造成各觀察指標(biāo)呈現(xiàn)非正態(tài)分布，需要擴(kuò)大樣本量對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步明確。其次，本研究?jī)H針對(duì)某一抗精神病藥物所致錐體外系不良反應(yīng)進(jìn)行研究，研究結(jié)果在向其他抗精神病藥物所致錐體外系不良反應(yīng)推廣前，需要重新驗(yàn)證其療效和安全性。

精神分裂癥的藥物治療中，錐體外系不良反應(yīng)很常見。天麻鉤藤飲加減可以替代苯海索片達(dá)到治療錐體外系不良反應(yīng)的作用，同時(shí)副作用更少，值得臨床推廣。