利奈唑胺致藥品不良反應(yīng)文獻分析

常苗苗，趙冠人（解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853）

利奈唑胺于2000年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，于2007年在我國上市，主要用于嚴(yán)重的革蘭陽性球菌感染，同時具有良好的抗結(jié)核分枝桿菌的作用，與其他抗菌藥物不易產(chǎn)生交叉耐藥，在臨床應(yīng)用廣泛，其所致藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）也隨之增加，為了更安全地使用該藥，筆者對利奈唑胺上市以來所致ADR個案報道進行統(tǒng)計與回顧性分析，探討ADR發(fā)生規(guī)律，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

檢索CNKI、萬方、維普、PubMed數(shù)據(jù)庫，收集國內(nèi)外醫(yī)藥期刊公開發(fā)表的關(guān)于利奈唑胺所致ADR的個案報道。檢索時限為2000年1月 - 2020年6月，中文檢索詞為“利奈唑胺”、“不良反應(yīng)”和“案例報道”，英文檢索詞為“l(fā)inezolid”、“adverse reaction”和“case report”。逐篇查閱，剔除重復(fù)報道、剔除患者資料表述不清或臨床資料不完整的文獻，得到符合條件的文獻共計52篇，其中國內(nèi)報道39篇，國外報道13篇，共涉及69例患者。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，對檢索出的52篇文獻進行信息提取，包括患者性別、年齡、用藥劑量、合并基礎(chǔ)疾病及聯(lián)合用藥情況、不良反應(yīng)發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、處理及轉(zhuǎn)歸等，并進行歸納總結(jié)。使用Excel軟件、SPSS軟件對數(shù)據(jù)進行分析。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

發(fā)生ADR的69例病例中，男性48例（69.57%），女性21例（30.43%），男女比例為2.29∶1，發(fā)生不良反應(yīng)的患者年齡為4 ～ 102歲，平均年齡為（65.28±24.35）歲，詳見表1（根據(jù)2020年WHO新的年齡劃分標(biāo)準(zhǔn)進行年齡段劃分），經(jīng)χ2檢驗，不同年齡段的性別構(gòu)成無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2= 2.198，P= 0.532）。

表1 患者性別及年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients

2.2 給藥劑量和聯(lián)合用藥情況

發(fā)生ADR的69例病例中，給藥劑量0.6 g·d-1共計62例，1.2 g·d-1共計7例。使用利奈唑胺單藥抗感染治療的占52.17%，聯(lián)用1種及以上抗菌藥物進行抗感染治療的占47.83%。

2.3 ADR發(fā)生時間分布

69例利奈唑胺所致ADR中，有1例用藥30 min后即發(fā)生，有5例為停藥后遲發(fā)，ADR多發(fā)生在用藥30 d內(nèi)（76.81%），詳見表2。根據(jù)所統(tǒng)計的患者年齡及用藥時間用SPSS軟件做如下箱型圖，見圖1。

表2 利奈唑胺所致ADR的時間分布Tab 2 Distribution of the occurrence time of ADR induced by linezolid

圖1 患者發(fā)生ADR的年齡及用藥時間Fig 1 Age and medication time in patients with ADR

2.4 ADR累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)

利奈唑胺所致ADR主要累及血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等，以血液系統(tǒng)ADR發(fā)生率最高，詳見表3。

表3 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 3 Systems/organs and clinical manifestations involved in ADR

2.5 轉(zhuǎn)歸

69例患者中有63例通過減量或停藥后癥狀好轉(zhuǎn)或消失，3例不詳，3例死亡。死亡病例中，1例為乳酸酸中毒伴嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)致肝衰竭死亡，1例為尿毒癥患者由于藥物蓄積引起腦部癥狀治療無效死亡，1例為利奈唑胺治療腹膜后膿腫引起多發(fā)性紫癜治療無效死亡。

3 討論

3.1 利奈唑胺致ADR與患者年齡和性別的關(guān)系

本文收集的69例利奈唑胺致ADR病例中，男女比例為2.29∶1，70歲以上患者男性例數(shù)是女性的3倍，可以看出男性患者較多，ADR在各個年齡段均有分布，但不同年齡段中男女發(fā)生ADR無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2= 2.198，P= 0.532）。80歲以上的老年患者占40.58%，可能與老年患者基礎(chǔ)疾病多，多臟器功能減退等有關(guān)，而且老年患者藥物代謝緩慢，可能造成藥物在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生毒性。

3.2 利奈唑胺致ADR與患者年齡和用藥時間的關(guān)系

由圖1可以看出，停藥后遲發(fā)ADR的患者平均年齡最大，用藥> 30 d發(fā)生ADR的患者平均年齡最小，提示老年或高齡患者應(yīng)用利奈唑胺時應(yīng)關(guān)注停藥后遲發(fā)的ADR。76.81%的ADR發(fā)生在使用利奈唑胺30 d內(nèi)，于4 ～ 7 d發(fā)生ADR的比例為26.08%，提示在使用利奈唑胺初期應(yīng)注意監(jiān)測其可能發(fā)生ADR，臨床藥師除在患者住院用藥期間關(guān)注利奈唑胺ADR，出院停藥后仍應(yīng)對其進行隨訪，提示患者監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)。

3.3 利奈唑胺致ADR的臨床表現(xiàn)

3.3.1 血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 本研究中利奈唑胺致ADR累及血液系統(tǒng)比例最高（53.62%），表現(xiàn)為血小板減少、貧血、全血細(xì)胞減少以及白細(xì)胞減少。利奈唑胺引起血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的機制目前尚不完全清楚，有研究[1]報道了1例12歲兒童使用利奈唑胺后發(fā)生嚴(yán)重的貧血、輕度血小板減低和白細(xì)胞減少，患者血液涂片顯示造血功能障礙，作者認(rèn)為其潛在機制為骨髓抑制。Tajima等[2]研究了利奈唑胺對血小板破壞和生成的影響，認(rèn)為經(jīng)利奈唑胺作用后的巨核細(xì)胞中肌球蛋白輕鏈2磷酸化水平升高，從而抑制成熟巨核細(xì)胞的血小板釋放而導(dǎo)致血小板減少。Wang等[3]研究了使用利奈唑胺后發(fā)生血小板減低的患者，發(fā)現(xiàn)利奈唑胺誘導(dǎo)血小板減低患者的氧化應(yīng)激標(biāo)志物升高，作者認(rèn)為氧化損傷可能是其潛在機制之一。

有研究[4]探討了利奈唑胺引起血小板減少的危險因素，最后得出結(jié)論是血小板基線值較低（低于200×109·L-1）、低eGFR、與碳青霉烯類抗生素聯(lián)合治療的患者會增加發(fā)生血小板減少的風(fēng)險。另一項單中心回顧性研究[5]，分析利奈唑胺治療危重癥患者發(fā)生血小板減少的危險因素，認(rèn)為基線血小板計數(shù)低于108×109·L-1和藥物谷濃度大于4 mg·L-1是危重癥患者發(fā)生血小板減少的危險因素。巴西的一項回顧性隊列研究結(jié)果表明腎功能正?；颊呃芜虬匪卵“鍦p少的發(fā)生率較低，而在開始治療前血小板計數(shù)≤200×109·L-1或血肌酐> 1.5 mg·dL-1的患者血小板減低發(fā)生率較高[6]。本研究收錄的27例血小板減低的ADR，70.37%患者治療前血小板基數(shù)值低于200×109·L-1，18.52%患者聯(lián)用美羅培南，7例患者記錄了肌酐值，其中71.42%患者治療前血肌酐值> 1.5 mg·dL-1，和以上文獻報道情況基本一致。綜上所述，臨床應(yīng)用利奈唑胺之前應(yīng)檢查血小板計數(shù)以及腎功能狀態(tài)，對于血小板基數(shù)較低、血肌酐偏高的患者在使用利奈唑胺3 d后再次檢查血小板水平，盡早識別血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。

3.3.2 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 說明書中利奈唑胺引起的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)有頭痛頭暈、口腔金屬味、驚厥、5-羥色胺綜合征和周圍神經(jīng)病變。本文收錄的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為5-羥色胺綜合征、視神經(jīng)受損、眩暈等。其中5-羥色胺綜合征（serotonin syndrome，SS）是由5-羥色胺受體過度刺激引起的藥物性綜合征[7]。早在2011年美國FDA指出利奈唑胺與5-羥色胺類精神藥物聯(lián)合使用時，患者可出現(xiàn)嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。本文報道的3例SS為利奈唑胺和奧氮平、舍曲林、左旋多巴聯(lián)合使用引起，這三種藥物通過不同機制增加體內(nèi)5-羥色胺的水平，腦內(nèi)高濃度的5-羥色胺堆積，導(dǎo)致藥物毒性。目前還沒有SS的治療指南，一般主張立即停藥并對癥支持，5-羥色胺綜合征往往由于非特異性癥狀而被忽視，醫(yī)師對藥物-藥物相互作用、癥狀和體征以及鑒別診斷缺乏認(rèn)識，可能導(dǎo)致漏診或誤診[8]，臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注患者狀況，仔細(xì)詢問患者是否有5-羥色胺能藥物使用史，協(xié)助醫(yī)師及時發(fā)現(xiàn)SS相關(guān)癥狀。

本文的3例視神經(jīng)病變患者，1例用藥22 d后主訴視物模糊，停藥一周后視力模糊癥狀消失。2例聯(lián)用乙胺丁醇數(shù)月后發(fā)生了視神經(jīng)毒性病變，表現(xiàn)為視力嚴(yán)重下降。目前認(rèn)為利奈唑胺引起視神經(jīng)病變的機制是藥物相關(guān)的線粒體毒性，其通過干擾線粒體氧化磷酸化而損傷視神經(jīng)，大部分報道認(rèn)為利奈唑胺引起的視神經(jīng)病變需要數(shù)月甚至一年或更久[9-12]，Jaspard等[13]研究結(jié)果顯示接受利奈唑胺治療的患者，中位使用時間為13個月，24.6%的患者出現(xiàn)了不同程度的視神經(jīng)病變。另一篇研究[14]回顧性分析結(jié)果示33例利奈唑胺致視神經(jīng)病變的病例在停用利奈唑胺之后，93.9%癥狀改善，1例患者癥狀惡化，1例表現(xiàn)為完全且不可逆的視力喪失。故對于需長期使用利奈唑胺的耐藥結(jié)核病患者應(yīng)密切關(guān)注和隨訪，提示患者定期進行眼科檢查。

3.3.3 內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng) 本文收錄的利奈唑胺致內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)主要是乳酸酸中毒和抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征。引起乳酸酸中毒的機制可能是利奈唑胺干擾線粒體三磷酸腺苷的合成。通過結(jié)合肽基轉(zhuǎn)移酶中心的A位點，阻止線粒體來源的呼吸復(fù)合物的合成。本研究中3例死亡患者有1例為乳酸酸中毒，其應(yīng)用利奈唑胺5 d后發(fā)生乳酸酸中毒伴隨嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，而且該患者有慢性肝病病史，這也影響利奈唑胺在體內(nèi)的清除。Mao等[15]研究認(rèn)為利奈唑胺引起的乳酸酸中毒的死亡率為25.5%，死亡率較高可能是因為乳酸性酸中毒發(fā)病突然，多數(shù)患者會發(fā)展為嚴(yán)重呼吸衰竭。一項回顧性研究[16]認(rèn)為利奈唑胺引起的乳酸酸中毒病例都發(fā)生在接受至少四周治療的患者中，本研究6例患者中，2例患者乳酸水平升高發(fā)生在用藥5 d后，4例患者在用藥27 d以上發(fā)生乳酸酸中毒。

利奈唑胺說明書提示該藥會引起低鈉血癥，本研究中1例患者可能由利奈唑胺引起抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征，這是低鈉血癥的常見病因，該患者為老年女性，使用利奈唑胺第22天出現(xiàn)了嚴(yán)重低鈉血癥（Na+118 mmol·L-1），停藥后血清鈉濃度上升至135 mmol·L-1。有研究表明，如果血清鈉濃度為127 mmol·L-1或更低，不論低鈉血癥的病因或患者特定的醫(yī)療條件，死亡的風(fēng)險增加15倍。故臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注使用利奈唑胺患者的血鈉水平，協(xié)助臨床醫(yī)師判斷是否存在藥物導(dǎo)致的低鈉血癥并及時糾正。

3.3.4 口腔相關(guān)不良反應(yīng) 本研究共檢索出10篇由利奈唑胺引起的與口腔相關(guān)的不良反應(yīng)，其中黑毛舌（black hairy tongue，BHT）的案例報道為9例，說明書將其歸為罕見的不良反應(yīng)，但其在臨床中并不罕見。BHT是一種良性疾病，其特征是舌頭表面絲狀乳頭異常肥大和伸長，大多數(shù)呈棕色或黑色。已知的誘發(fā)因素包括吸煙、過量飲用咖啡/紅茶、口腔衛(wèi)生差、三叉神經(jīng)痛、全身虛弱、口干癥和藥物的使用[17]。目前利奈唑胺誘導(dǎo)的藥物性黑毛舌機制尚不清楚。Hau[18]研究指出接受利奈唑胺治療的患者出現(xiàn)黑毛舌的概率為0.2%。Petropoulou等[19]報道了3例患者靜脈使用利奈唑胺后發(fā)生了BHT，其中有2例發(fā)生在用藥21 d后，其通過對已有文獻的分析認(rèn)為靜脈使用利奈唑胺發(fā)生BHT的時間要比口服更長。Luo等[20]報道的患者在靜脈使用第11天和口服用藥第2天發(fā)生了BHT。本文9例患者，5例為口服用藥，發(fā)生ADR最短時間為用藥后3 d。對于發(fā)生BHT的患者，如果不能耐受建議停藥，用生理鹽水或雙氧水漱口，用軟牙刷清潔舌頭，出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀建議進行病原學(xué)檢查，以確定是否有細(xì)菌或真菌感染，根據(jù)陽性結(jié)果考慮使用抗生素。另外本文檢索到1例使用利奈唑胺第5天出現(xiàn)了口腔念珠菌感染的腎移植術(shù)后患者，停藥后逐漸好轉(zhuǎn)，利奈唑胺說明書提到在臨床試驗期間，約3%的患者出現(xiàn)了藥物相關(guān)念珠菌病，雖然臨床上較罕見但仍需引起重視。

3.3.5 其他不良反應(yīng) 利奈唑胺在使用中還可引起肝功能異常、周圍神經(jīng)病變、間質(zhì)性腎炎、紫癜等藥品不良反應(yīng)，雖然發(fā)生率較低，但仍需密切關(guān)注。

綜上所述，利奈唑胺作為一種應(yīng)用越來越廣泛的抗菌藥物，為臨床提供新選擇的同時其ADR也不容忽視，本文收錄的ADR累及多個系統(tǒng)，還有個別案例同時發(fā)生多個ADR，臨床藥師應(yīng)在用藥過程中加強用藥監(jiān)護，特別關(guān)注血小板基數(shù)值較低、腎功能不全、老年患者以及藥物-藥物相互作用，及時發(fā)現(xiàn)并進行干預(yù)，避免嚴(yán)重ADR的發(fā)生。