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    石斛活性成分及生物模型在胃腸道疾病保護(hù)作用中的應(yīng)用進(jìn)展

    2021-11-21 04:34:26佟立濤劉佳萌劉佳妮王鳳忠
    中草藥 2021年22期
    關(guān)鍵詞:鐵皮石斛腸胃

    孫 晶,魏 靜,米 艷,佟立濤,盧 聰,劉佳萌,賈 寧,劉佳妮,王 慧,范 蓓,王鳳忠

    石斛活性成分及生物模型在胃腸道疾病保護(hù)作用中的應(yīng)用進(jìn)展

    孫 晶,魏 靜,米 艷,佟立濤,盧 聰,劉佳萌,賈 寧,劉佳妮,王 慧,范 蓓*,王鳳忠*

    中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)產(chǎn)品加工研究所,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)產(chǎn)品加工質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)驗(yàn)室,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全收貯運(yùn)管控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100193

    石斛被譽(yù)為“中華九大仙草”之首,具有益胃生津、滋陰清熱等功效。古語(yǔ)有言“民以食為天”,腸胃健康是人體機(jī)能正常運(yùn)轉(zhuǎn)的必要條件,石斛“厚腸胃”功效不僅應(yīng)用于傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué),在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究方面也得到科學(xué)論證,其中石斛在胃腸道疾病,如潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征等疾病的治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。綜述了近年來(lái)石斛在胃腸道疾病中的應(yīng)用,探討了石斛腸胃保護(hù)的作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)胃黏膜損傷、胃潰瘍、胃炎、胃癌、消化不良等模型常用于石斛的腸胃保護(hù)功能評(píng)價(jià)體系,其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)腸道菌群、促進(jìn)胃酸分泌、改善腸胃蠕動(dòng)及抑制胃黏膜損傷等相關(guān)。但這些生物模型仍存在模型單一、藥理研究不深入、藥理機(jī)制不清等問(wèn)題。因此,在傳統(tǒng)研究的基礎(chǔ)上,將轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等分子生物學(xué)前沿技術(shù)和手段運(yùn)用到石斛的研究當(dāng)中,為石斛在臨床及功能食品方面的廣泛應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

    石斛;活性成分;腸胃保護(hù);生物模型;作用機(jī)制

    石斛屬Sw.為蘭科(Orchidaceae)植物第2大屬,原產(chǎn)地主要分布于熱帶、亞熱帶、澳大利亞及太平洋島嶼,全世界有1500多種石斛品種,在我國(guó)有76種,大多分布于西南、華南、臺(tái)灣等地[1-2]?!吨袊?guó)藥典》2020年版收錄品種有蘭科植物金釵石斛Lindi.、霍山石斛C.Z.Tang et S.J.Cheng、鼓欖石斛Lindi.或流蘇石斛Hook.。石斛在醫(yī)學(xué)及植物觀賞領(lǐng)域極具經(jīng)濟(jì)價(jià)值,因而科研人員對(duì)廣泛分布的石斛不斷進(jìn)行研究。石斛作為名貴中藥材,被《道藏》奉為“中華九大仙草”之首,同靈芝、人參、冬蟲(chóng)夏草等列為上品中草藥。據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》[3]敘述,石斛“味甘,平。治傷中,除痹,下氣,補(bǔ)五臟虛勞羸瘦,強(qiáng)陰。久服厚腸胃,輕身延年”?;谑乃幱眉笆秤霉π?,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在2018年將石斛列入“藥食同源”名單[4]。此外,中醫(yī)學(xué)自古就有“腸道乃百病之源”的說(shuō)法,因而腸胃保護(hù)對(duì)人的身體健康具有重要的科學(xué)研究?jī)r(jià)值及實(shí)際指導(dǎo)意義。目前,隨著社會(huì)環(huán)境和人類生活習(xí)慣的變化,現(xiàn)代腸胃疾病病因及發(fā)病機(jī)制均與古代不同。古代人大多由于營(yíng)養(yǎng)不良而導(dǎo)致脾胃虛弱,現(xiàn)代人則是由于多食久坐等不良生活習(xí)慣導(dǎo)致腸胃病人群數(shù)量逐年激增[5]。因此,充分利用石斛的“厚腸胃”作用,將其開(kāi)發(fā)成預(yù)防或治療現(xiàn)代人常見(jiàn)腸胃疾病的藥物、保健品或功能性食品,是我國(guó)傳統(tǒng)中草藥價(jià)值的重要體現(xiàn),也是對(duì)國(guó)家“健康中國(guó)2030”戰(zhàn)略的重要支持。因此,本文對(duì)近年來(lái)石斛腸胃保護(hù)作用研究中生物模型的應(yīng)用進(jìn)行了綜述,為石斛臨床應(yīng)用以及功能性食品的開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

    1 石斛活性成分在胃腸道疾病種的保護(hù)作用

    石斛化學(xué)成分類型多樣,其營(yíng)養(yǎng)成分包括蛋白質(zhì)、脂肪、粗纖維、氨基酸、微量元素等,功能成分則包括多糖、生物堿、多酚、聯(lián)芐、菲類、黃酮、蒽酮、木脂素、酚酸等。其中,能夠發(fā)揮腸胃保護(hù)作用的成分主要為石斛多糖。研究發(fā)現(xiàn)乙酰基、相對(duì)分子質(zhì)量以及糖苷鍵是石斛多糖發(fā)揮抗胃黏膜損傷活性的關(guān)鍵化學(xué)結(jié)構(gòu)因素,使其在與胃黏膜損傷相關(guān)的腸胃疾病如慢性萎縮性胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征等的治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用[6-7]。但石斛中多酚等小分子類成分在石斛腸胃保護(hù)中發(fā)揮的作用也不容忽視,近年來(lái)也受到了廣泛的關(guān)注[2,8]。這些石斛活性成分通過(guò)影響腸道菌群的組成和代謝、促進(jìn)胃酸分泌、改善腸胃蠕動(dòng)、抑制胃黏膜損傷等機(jī)制發(fā)揮其“厚腸胃”功效。

    1.1 調(diào)節(jié)腸道菌群

    腸道菌群能夠調(diào)節(jié)腸道的運(yùn)動(dòng)及分泌,與腸道屏障及其免疫息息相關(guān),因此被認(rèn)為是腸胃系統(tǒng)中的重要組成成分[9]。許多研究者認(rèn)為石斛是刺激腸道有益菌生長(zhǎng)并抑制有害細(xì)菌途徑而影響腸道菌群的特性中草藥[10-11]。石斛中的多糖成分作為一類影響腸道黏膜屏障的有益營(yíng)養(yǎng)素可以不同程度地影響腸道菌群的組成和代謝。大量研究結(jié)果表明,口服一定劑量的石斛多糖后,不可消化的多糖(如β-葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯木聚糖等)可被識(shí)別為腸道菌群可利用的潛在益生元,進(jìn)而調(diào)節(jié)腸道菌群失衡,使腸道微生物恢復(fù)到正常水平以及改變微生物代謝及腸道腔內(nèi)環(huán)境,從而改善腸胃健康。Zhang等[12]在最近研究鐵皮石斛多糖時(shí)發(fā)現(xiàn)其特定的β-內(nèi)生β-1,4-甘露聚糖酶的線性結(jié)構(gòu)能夠恢復(fù)腸道菌群的多樣性從而發(fā)揮保護(hù)葡聚糖硫酸鈉誘發(fā)小鼠結(jié)腸炎的作用。

    1.2 促進(jìn)胃酸分泌

    石斛除通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮腸胃保護(hù)作用外,還可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸胃黏膜結(jié)構(gòu)和上調(diào)緊密連接蛋白的表達(dá)和分泌來(lái)改善腸胃的物理屏障功能并增強(qiáng)腸道的生化屏障功能[13]。如石斛可直接刺激G細(xì)胞,使胃泌素分泌增加,血清胃泌素濃度增高,而胃泌素能夠刺激壁細(xì)胞,使胃酸分泌增加并對(duì)消化酶活性和營(yíng)養(yǎng)素吸收產(chǎn)生有益影響,從而達(dá)到協(xié)調(diào)腸胃功能的作用。

    1.3 改善腸胃蠕動(dòng)

    徐國(guó)鈞等[14]研究了11種石斛對(duì)豚鼠離體腸管和小鼠腸胃蠕動(dòng)的影響,金釵石斛、細(xì)葉石斛、重唇石斛多糖對(duì)腸管有興奮作用,可使收縮幅度增加;鐵皮石斛、黑毛石斛、細(xì)莖石斛、疊鞘石斛、流蘇石斛則先使腸管活動(dòng)抑制,幾分鐘后就可恢復(fù)到給藥前的水平;鉤狀石斛的收縮幅度稍降低;束花石斛使腸管自發(fā)活動(dòng)的緊張性明顯降低,節(jié)律消失,腸管處于完全麻痹狀態(tài),并可拮抗乙酰膽堿對(duì)腸管的興奮作用。這是因?yàn)槭械亩嗵浅煞职?葡萄糖、甘露糖、半乳糖、-木糖、-阿拉伯糖、半乳糖等單糖組分可以不同程度地促進(jìn)不同細(xì)胞因子的分泌,包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和一氧化氮(oxide nitric,NO)。

    1.4 抑制腸黏膜損傷

    楊志遠(yuǎn)等[15]研究發(fā)現(xiàn),鐵皮石斛多糖能明顯減輕模型小鼠腸黏膜的病理?yè)p傷和超微結(jié)構(gòu)改變;顯著降低模型小鼠血漿中二胺氧化酶、-乳酸、TNF-α及IL-6水平而增加回腸組織中密封蛋白-1和閉合蛋白的表達(dá)以及下調(diào)空腸組織中Toll樣受體4重組蛋白和核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)通路蛋白的表達(dá),表明鐵皮石斛能明顯減輕腸黏膜損傷從而保護(hù)腸胃病變。除此之外,谷仿麗等[16]在探究霍山石斛多糖對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的抗炎作用時(shí)發(fā)現(xiàn),霍山石斛多糖可通過(guò)下調(diào)TNF-α、IL-6、IL-1β及其相關(guān)mRNA的表達(dá)減輕潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的臨床癥狀,恢復(fù)短鏈脂肪酸的水平,激活G蛋白偶聯(lián)受體并調(diào)節(jié)腸道菌群,因而在減輕結(jié)腸黏膜損傷的基礎(chǔ)上改善結(jié)腸病理組織學(xué)使其發(fā)揮抗炎作用而治療潰瘍性結(jié)腸炎小鼠。

    2 石斛腸胃保護(hù)作用研究中的生物模型

    石斛在抑制胃黏膜損傷、促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)、影響消化液及消化酶分泌、調(diào)節(jié)腸道菌群、腸道免疫等方面均具有一定的作用,在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中,多采用胃黏膜損傷模型、胃潰瘍模型、胃癌模型、功能性消化不良模型、胃炎模型等生物模型對(duì)石斛進(jìn)行腸胃保護(hù)作用研究。

    2.1 胃黏膜損傷模型或胃潰瘍模型

    研究石斛的胃黏膜保護(hù)作用,受試動(dòng)物一般是大鼠或小鼠,常用乙醇、乙酸、非甾體抗炎藥等誘導(dǎo)或冷水浸泡刺激構(gòu)建疾病模型。目前,對(duì)石斛保護(hù)胃黏膜損傷機(jī)制的解釋包括以下幾種:下調(diào)炎癥細(xì)胞因子和mRNA表達(dá)水平;減少或增多胃酸分泌;降低或升高胃蛋白酶活性;增加血流量以及石斛抗氧化作用等。相應(yīng)的測(cè)量指標(biāo)也有所差異,如胃黏膜損傷指數(shù)、胃液量、胃泌素、胃液pH、炎癥細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1β等、通路相關(guān)蛋白、氧自由基、丙二醛、血清中NO、胃組織中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)及前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)等。實(shí)驗(yàn)性胃黏膜損傷模型主要有非甾體類抗炎藥致病型、幽門結(jié)扎型、乙醇型、胃熱證模型、乙酸型以及應(yīng)激型等。

    2.1.1 非甾體類抗炎藥致病型 阿司匹林作為一種臨床上常見(jiàn)的非甾體類抗炎藥,可損傷人的胃黏膜上皮GES-1細(xì)胞,從而釋放出誘導(dǎo)腸胃炎癥發(fā)生的炎癥細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6等。對(duì)于這種類型的研究過(guò)程,一般是利用石斛預(yù)處理GES-1細(xì)胞后,再用阿司匹林誘導(dǎo)損傷細(xì)胞,觀察NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)情況。吳耽等[17]研究發(fā)現(xiàn),在阿司匹林誘導(dǎo)GES-1細(xì)胞損傷模型中,鐵皮石斛多糖50~300 ng/L可以降低炎癥細(xì)胞因子及mRNA的表達(dá),同時(shí)增加IκBα、p65的蛋白表達(dá)量,起到抗阿司匹林損傷作用,從而起到保護(hù)胃黏膜的作用。楊傳玉等[18]同樣使用阿司匹林建立大鼠急性胃黏膜損傷模型,建模成功后立即對(duì)大鼠ig鐵皮石斛活性組分。研究結(jié)果顯示,與模型組比較,鐵皮石斛多糖組分50~300 g/mL能顯著降低胃潰瘍模型大鼠的胃潰瘍指數(shù),抑制胃液分泌并且降低胃蛋白酶的活性;同時(shí)鐵皮石斛多糖可使大鼠血清中NO含量明顯升高,TNF-α、IL-6顯著降低;相反,鐵皮石斛醇溶液組分則無(wú)顯著性差異。以上研究結(jié)果與其他石斛種類對(duì)阿司匹林誘導(dǎo)損傷的胃黏膜保護(hù)作用的結(jié)果一致,表明石斛中的多糖組分可顯著抵抗非甾體類抗炎藥誘導(dǎo)的胃黏膜損傷。

    2.1.2 幽門結(jié)扎型 胃黏膜受損一般被認(rèn)為是胃黏膜攻擊因子和防御因子的失衡現(xiàn)象[19]。其中,胃黏膜攻擊因子主要有幽門螺旋桿菌,其失衡后可能導(dǎo)致胃酸、胃蛋白酶失活、應(yīng)激和胃動(dòng)力失常等癥狀;而發(fā)揮胃黏膜保護(hù)作用的防御因子則包括胃黏膜/黏液屏障、黏液分泌與黏膜再生、黏膜血流量、熱休克蛋白等。幽門螺旋桿菌作為主要的黏膜攻擊因子,其致病性與自身是否攜帶某種毒素有關(guān)。目前,治療因幽門螺旋桿菌所致的疾病往往比較復(fù)雜,西醫(yī)治療通常采用聯(lián)合用藥,如阿莫西林、甲硝唑等藥的組合方案。在傳統(tǒng)中醫(yī)治療中,則利用能夠有效抑制幽門螺旋桿菌的中草藥,如石斛、黃連、白芍、黃芪以及半夏等改善胃黏膜損傷狀況,其中石斛主要是石斛多糖組分發(fā)揮作用,且金釵石斛抑菌作用比較明顯[20]。缺點(diǎn)在于石斛只能發(fā)揮一定程度的抑制作用,不能徹底滅菌,且石斛抑菌的研究多為體外濾紙片法,體內(nèi)抑菌研究較為少見(jiàn)。

    2.1.3 乙醇型 過(guò)多攝入乙醇容易引起消化性疾病,如酒精性胃炎、消化道腫瘤和胃潰瘍等,因此乙醇誘導(dǎo)的胃黏膜損傷模型也是較為常見(jiàn)的一類腸胃研究模型。石斛多糖組分則能夠通過(guò)抑制氧自由基的釋放、促進(jìn)表皮生長(zhǎng)因子的分泌和促進(jìn)PGE2的合成等機(jī)制保護(hù)胃黏膜,同時(shí)其可抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路的激活、抑制c-Jun氨基末端蛋白激酶磷酸化、減少各類基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)如MMP-2、MMP-9的表達(dá)量以減輕乙醇造成的胃黏膜損傷[21]。

    張怡[22]研究發(fā)現(xiàn)ig高劑量(300 mg/kg)金釵石斛多糖對(duì)乙醇誘導(dǎo)的胃黏膜損傷模型大鼠的胃黏膜損傷疾病有一定預(yù)防作用,此外,研究結(jié)果還表明石斛多糖主要通過(guò)抑制氧自由基的釋放、促進(jìn)表皮生長(zhǎng)因子的分泌及促進(jìn)PGE2的合成等機(jī)制保護(hù)胃黏膜。同時(shí),石斛多糖還可減少由乙醇誘導(dǎo)的MMP-2的分泌及降低MMP-9的表達(dá)量來(lái)使胃黏膜抵抗乙醇損傷。張冰潔[23]利用乙醇誘導(dǎo)的大鼠胃黏膜損傷模型發(fā)現(xiàn)復(fù)方金釵石斛口服液[金釵石斛提取物-枸杞提取物-葛根提取物(5∶3∶3)]能使損傷部位發(fā)生充血條帶、出血范圍、炎癥細(xì)胞數(shù)目均減少以及潰瘍面積變小、上皮黏膜層脫落情況減輕。這是因?yàn)樵摽诜耗苡行П3諷OD的活性水平,同時(shí)降低丙二醛水平,抑制胃黏膜攻擊因子氧自由基的大量釋放,并降低炎癥因子TNF-α和IL-1β水平,提高表皮生長(zhǎng)因子和PGE2含量,從而達(dá)到對(duì)乙醇誘導(dǎo)胃黏膜損傷的輔助保護(hù)作用。朱麗娜等[24]采用乙醇致小鼠胃潰瘍模型,研究金釵、鐵皮、馬鞭、疊鞘和鼓槌石斛5種石斛對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用。同樣采取先給藥后建模的方式,在處死小鼠后計(jì)算潰瘍面積作為損傷指數(shù)。結(jié)果表明,鼓槌石斛和鐵皮石斛明顯比疊鞘石斛、金釵石斛和馬鞭石斛的保護(hù)作用要好,且保護(hù)作用具有劑量相關(guān)性。

    2.1.4 胃熱證模型 胃熱證的一種重要臨床表現(xiàn)是胃黏膜受損,實(shí)驗(yàn)上一般通過(guò)觀察胃黏膜病理組織形態(tài)變化探究石斛對(duì)胃熱證的治療作用。黃雪群等[25]建模后采用干姜水煎劑ig給藥后觀察到空白組大鼠的胃黏膜光滑有彈性,色澤淡紅,黏膜皺襞完整;模型組(石斛水煎劑1.5、0.75 g/kg)黏膜則呈潮紅充血狀態(tài),皺襞受損且呈斑點(diǎn)糜爛狀;給藥組狀態(tài)與空白組相似。結(jié)果表明,石斛能減輕炎細(xì)胞浸潤(rùn),改善胃黏膜屏障,從而有效修復(fù)受損黏膜。此外,本課題組還采用放射免疫分析法測(cè)定胃熱證大鼠血液中相關(guān)生化指標(biāo),發(fā)現(xiàn)石斛能使IL-8、IL-4、血栓素B2(thromboxane B2,TXB2)水平降低,而使6-酮-前列腺素水平升高,從而發(fā)揮改善胃熱證大鼠全身體征的功效[26]。

    石斛研究中常用實(shí)驗(yàn)性胃黏膜損傷模型及其作用機(jī)制見(jiàn)表1。

    表1 石斛研究中常用實(shí)驗(yàn)性胃黏膜損傷模型及其作用機(jī)制

    2.2 胃癌模型

    2.2.1 胃癌大/小鼠模型 胃癌是一種發(fā)生在人的胃黏膜上皮細(xì)胞中的惡性腫瘤,在研究石斛腸胃保護(hù)作用中,大量研究均建立大鼠或小鼠胃癌模型來(lái)評(píng)價(jià)石斛對(duì)癌癥的治療作用。Zhao等[27]用-甲基-′-硝基--亞硝基胍(-methyl-′-nitro--nitrosoguanidine,MNNG)誘導(dǎo)建立大鼠胃癌模型,并研究了鐵皮石斛提取物對(duì)胃癌的影響,研究發(fā)現(xiàn)鐵皮石斛提取物高劑量(4.8 g/kg)組大鼠未見(jiàn)癌前病變或腫瘤,而對(duì)照組大鼠的胃癌發(fā)生率高達(dá)41%,結(jié)果表明鐵皮石斛提取物能有效降低胃癌的癌變能力。為進(jìn)一步探討鐵皮石斛多糖對(duì)人胃癌SGC-7901細(xì)胞裸鼠移植瘤的抑制作用,Zhang等[28]將接種SGC-7901胃癌細(xì)胞移植物的裸鼠隨機(jī)分成模型組,5-氟尿嘧啶(400 mg/kg)組,鐵皮石斛多糖低、中、高劑量(100、200、400 mg/kg)組,治療20 d后發(fā)現(xiàn)高劑量鐵皮石斛多糖組的腫瘤抑制率與5-氟尿嘧啶組相當(dāng),且與5-氟尿嘧啶相比,鐵皮石斛多糖對(duì)裸鼠的脾臟或胸腺指數(shù)、常規(guī)血液指標(biāo)或肝腎功能無(wú)明顯毒副作用。這表明鐵皮石斛多糖可以抑制裸鼠體內(nèi)SGC-7901細(xì)胞異種移植物的生長(zhǎng),其機(jī)制與血清TNF-α和IL-2水平的升高、B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)蛋白表達(dá)的下調(diào)及兔抗人單克隆蛋白(Bcl-2-associated X,Bax)表達(dá)的上調(diào)有關(guān)。此外,針對(duì)石斛發(fā)揮抗胃癌作用的機(jī)制,Zhao等[29]用MNNG誘導(dǎo)大鼠胃癌的發(fā)生來(lái)探討鐵皮石斛多糖對(duì)胃癌的作用機(jī)制,研究發(fā)現(xiàn)高劑量(9.6 g/kg)鐵皮石斛多糖通過(guò)調(diào)節(jié)DNA損傷及與氧化應(yīng)激和癌癥有關(guān)的細(xì)胞因子并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等抑制癌變速率,使得實(shí)驗(yàn)組大鼠在7個(gè)月后表現(xiàn)出明顯的體質(zhì)量增加且非典型增生保持中度或輕度,從而達(dá)到預(yù)防胃癌發(fā)生的目的。此外,結(jié)果顯示鐵皮石斛多糖能顯著降低8-羥基-2′-脫氧鳥(niǎo)苷的表達(dá)并促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(transcription factor nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)的表達(dá),同時(shí)上調(diào)抗氧化酶血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)和醌氧化還原酶(quinine oxidoreductase 1,NQO-1)的蛋白和基因表達(dá)。研究表明,鐵皮石斛多糖的胃癌預(yù)防作用與血清中8-羥基-2′-脫氧鳥(niǎo)苷水平的降低、Nrf2途徑及其相關(guān)抗氧化酶HO-1和NQO-1的活化有關(guān)。

    2.2.2 胃癌細(xì)胞模型 Song等[30]研究了金釵石斛中的5-羥基-3,7-二甲氧基-1,4-菲醌對(duì)人胃癌SNU-484細(xì)胞的抑制和誘導(dǎo)凋亡作用。研究發(fā)現(xiàn)其可以下調(diào)Bcl-2表達(dá)和上調(diào)Bax表達(dá),相對(duì)肝癌SK-Hep-1細(xì)胞和子宮頸癌HeLa細(xì)胞,5-羥基-3,7-二甲氧基- 1,4-菲醌誘導(dǎo)SNU-484細(xì)胞凋亡的效果最好。此外,霍山石斛多糖對(duì)人胃癌SGC-7901細(xì)胞也具有一定的抑制作用,這與下調(diào)原癌基因的表達(dá)及上調(diào)抑癌基因的表達(dá)有關(guān)[31]。因此,建立胃癌細(xì)胞模型研究石斛的抗腫瘤活性以及充分利用石斛活性成分作為化學(xué)預(yù)防劑來(lái)預(yù)防或減輕胃癌癥狀具有重要的研究?jī)r(jià)值。

    2.2.3 結(jié)腸癌細(xì)胞模型 結(jié)腸癌是世界排名第3的消化道惡性腫瘤,隨著人們生活方式和飲食習(xí)慣的改變,中國(guó)人結(jié)腸癌的發(fā)病率和死亡率逐年上升[32]。崔名揚(yáng)等[33]通過(guò)黃基羅丹明B法檢測(cè)從石斛中分離得到的具有抗腫瘤活性的毛蘭素對(duì)體外培養(yǎng)人結(jié)腸腺癌Caco-2細(xì)胞的抑制作用。結(jié)果顯示,抑制率與毛蘭素濃度呈現(xiàn)劑量相關(guān)性;同時(shí),當(dāng)毛蘭素濃度一定時(shí),通過(guò)延長(zhǎng)給藥時(shí)間同樣能使抑制率延長(zhǎng),該機(jī)制與線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)。與此同時(shí),其他文獻(xiàn)也報(bào)道了金釵石斛脂溶性生物堿、鐵皮石斛聯(lián)芐等組分也可能通過(guò)該途徑實(shí)現(xiàn)對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞的抑制作用[34-37]。

    2.3 功能性消化不良模型

    功能性消化不良是一種臨床上常見(jiàn)的胃腸疾病,其發(fā)病機(jī)制主要與腸胃動(dòng)力不足、胃酸分泌異常、幽門螺桿菌感染等病理生理學(xué)機(jī)制相關(guān)[38],大多與現(xiàn)代人的飲食習(xí)慣、精神心理狀態(tài)、細(xì)菌感染等有密切聯(lián)系,目前常見(jiàn)研究的功能性消化不良模型主要為藥物致小鼠消化不良模型和胃寒型消化不良模型。

    2.3.1 藥物致消化不良模型 朱麗娜等[39]將硫酸阿托品im小鼠后用營(yíng)養(yǎng)性半固體糊ig,通過(guò)考察胃及小腸部位的硫酸阿托品殘留率研究了金釵石斛、鐵皮石斛、馬鞭石斛、疊鞘石斛和鼓槌石斛5種石斛對(duì)腸推進(jìn)和胃排空的影響。結(jié)果表明不同基原石斛的促消化作用具有明顯差異,疊鞘石斛與鐵皮石斛能夠促進(jìn)腸推進(jìn),馬鞭石斛和鼓槌石斛對(duì)胃排空起到抑制作用,金釵石斛影響則不顯著。

    2.3.2 胃寒型消化不良模型 胃寒證是指脾胃陽(yáng)氣不足,這一腸胃疾病與現(xiàn)代人過(guò)量進(jìn)食生冷食品等使寒氣滯留胃腑有較大關(guān)聯(lián)。在研究胃寒型消化不良模型時(shí),通常認(rèn)為最貼近實(shí)際臨床胃寒證癥狀的情況是給小鼠ig石斛并以冰水或其他冰冷溶劑誘發(fā)造模。張徐雯等[40]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于用冰水和冰NaOH溶液誘發(fā)的胃寒型功能性消化不良小鼠模型,性味寒涼的石斛會(huì)引起小鼠進(jìn)食、飲水、體質(zhì)量、小腸推進(jìn)率、小腸吸收功能及胃生長(zhǎng)素水平均呈降低趨勢(shì),進(jìn)而加重小鼠胃寒證癥狀。

    2.4 胃炎模型

    石斛對(duì)于治療胃炎患者方面具有一定的臨床經(jīng)驗(yàn)。陳少夫等[41]選擇慢性淺表性胃炎患者為研究對(duì)象,經(jīng)胃管注入石斛煎劑后,發(fā)現(xiàn)石斛能有效促進(jìn)胃酸分泌。也有許多石斛方劑,在治療慢性萎縮性胃炎方面具有較好的療效,如白芍石斛湯、麥冬石斛湯、黃芪石斛莪術(shù)湯、石斛養(yǎng)胃湯、石斛益胃湯加味等[42-46]。

    3 結(jié)語(yǔ)

    石斛具有多種功效[47],現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為石斛具有抗氧化、抗腫瘤、抗病毒、抗神經(jīng)毒性等應(yīng)用價(jià)值[48-52]。因此,構(gòu)建合適的藥理模型以及闡釋石斛傳統(tǒng)功效的科學(xué)內(nèi)涵,不僅有利于闡明石斛的藥效物質(zhì)基礎(chǔ),更有利于其臨床應(yīng)用,促進(jìn)石斛產(chǎn)業(yè)發(fā)展,也是“健康中國(guó)2030”戰(zhàn)略的重要體現(xiàn)。本文以石斛“厚腸胃”功效為出發(fā)點(diǎn),綜述了生物模型在石斛胃腸道保護(hù)方面的應(yīng)用,列舉了幾種石斛腸胃保護(hù)作用機(jī)制。目前,石斛對(duì)胃腸道保護(hù)作用的相關(guān)研究模型有胃黏膜損傷模型、胃潰瘍模型、胃癌模型、結(jié)腸癌模型、消化不良模型、胃炎模型等,模型主要通過(guò)細(xì)胞、小鼠或大鼠構(gòu)建,但仍不夠全面,研究也不夠深入,如石斛在體內(nèi)的消化吸收、代謝途徑、藥效物質(zhì)仍不明確[11,51]。此外,胃潰瘍、胃炎等胃部疾病的病因較為復(fù)雜,僅通過(guò)某些藥物或試劑建模,不能充分模擬臨床疾病,以及實(shí)驗(yàn)觀察性指標(biāo)和生化指標(biāo)因子也略顯單一。在后續(xù)的研究當(dāng)中,除基礎(chǔ)研究外,應(yīng)綜合采用消化系統(tǒng)體外仿生模擬、細(xì)胞模型、動(dòng)物模型、臨床實(shí)驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)等手段,依托腸道菌群、棕色脂肪、脂閥等新靶點(diǎn)或新功能區(qū)域,結(jié)合基因組序列、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等手段,將基因克隆、基因編輯和分子標(biāo)記等其他分子生物學(xué)技術(shù)應(yīng)用于石斛研究中,開(kāi)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)、高效、快速、準(zhǔn)確的篩選及評(píng)價(jià)模型,探明石斛在體內(nèi)的消化、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝規(guī)律及調(diào)控機(jī)制,明確量效關(guān)系、構(gòu)效關(guān)系及其功能成分的組效關(guān)系,最終闡明其腸胃保護(hù)作用機(jī)制,為其臨床應(yīng)用和功能性食品的開(kāi)發(fā)奠定基礎(chǔ)。

    利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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    Application progress of active ingredients in plants ofand biological models of in protection of gastrointestinal diseases

    SUN Jing, WEI Jing, MI Yan, TONG Li-tao, LU Cong, LIU Jia-meng, JIA Ning, LIU Jia-ni, WANG Hui, FAN Bei, WANG Feng-zhong

    Key Laboratory of Agro-products Quality and Safety Control in Storage and Transport Process, Ministry of Agriculture and Rural Affairs, Laboratory of Quality & Safety Risk Assessment on Agro-products Processing, Ministry of Agriculture and Rural Affairs, Institute of Food Science and Technology, Chinese Academy of Agricultural Sciences,Beijing 100193, China

    Shihu (), known as the first of the “Chinese immortal herb”, has the effects of producing saliva, nourishingand clearing heat in stomach.As the old saying goes, “Food is the first necessity of the people”, and gastrointestinal health is a necessary condition for the normal functioning of the human body.The strengthening enterogastric function ofhas not only been applied to traditional Chinese medicine, but also been scientifically demonstrated in modern medical experimental researches, in whichplays a key role in the treatment of gastrointestinal diseases, such as ulcerative colitis and irritable bowel syndrome.This paper reviews the application ofin gastrointestinal diseases in recent years, and discusses the mechanism of its gastrointestinal protection.The models, such as gastric mucosal injury model, gastric ulcer model, gastritis model, gastric cancer model, dyspepsia model, and others are usually used in the gastrointestinal protection evaluation system of.The mechanism is regulating intestinal flora, promoting gastric acid secretion, improving gastrointestinal motility, and inhibiting gastric mucosal damage, etc.However, these biological models still have some deficiencies, such as model simplification, lack of pharmacological researches, and unclear pharmacological mechanism.Therefore, transcriptomics, proteomics, and metabolomics are suggested to be applied to the future studies, which lay the foundation for the extensive applications ofin the fields of clinical and functional foods.

    ; active ingredients; gastrointestinal protection; biological models; mechanism of action

    R282.710.5

    A

    0253 - 2670(2021)22 - 7025 - 07

    10.7501/j.issn.0253-2670.2021.22.029

    2021-03-17

    中央級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)(Y2020XK24,Y2020PT33,SN2020-03);中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院創(chuàng)新工程(CAAS-ASTIP-2020-IFST);財(cái)政部和農(nóng)業(yè)農(nóng)村部國(guó)家現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系

    孫 晶(1990—),女,助理研究員,研究方向?yàn)橹兴幓钚猿煞峙c質(zhì)量評(píng)價(jià)。

    通信作者:范 蓓,副研究員,研究生導(dǎo)師。Tel: (010)64817417 E-mail: fanbei517@163.com

    王鳳忠Tel: (010)62815977 E-mail: wangfengzhong@caas.cn

    [責(zé)任編輯 崔艷麗]

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