暖心方對慢性心衰患者心肌能量代謝的影響

張永光 楊 利 任寶琦 薛進平 呂永恒 趙益業(yè)

1南方醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 廣東廣州 510315； 2深圳大學(xué)平湖醫(yī)院 廣東深圳 518111； 3廣東省中醫(yī)院 廣東廣州 510120

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是臨床上多種心臟病發(fā)展的共同終點，Van Bilsen等提出了代謝重塑的概念，即心衰時，心肌細胞的能源物質(zhì)如FFA、葡萄糖、氨基酸、乳酸等代謝紊亂導(dǎo)致心臟的能量代謝途徑發(fā)生改變，致使心肌結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象[1]。心衰發(fā)生時, 心肌能量代謝障礙是由心肌細胞缺氧、缺血和炎癥損傷所導(dǎo)致，而能量饑餓理論認(rèn)為能量短缺是衰竭心肌能量重構(gòu)的重要觸發(fā)因素，能量代謝障礙貫穿于心力衰竭的始末，是心力衰竭病理生理的關(guān)鍵[2-3]。

暖心方可用于陽虛、瘀血內(nèi)停、水飲上犯之胸痹證，具有益氣暖心、通陽行瘀的功效[4]；本文擬通過設(shè)立慢性心衰患者觀察組和對照組，從能量代謝底物、線粒體代謝這兩方面，探究暖心方對慢性心衰患者心肌能量代謝重構(gòu)影響，以期為暖心方治療CHF提供新的科學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

在2021年2月—4月期間就診我院的慢性心力衰竭患者中，招募了65名接受常規(guī)治療的心力衰竭患者，使用隨機數(shù)字表法，依次向右取65個隨機數(shù)字，依次編號為1～65為入組序號，然后將隨機數(shù)字按從小到大編排，若入組序號對應(yīng)所隨機數(shù)字排序為前35編入觀察組，后30編入對照組。所有被招募的志愿者都給予了他們的知情同意，在隨訪中無丟失?；颊吲R床資料如下：慢性心力衰竭診斷65例患者，其中男性25例，女性15例；招募的患者年齡在49～70歲之間，平均年齡為(62.9±3.9)歲；病程1～5年，平均病程(3.0±1.1)年；患者的原發(fā)病包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、肺源性心臟病、陳舊性心肌梗死和肥厚性心肌病。

觀察組35例，女18例，男17例，病程(3.0±1.1)年，年齡(62.9±4.5)歲；對照組30例，女14例，男16例，病程(2.9±1.1)年，年齡(62.8±3.2)歲；兩組患者在性別、病程和年齡上比較無顯著性差異，具有可比性(P>0.05)。該臨床試驗受本院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號2021-001)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》制定[1]；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識2014》[2]、《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識2016》制定[5]。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn)

①符合原發(fā)于心系疾病的CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)，且有3個月以上的CHF病史或心衰癥狀；②年齡在18～70歲(不限性別)；③NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ；④心臟彩超報告顯示左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤50%；⑤血清NT-proBNP含量≥45 ng/mL；⑥至少接受14天的標(biāo)準(zhǔn)化西醫(yī)藥物治療，且達到最佳治療劑量者；⑦入組前2周內(nèi)未使用過治療心力衰竭的中藥者；⑧自愿參加本試驗，理解并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①12周內(nèi)實施心臟再同步化治療(CRT)及進行冠心病冠脈血運重建者，或計劃于12周內(nèi)進行CRT的患者；②合并肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、血肌酐超出正常值上限2倍，血鉀>5.5 mmol/L；腫瘤患者，精神病及嚴(yán)重神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者；③存在先天性心臟病、嚴(yán)重心律失常、限制型心肌病、肥厚型心肌病、急性心肌炎、主動脈瘤、主動脈夾層、左室流出道梗阻、血液動力學(xué)明顯改變但未修補的心臟瓣膜病患者；④未獲有效控制的3級高血壓(重度)患者(收縮壓≥180 mmHg和/或舒張壓≥100 mmHg)；⑤嚴(yán)重的周圍動脈疾病、慢性阻塞性肺病急性發(fā)作期、肺血管疾病如原發(fā)性肺動脈高壓或由于自身免疫性疾病所致肺動脈高壓者；⑥正在妊娠或準(zhǔn)備妊娠及哺乳期的婦女；⑦過敏體質(zhì)者，或已知對本研究的治療藥物過敏者；⑧30天內(nèi)作為患者參加其他藥物臨床研究的患者。

1.5 治療方法

對照組通過給予利尿、擴血管、強心等常規(guī)西藥藥物進行治療，包括呋塞米20～60 mg/日，螺內(nèi)酯20～40 mg/日，鹽酸貝那普利5～20 mg/日，美托洛爾12.5～47.5 mg/日，地高辛0.125～0.25 mg/日，在治療過程中結(jié)合每個患者病情程度和變化適時進行酌情調(diào)整治療方案，療程為4周。

觀察組采用在上述西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加服中藥復(fù)方暖心方(紅參10 g、熟附子9 g、三七15 g、薏苡仁30 g、橘紅15 g)的方法，藥材選擇由北京康仁堂藥業(yè)有限公司制備的中藥免煎顆粒，按上述劑量每日1劑，分早晚兩次服用，對應(yīng)一個療程為4周。

觀察組和對照組在治療前和治療后分別進行一般檢查、療效性指標(biāo)的檢測，并采集其肘靜脈血。

1.6 標(biāo)本采集

使用無抗凝劑的采血管在治療前及治療4周后分別采集各組患者清晨空腹時的肘靜脈血5 mL，室溫血液自然凝固20 min,3 000 r/min,離心20 min,收集血清上清液,于-20 ℃冰箱保存待測。

1.7 檢測指標(biāo)及方法

通過ELISA法檢測及比較各組研究對象血清中的FFA、葡萄糖、丙酮酸、乳酸、MDA及NT-proBNP水平。檢測葡萄糖、乳酸、丙酮酸的試劑盒購于江蘇博深生物科技有限公司；檢測MDA及NT-proBNP的試劑盒購于江蘇酶免實業(yè)有限公司。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件對實驗數(shù)據(jù)進行分析，對于觀察組和對照組數(shù)據(jù)，組內(nèi)治療前后比較，以及組間比較均采用t檢驗，以P<0.05為指標(biāo)表明差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患者的NT-proBNP含量比較

檢測不同組的NT-proBNP含量，觀察組與對照組治療前后比較有顯著改善(P<0.05),見表1。

表1 2組患者治療前后的NT-proBNP含量比較

2.2 治療前后2組患者的FA-葡萄糖、丙酮酸、乳酸和MDA比較

觀察組治療后血清中的FFA、葡萄糖、丙酮酸和乳酸及MDA的含量水平均有顯著改善(P<0.05)；對照組除MDA指標(biāo)外，其他指標(biāo)均有顯著改善(P<0.05)；治療后兩組組間比較，除MDA含量外，其他指標(biāo)均有顯著差異(P<0.05)，見表2。

表2 治療前后2組患者的FA、葡萄糖、丙酮酸和乳酸比較

3 討論

心肌能量代謝障礙作為引起心力衰竭的原因之一，因此其在CHF整個病程的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著極為重要的作用[6]。因此，加強研究心肌能量代謝障礙在心衰發(fā)病過程中的機制，探索心衰患者能量代謝組學(xué)檢測指標(biāo)并指導(dǎo)臨床，尋找有效治療靶點，開發(fā)有效藥物，為推動心衰治療的發(fā)展具有重要的意義[7]。

慢性心衰具有多種發(fā)病機制，早在1939年Herrmann和Decherd就提出衰竭心肌中能量物質(zhì)肌酸的減少是心衰發(fā)生的化學(xué)本質(zhì)。逐漸也有證據(jù)證實: 異常的心肌能量代謝在心衰發(fā)病的病理機制中起重要作用。因此，近年有學(xué)者提出衰竭心肌代謝重構(gòu)，即心力衰竭時高能磷酸鹽代謝改變、底物利用轉(zhuǎn)變、線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激損傷等，心肌細胞的供能物質(zhì)如葡萄糖、乳酸、FFA、氨基酸等代謝紊亂引起心臟代謝途徑變化，導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)改變和心肌功能異常[8]。當(dāng)心血管系統(tǒng)發(fā)生心臟功能紊亂性疾病時，心肌細胞能量代謝也會相應(yīng)地隨著發(fā)生改變，最終導(dǎo)致CHF的產(chǎn)生和發(fā)展。能量代謝障礙既是心衰的原因, 也是心衰的繼發(fā)后果，CHF的心肌細胞通常會出現(xiàn)能量代謝重構(gòu)，存在著心肌能量的耗竭的現(xiàn)象，因而能量代謝在心衰進展中起著非常重要的作用，改善心肌能量代謝可改善心衰[9-10]。如今，減少心臟能量消耗的藥物以在臨床中應(yīng)用，如ACEI、ARB、β受體阻滯劑等均被證明可改善心衰患者的預(yù)后[11]；此外，直接改善心肌能量代謝的藥物如曲美他嗪、磷酸肌酸等能夠有效提高缺血性和非缺血性心力衰竭患者的生活質(zhì)量和左心功能運動耐力，降低血清中BNP含量，減少利尿劑和洋地黃的使用[12-13]。因此，調(diào)節(jié)心肌能量代謝有望成為治療CFH的一種新策略。

現(xiàn)代研究中醫(yī)“氣”與現(xiàn)代生物學(xué)中“能量”在理論上具有共同性，都是機體生命活動中的推動力。從分子生物學(xué)和生物化學(xué)進行相關(guān)的研究也發(fā)現(xiàn)，氣虛與機體ATP的生成和利用狀態(tài)有一定的關(guān)系，由此提示氣虛可能與能量代謝障礙和能量供應(yīng)不足有關(guān)[14-16]；本臨床觀察的暖心方中紅參、三七都具有益氣強心的作用，實驗研究發(fā)現(xiàn)，益氣溫陽，活血利水方具有調(diào)節(jié)心肌能量代謝紊亂，從而具有保護心肌，提高心功能的作用，暖心方中的組方藥材亦具有益氣溫陽、活血利水之效；運用中藥益氣法治療心衰的理念與改善衰竭心臟能量代謝有共通之處，由此推測本臨床觀察的暖心方可能通過改善心衰患者心肌細胞能量代謝，從而達到延緩及治療心衰的作用，通過本臨床觀察結(jié)果表明，暖心方具有降低慢性心衰患者NT-ProBNP含量的作用(P<0.05)；暖心方能改善研究對象血清中的游離脂肪酸、葡萄糖、丙酮酸和乳酸及MDA的含量水平，比較兩組患者治療前后的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后各項指標(biāo)均有顯著改善(P<0.05)；對照組除MDA指標(biāo)外，其他指標(biāo)均有顯著改善(P<0.05)；治療后兩組組間比較，除MDA含量外，其他指標(biāo)均有顯著差異(P<0.05)。

就本次臨床觀察研究內(nèi)容而言，由于各種主客觀因素，未能對入組患者長期回訪設(shè)計，也未能對患者遠期療效進一步跟蹤和總結(jié)；同時目前觀察總結(jié)的是中藥復(fù)方暖心方服藥28天后的能量代謝水平，還有待進一步對服用2～3療程后的長期療效、復(fù)發(fā)率等觀察，有關(guān)臨床觀察將進一步開展中。