血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑在腎性高血壓的應(yīng)用

余 樂 綜述 俞雨生 審校

腎性高血壓的治療是臨床常遇的難題,有報道慢性腎臟病(CKD)人群高血壓患病率高達(dá)85.7%[1],中國透析前CKD患者高血壓患病率約為78.4%[2]。隨著腎小球?yàn)V過率(GFR)下降,高血壓的患病率和嚴(yán)重程度也隨之升高。CKD患者對降壓治療反應(yīng)差,需長期聯(lián)合多種藥物降壓。此外,高血壓可加速CKD患者的腎功能惡化,甚至導(dǎo)致心、腦等重要臟器損害。因此降壓治療是臨床改善CKD預(yù)后的核心環(huán)節(jié)之一。2021-06-01中國藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了全球首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)沙庫巴曲/纈沙坦在原發(fā)性高血壓治療中的適應(yīng)證,本文就其在腎性高血壓中的應(yīng)用做簡要綜述。

腎性高血壓治療的特殊性

由于水鈉潴留、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)的過度激活、內(nèi)皮功能障礙、炎癥狀態(tài)等多種因素,CKD患者患高血壓可能性更大(圖1)[3],二者互為因果、相互促進(jìn)。相較于原發(fā)性高血壓,腎性高血壓有以下特殊之處。

圖1 慢性腎臟病高血壓的病理生理機(jī)制[3]

隱蔽性高CKD患者血壓晝夜節(jié)律消失,夜間高血壓發(fā)生率高、隱匿性高血壓多見。2018年發(fā)表的涉及全球7518例CKD患者血壓監(jiān)測的研究顯示[4]，16%的CKD患者有隱匿性高血壓、39%的患者高血壓持續(xù)不受控，20%有白大衣效應(yīng),僅25%的患者血壓達(dá)標(biāo)。

控制難度大CKD患者難治性高血壓患病率較普通高血壓人群高2～3倍,且隨著GFR的下降和蛋白尿的增多患病率逐漸升高,在CKD 4期人群中甚至可超半數(shù),是導(dǎo)致不良結(jié)局的高危因素。

降壓藥物選擇受限隨著腎功能的下降和合并癥的不同,降壓藥物的選擇也隨之變化。如中重度腎功能不全或透析患者,在使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)時應(yīng)監(jiān)測肌酐和血鉀水平,且不建議醛固酮拮抗劑與ACEI或ARB連用,可加速腎功能惡化或發(fā)生高鉀血癥。雙側(cè)腎動脈狹窄和高鉀血癥時禁用RAAS抑制劑。GFR<30 ml/(min·1.73 m2)或合并高血酸血癥時慎用噻嗪類利尿劑,此時仍可選用袢利尿劑,但腎損害的嚴(yán)重程度影響利尿效果。

腎性高血壓降壓治療新理念

強(qiáng)化降壓CKD患者常合并蛋白尿,蛋白尿與高血壓對腎臟病進(jìn)展有促進(jìn)作用;此外,相較于原發(fā)性高血壓患者來說,CKD患者發(fā)生高血壓時的年齡更輕,因此建議遵循更嚴(yán)格的降壓目標(biāo)。2021年《KDIGO慢性腎臟病患者血壓管理指南》建議非透析CKD患者收縮壓應(yīng)<120 mmHg[5],但在合并糖尿病或處于更晚的CKD分期等情況時,強(qiáng)化降壓的益處/風(fēng)險比仍有爭議。

聯(lián)合用藥目前主流的降壓藥物有五大類,聯(lián)合用藥時需遵循機(jī)制互補(bǔ)、副作用相抵的原則。近年來復(fù)方制劑備受青睞,但依舊只是在原有藥物基礎(chǔ)上的簡單合用,未涉及新的降壓作用靶點(diǎn)。

臟器保護(hù)降壓更重要的目的是阻止或延緩靶器官損害,在高血壓、腎臟病進(jìn)展、心血管疾病(CVD)的發(fā)生發(fā)展中均可見RAAS不恰當(dāng)激活的身影,雖然RAAS抑制劑可一定程度降壓、減緩CKD進(jìn)展、改善心室重構(gòu)等,但上述風(fēng)險仍較高。

由于上述原因,我們亟待新型降壓藥物的出現(xiàn)。

ARNI的降壓新機(jī)制

新靶點(diǎn)利尿鈉肽(NPs)是一個多肽類家族,人體有三種:心房利尿鈉肽(ANP)、腦利尿鈉肽(BNP)和C型利尿鈉肽(CNP)。ANP和BNP是維持體液和血壓穩(wěn)態(tài)最重要的物質(zhì),在CKD和心力衰竭(HF)等疾病狀態(tài)下,循環(huán)中利尿鈉肽水平上調(diào)以抵消過度活躍的RAAS和SNS。研究表明,提高利尿鈉肽水平可降低血壓并改善患者預(yù)后。

ANP前體在遠(yuǎn)端腎小管細(xì)胞局部表達(dá)產(chǎn)生尿鈉素,兩者對血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)、腎素、醛固酮和抗利尿激素都具有抑制作用。ATⅡ誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞收縮作用被ANP抵消后,毛細(xì)血管濾過表面積增加產(chǎn)生利尿效果。ANP和BNP都可抑制近端和遠(yuǎn)端腎小管對鈉的重吸收,通過利鈉和利尿?qū)е卵軆?nèi)容量減少和血壓下降。ANP還通過擴(kuò)張全身血管、優(yōu)先擴(kuò)張腎小球入球小動脈和收縮出球小動脈增加腎血流灌注,從而增加腎小球內(nèi)毛細(xì)血管壓力、濾過分?jǐn)?shù)和GFR。

動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[6]，敲除ANP前體基因的動物會發(fā)生鹽敏感型高血壓(SSH),ANP基因轉(zhuǎn)染SSH小鼠可降低血壓,減少腎損傷、心肌肥厚和中風(fēng)的發(fā)生。編碼利尿鈉肽相關(guān)基因的遺傳變異與高血壓風(fēng)險相關(guān)[7]。

除了腎內(nèi)作用,ANP通過激活環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)依賴的蛋白激酶G,介導(dǎo)一氧化氮 (NO)產(chǎn)生增加,隨后血管平滑肌松弛并降低血壓;ANP還可在主動脈、心室和腎臟中誘導(dǎo)Ca2/鈣調(diào)蛋白依賴的內(nèi)皮NO合酶。ANP還可增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性,促進(jìn)血漿蛋白和液體從分布至間質(zhì),導(dǎo)致血管內(nèi)容量的減少。在心臟中ANP減弱交感神經(jīng)興奮并增強(qiáng)迷走活動,導(dǎo)致心率和心輸出量下降。NPs不僅可通過上述機(jī)制影響血管張力和體液穩(wěn)態(tài),而且可減少血管重塑。高水平的BNP可減少轉(zhuǎn)化生長因子β的表達(dá),并促進(jìn)細(xì)胞外纖維基質(zhì)成分降解。此外NPs通過與其G偶聯(lián)受體相互作用,拮抗促心肌肥大的病理信號。

循環(huán)中的NPs可被利尿鈉肽C型受體和腦啡肽酶(或稱中性內(nèi)肽酶,NEP)降解。NEP不僅可降解利尿鈉肽,還可調(diào)節(jié)其他多種血管活性多肽,包括ATⅡ、緩激肽、內(nèi)皮素1、P物質(zhì)、腎上腺髓質(zhì)素和淀粉樣蛋白,因此其的凈效應(yīng)依賴于血管收縮素(vasoconstrictor)和血管擴(kuò)張肽(vasodilatory peptides)之間的平衡。正因如此,單獨(dú)使用NEP抑制劑(NEPI)并未導(dǎo)致有臨床意義的血壓下降,因?yàn)镹EPI不僅增強(qiáng)了NPs的作用,同時也減少了對ATⅡ的降解,代償性RAAS和SNS的上調(diào)抵消了NPs增多的優(yōu)勢。因此需要同時對NEP和RAAS進(jìn)行抑制,以增強(qiáng)有益的腎臟和心血管作用。

聯(lián)合ARB,增強(qiáng)臟器保護(hù)作用,減少不良反應(yīng)

NEPI最初設(shè)計與ACEI聯(lián)合,但在臨床試驗(yàn)中血管性水腫發(fā)生率較高,嚴(yán)重者甚至需住院或機(jī)械通氣治療。

ARB與ACEI有相似的心腎作用,可改善心臟重構(gòu)、降低高血壓患者CVD的發(fā)生風(fēng)險,并減少尿蛋白,目前普遍認(rèn)同其是伴有蛋白尿的CKD患者降壓的一線藥物[8]。

但ARB對緩激肽的影響小,故ARNI制劑LCZ696是由NEPI沙庫巴曲和ARB纈沙坦以1∶1的摩爾比組成的新型單一共晶體,這種獨(dú)特的藥物結(jié)構(gòu)保證了兩藥可以同步發(fā)揮藥效。服用后LCZ696迅速解離為沙庫巴曲(AHU377)和纈沙坦,AHU377進(jìn)一步被酶促裂解為其活性形式LBQ657,抑制NEP活性(圖2)[9]。ARNI獨(dú)特的雙通道作用機(jī)制使得降壓效果更強(qiáng)、起效更迅速。

圖2 ARNI的作用機(jī)制[9]NPs:利尿肽鈉系統(tǒng);Pre-pro-ANP/BNP:前心房利尿鈉肽/腦利尿鈉肽原;NT-pro-ANP/BNP:N-末端心房利尿鈉肽/腦利尿鈉肽前體;pro-ANP/BNP:心房利尿鈉肽/腦利尿鈉肽前體;ANP/BNP:心房利尿鈉肽/腦利尿鈉肽;CNP:C型利尿鈉肽;NPR-A:利尿鈉肽受體-A;NPR-B:利尿鈉肽受體-B;cGMP:環(huán)磷酸鳥苷;RAAS:腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng);SNS:交感神經(jīng)系統(tǒng);ARNI:血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑;AT1R:血管緊張素Ⅱ 1型受體;LCZ696：沙庫巴曲和纈沙坦1∶1組成的共晶體；AHU377:沙庫巴曲;LBQ657:沙庫巴曲的活性形式

ARNI在CKD患者中的應(yīng)用與療效(表1)

降低血壓

PARAMOUNT試驗(yàn)[10]中治療12周時ARNI組的血壓平均降低-9.0±13.8/-4.8±10.0 mmHg,纈沙坦組下降-2.8±16.9/-1.9±10.9 mmHg;治療36周,ARNI組血壓平均下降-7.5±15.1/-5.1±10.8 mmHg,纈沙坦組降低-1.2±16.1/-0.2±11.6 mmHg。

目前除了在HF人群中,還沒有使用ARNI治療高血壓的大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)。

表1 ARNI大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果

ARNI:血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑;SBP:收縮壓;DBP:舒張壓;CVD:心血管疾病;HF:心力衰竭;NT-proBNP:N-末端腦利尿鈉肽前體;HFrEF:射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭;HFpEF:射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭;eGFR:估算腎小球?yàn)V過率;UACR:尿白蛋白排泄率

日本一項(xiàng)小型針對CKD[估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)在15～60 ml/(min·1.73 m2)]合并高血壓人群的研究顯示[18]:服用ARNI 8周患者的坐位平均收縮壓和舒張壓分別下降20.5±11.3 mmHg和8.3±6.3 mmHg,尿白蛋白排泄率(UACR)平均下降15.1%。

對靶器官的保護(hù)

改善心血管并發(fā)癥

CKD患者發(fā)生CVD的風(fēng)險明顯增加,無論CKD處于何種階段,在大多數(shù)患者中,CVD導(dǎo)致的過早死亡比進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)的風(fēng)險更顯著,是導(dǎo)致CKD患者預(yù)后不佳的主要原因。

動物試驗(yàn)切除大鼠5/6的腎臟后隨機(jī)分為不治療組、纈沙坦組和ARNI治療組。8周后ARNI組大鼠的心臟/體重比、血清N-末端腦利尿鈉肽前體(NT-proBNP)、成纖維細(xì)胞生長因子23水平和腎功能明顯改善,主動脈纖維化及心肌肥厚和纖維化好轉(zhuǎn),心臟氧化應(yīng)激和炎癥指標(biāo)下降,單獨(dú)使用纈沙坦的效果不及ARNI[19]。

PARAMOUNT試驗(yàn)[10]12周時ARNI組的NT-proBNP水平下降程度更多(ARNI:基線783 pg/ml,12周605 pg/ml;纈沙坦:基線862 pg/ml,12周835 pg/ml;ARNI/纈沙坦變化比0.77(0.64～0.92),P=0.005);治療36周后,心臟彩超測得ARNI組左房容積明顯減小(-4.6vs0.37,P=0.003)。

曾筱曼等[20]回顧性分析了25例接受ARNI治療心腎綜合征(CRS)的患者,治療3個月后NT-proBNP降低[1 429(506.4～3 057) pmol/Lvs225(105.4～869.3) pmol/L,P<0.01)、平均動脈壓更低[109.4±10.7 mmHgvs94.7±12.3 mmHg,P<0.05)]。

Heyse等[21]報道了1例患有射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭(HFrEF)(EF 35%)的血液透析患者,在低血壓的情況下開始ARNI治療并逐漸滴定劑量。治療過程中患者HF的癥狀改善、活動耐力提高,長期升高的心臟充盈壓下降,用藥3個月時,NT-proBNP從初始的11 400 pg/ml降至5 960 pg/ml。

2021年6月發(fā)表的一項(xiàng)納入21例腹膜透析(PD)患者的小樣本回顧性觀察研究顯示[22]，對HFpEF的PD患者使用ARNI治療,隨訪3～12月NT-proBNP水平和心率明顯下降,HF癥狀和體征減輕,未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

在剛剛發(fā)表的我國首部透析患者慢性心力衰竭管理指南中,推薦ARNI可成為合并高血壓的透析心衰患者的新的藥物選擇。

延緩腎損害進(jìn)展

早期糖尿病腎病的動物模型發(fā)現(xiàn),與單獨(dú)抑制RAAS相比,聯(lián)合抑制ARNI可顯著減少蛋白尿、改善腎臟超微結(jié)構(gòu)和腎小管損傷標(biāo)志物[23-24],且這些效應(yīng)獨(dú)立于血壓下降發(fā)生?？赡苁峭ㄟ^抑制炎癥和氧化應(yīng)激介導(dǎo),以及藥物特異性的保護(hù)足細(xì)胞完整性的作用實(shí)現(xiàn)[23-25]。

PARADIGM-HF事后分析顯示[12]，ARNI組eGFR下降較慢,UACR輕度升高,但不影響預(yù)后,且更少因腎臟不良反應(yīng)停藥。此外與非糖尿病患者相比,ARNI可更好地延緩HF合并糖尿病患者的eGFR下降速度,這一額外的腎臟保護(hù)作用可能與ARNI介導(dǎo)的cGMP升高有關(guān)[13]。

PARAGON-HF試驗(yàn)中[16]47%的患者eGFR在30～60 ml/(min·1.73 m2),至研究結(jié)束ARNI組腎臟復(fù)合終點(diǎn)(因腎功能衰竭死亡、ESRD或eGFR較基線下降≥50%)的發(fā)生風(fēng)險更低。

以上大型研究均未納入eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)的嚴(yán)重腎功能不全患者。來自臺灣的真實(shí)世界研究[26]招募了932例HFrEF患者,其中10.9%的患者eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)。隨訪15個月,與僅接受標(biāo)準(zhǔn)HF治療相比,加用ARNI治療的患者的全因死亡、CVD死亡、猝死、HF再發(fā)住院率均顯著下降,在不同CKD分期的患者中,ARNI組的預(yù)后也更好:在CKD 1～3期患者中,ARNI組因HF死亡或住院的發(fā)生率降低14%;CKD 4～5期患者中,ARNI組CVD死亡或住院人數(shù)減少28%。

ARNI的不良反應(yīng)及用藥注意事項(xiàng)

ARNI常見的具有臨床意義的不良反應(yīng)主要包括癥狀性低血壓、腎功能惡化、高血鉀、咳嗽和血管性水腫,eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)、雙側(cè)腎動脈狹窄及中重度肝功能異?；颊呱饔?。沙庫巴曲/纈沙坦的常規(guī)降壓劑量為200 mg,1次/d,難治性高血壓患者可酌情加量至最高400 mg/d,CKD患者可從50～100 mg/d的較低劑量開始。為避免發(fā)生血管性水腫,禁止與ACEI合用,如需切換藥物,應(yīng)停止使用ACEI 36h后方可開始ARNI治療[27]。

小結(jié):改善CKD患者的血壓控制能夠顯著減少CVD和延緩ESRD的發(fā)生,ARNI在降血壓、保護(hù)心血管、延緩GFR下降等方面都存在優(yōu)勢。ARNI獨(dú)特的全新藥物作用靶點(diǎn)以及單一共晶體結(jié)構(gòu),可更好地有效降壓。該藥在高血壓及慢性HF適應(yīng)證方面已獲審批,對心血管系統(tǒng)和腎臟具有全面的靶器官保護(hù)作用,有望打斷高血壓-心血管事件鏈的魔咒,讓更多的高血壓患者獲益。

但ARNI在CKD 4～5期及接受腎臟替代治療患者中的臨床研究仍較少,目前僅有個案報道或零星的病例回顧,需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和延長觀察時間。另外,從作用機(jī)制上來說,ARNI可保護(hù)內(nèi)皮系統(tǒng)、減輕纖維化和改善代謝紊亂導(dǎo)致的微炎癥狀態(tài),可能有益于PD患者殘余腎功能的保護(hù)并延緩腹膜纖維化的進(jìn)展,在這些方面仍需進(jìn)一步的研究。