系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)腸道損傷的研究進(jìn)展

謝敏珠 靳政璽 綜述 胡偉新 審校

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是多器官受累的自身免疫病，皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟、血液和神經(jīng)系統(tǒng)受累發(fā)生率高，有較高臨床認(rèn)知度，但SLE導(dǎo)致的消化道受累認(rèn)識不足。SLE患者出現(xiàn)消化道癥狀臨床更多考慮其他原因所致(表1)，如感染、藥物等原因，導(dǎo)致誤診。如不及時作出正確判斷和處理，不僅癥狀難以控制，而且會帶來一系列合并癥。大量研究表明SLE的胃腸道受累并不罕見，因癥狀不明顯或無癥狀而發(fā)生率在臨床上可能被低估。50%以上的SLE患者病程中出現(xiàn)消化道癥狀，其中10%以消化道癥狀首發(fā)[1]。尸檢研究發(fā)現(xiàn)[2]，60%～70%的SLE患者有腹膜炎證據(jù)，而生前僅約10%被臨床診斷。

表1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者消化道癥狀病因

SLE可侵犯從口腔到直腸的消化道任何部位，以小腸多見[3]，病情也較嚴(yán)重，治療延誤可能會危及生命。SLE常見的腸道損傷類型有狼瘡性腸炎(LE)、假性腸梗阻(IPO)和蛋白丟失性腸病(PLE)，以LE最多見。本文重點闡述LE、SLE相關(guān)IPO和SLE相關(guān)PLE的臨床表現(xiàn)(表2)、診斷及治療，以期提高臨床早期診斷和治療效果，改善患者預(yù)后。

表2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡常見腸道損傷類型及其臨床表現(xiàn)

狼瘡性腸炎(LE)

臨床表現(xiàn)LE以往有多種名稱[3]，BILAG 2004中定義為“狼瘡血管炎”或“狼瘡小腸炎癥”。LE是引起SLE患者腹痛最常見的原因，患病率為0.2%～9.7%，在急性腹痛的SLE患者中達(dá)29%～65%[4]，易被誤診為“急腹癥”而行不必要的手術(shù)，死亡率高達(dá)53%[5]。在我們中心3 430例狼瘡腎炎(LN)隊列中LE發(fā)生率為2.6%[6]，與既往研究一致。目前已知多種因素可誘發(fā)LE，如細(xì)菌感染、巨細(xì)胞病毒、藥物反應(yīng)、嗜酸性粒細(xì)胞增多、某些食物(包括生冷食物、不潔飲食)等[7]。

LE早期無特異性，可以為SLE首發(fā)癥狀，大多數(shù)表現(xiàn)為彌漫性或持續(xù)性腹痛(70%～100%)，或不同程度的惡心嘔吐(60%～80%)、腹瀉(30%～60%)[8]，常伴腹脹和腹部壓痛，腸鳴音亢進(jìn)或緩慢。并發(fā)腹膜炎或穿孔可出現(xiàn)反跳痛，腸出血較罕見。腹瀉多表現(xiàn)為水樣便或稀便，嚴(yán)重者每天十余次甚至數(shù)十次，無黏液膿血便，無里急后重，有別于潰瘍性結(jié)腸炎。少數(shù)病程中無腹痛，僅表現(xiàn)為慢性腹瀉或頑固性嘔吐[9]。

LE常與活動性SLE相關(guān)，可見腎臟(69.1%)、心臟(40.0%)、中樞神經(jīng)(10.3%)等受累，SLE-DAI評分高(15.10±6.84)[4]。但也有僅活動性LE的報道(SLE-DAI<4分)[10]。此外LE常常合并LN，占65.0%～69.1%[4,11]，表明活動性LN患者可能更易發(fā)生LE。

影像學(xué)特征腹部X線平片無特異性。多種原因(如缺血、膿毒癥、尿毒癥或電解質(zhì)紊亂)可引起腹腔內(nèi)游離氣體、腸積氣或腸梗阻。腹部超聲可見水腫增厚的腸壁，用于LE診斷和隨訪。

腹部CT是目前LE的最佳診斷工具，還可識別其他病變，如腹腔內(nèi)膿腫、胰腺假性囊腫等。腸壁水腫增厚(>3 mm)、腸壁異常強化(靶征)和腸袢擴張、腸系膜血管充盈(梳齒狀征)及腹水是LE典型CT表現(xiàn)[12](圖1)。然而胰腺炎、腹膜炎、腸梗阻及炎癥性腸病(IBD)也可出現(xiàn)上述現(xiàn)象[7]。CT還可區(qū)分LE和血栓栓塞性疾病，后者的腸壁增厚常局限于血管區(qū)域。

圖1 狼瘡性腸炎患者腹部增強CT影像學(xué)改變22歲女性患者，以嘔吐、腹瀉為首發(fā)癥狀。腹部CT顯示腸壁增厚、水腫、靶征(↑)，腸系膜血管增強明顯呈“梳齒狀征”(△)

磁共振成像(MRE)是診斷小腸疾病的一種敏感方法，能提供腸腔內(nèi)外及腸壁信息，主要用于IBD嚴(yán)重程度的評估[13]。Cicero等[14]發(fā)現(xiàn)局灶或彌漫性腸壁增厚、黏膜下層水腫或出血，T2加權(quán)像的“拇指印征”等(圖2)均提示與LE相關(guān)，無輻射的MRE有望成為替代腹部CT的一項安全可靠檢查。

圖2 狼瘡性腸炎腸道磁共振成像改變56歲女性患者，表現(xiàn)為反復(fù)腹痛腹瀉。LAVA增強系列(A)及T2壓脂系列(B)示多發(fā)腸管壁增厚、黏膜下水腫(↑)，以結(jié)腸為著

病理機制LE典型病變在小腸黏膜下層的小血管，病理示纖維素樣壞死和炎細(xì)胞浸潤，可見免疫復(fù)合物、補體C3和纖維蛋白原沉積。繼發(fā)于免疫復(fù)合物沉積的血管炎和繼發(fā)于循環(huán)抗磷脂抗體的腸血管血栓形成是LE可能致病機制[7]。兩者相互激活導(dǎo)致凝血系統(tǒng)活化和微血栓形成，從而引起胃腸道癥狀。狼瘡活動時過度補體激活并伴內(nèi)皮細(xì)胞活化，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附，可致斑塊阻塞性血管病變[1]。Kwok等[15]認(rèn)為血清中高水平IgG型抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體可能也參與了LE免疫發(fā)病。

診斷及鑒別診斷LE是排他性診斷，需結(jié)合臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果。LE常發(fā)生于SLE活動時，白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少和補體減低等實驗室指標(biāo)、特征影像表現(xiàn)及其他臟器受累有助于鑒別。此外LE腹痛位置多不局限，區(qū)別于急性胃腸炎、消化性潰瘍、急性胰腺炎部位的局限或固定。內(nèi)鏡檢查可排除IBD、潰瘍及腫瘤。

治療LE對皮質(zhì)類固醇反應(yīng)好，輕者可口服[潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)]，重者需大劑量靜脈注射(甲潑尼龍0.25～1 g/d，3～5d)。多數(shù)患者經(jīng)靜脈甲潑尼龍40 mg/d～1 mg/kg/d，平均4d(1～34d)后臨床癥狀改善；嚴(yán)重器官受累(如LN)可加用環(huán)磷酰胺(CYC)0.5～0.75 g/m2[8,16]。延長激素治療時間或聯(lián)合免疫抑制劑治療[嗎替麥考酚酯(MMF)750～1 000 mg/d、硫唑嘌呤(AZA)100 mg/d及利妥昔單抗]可有效預(yù)防LE復(fù)發(fā)[8]。并且大劑量CYC[>1.0 g/(m2·月)]被證實是復(fù)發(fā)的保護因素[4]。對高劑量激素聯(lián)合CYC沖擊反應(yīng)差的復(fù)發(fā)LE，他克莫司(FK506)0.05～0.1 mg/(kg·d)治療有效[17]。此外血清總補體活性(CH50)可作為難治或復(fù)發(fā)LE的預(yù)測因子，低水平預(yù)示著治療反應(yīng)不佳[18]。

LE的患者應(yīng)給予腸道休息和靜脈輸液，排除其他疾病后進(jìn)行免疫抑制治療。方案應(yīng)基于個體的收益-風(fēng)險比，考慮其他臟器受累及潛在的妊娠意愿。若病情無改善或懷疑內(nèi)臟梗阻與穿孔、腹腔出血，應(yīng)盡快外科手術(shù)。

假性腸道梗阻(IPO)

臨床表現(xiàn)SLE相關(guān)IPO相對罕見，但容易誤診，誤診率高達(dá)78%[19]。IPO臨床可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉或便秘等腸梗阻征象，但腸腔無閉塞性病變，病程長的患者體重可明顯減輕，可有排尿困難、尿頻等膀胱炎表現(xiàn)，少數(shù)伴有膽道擴張。SLE導(dǎo)致胃腸道、泌尿道和膽道等空腔臟器同時擴張被稱為內(nèi)臟肌肉運動障礙綜合征(VMDS)[20]，較為罕見，可能與內(nèi)臟平滑肌損傷有關(guān)。在SLE相關(guān)IPO患者中有7.1%可表現(xiàn)為VMDS，在SLE患者中僅占0.1%[19]。另外SLE相關(guān)IPO患者抗ds-DNA和紅細(xì)胞沉降率常升高，抗Ro/SSA也有較高陽性率，但并未發(fā)現(xiàn)與IPO相關(guān)。

影像學(xué)特征腹部平片常存在多個氣液平及腸袢擴張(小腸多見)。腹部CT示腸管明顯擴張伴積氣積液(圖3)，部分腸壁可增厚，可有輕度腹水，無機械阻塞，常伴腎輸尿管積水和膀胱壁增厚。本中心報道30例SLE相關(guān)IPO中7例伴有腎輸尿管積水[21]。十二指腸測壓運動試驗表現(xiàn)為食管蠕動差、胃排空延遲及腸運動不足，有助于IPO診斷。結(jié)腸鏡和雙氣囊小腸鏡[22]提供了其他方法無法到達(dá)的部分小腸和大腸的信息，以及進(jìn)行活檢的可能優(yōu)勢。小腸MRI可動態(tài)觀察消化道的動力功能，為胃腸動力檢查帶來了新方法。

圖3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)假性腸梗阻腹部CT影像學(xué)改變31歲女性患者，表現(xiàn)為腹脹、嘔吐。腹部CT顯示腸管明顯擴張伴積氣積液，見氣液平(△)

病理機制SLE相關(guān)IPO的發(fā)病機制尚不清楚。腸道平滑肌運動障礙是否由原發(fā)性肌病、神經(jīng)病變或針對腸壁平滑肌的抗體所致仍待進(jìn)一步研究，也可能不同致病機制導(dǎo)致相同的臨床表現(xiàn)。很多學(xué)者認(rèn)為[23]，SLE相關(guān)IPO是LE的晚期表現(xiàn)，表現(xiàn)為內(nèi)臟平滑肌血管炎，造成內(nèi)臟平滑肌損傷和功能障礙，但腸道組織學(xué)上并無血管炎改變。SLE相關(guān)IPO的組織學(xué)檢查[22]顯示腸固有層肌細(xì)胞廣泛壞死伴炎細(xì)胞浸潤，甚至萎縮，漿膜層見活動性漿膜炎伴增厚、纖維化，肌間神經(jīng)支配正常，且并未見血管炎的證據(jù)。這提示SLE相關(guān)IPO的發(fā)生可能與血管炎及神經(jīng)損傷無關(guān)，而是存在針對平滑肌及漿膜的自身免疫反應(yīng)。此外IPO常與腎輸尿管積水密切相關(guān)，VMDS的發(fā)生也提示抗平滑肌相關(guān)抗體可能參與了致病過程，造成腸道、泌尿道及膽道三者平滑肌功能障礙[20]。另外有研究認(rèn)為[24]，抗U1-RNP抗體可能也參與了IPO肌動力障礙的病理過程。

診斷及鑒別診斷IPO的診斷基于臨床特征和影像學(xué)并排除機械梗阻，還應(yīng)與任何導(dǎo)致運動障礙和胃腸外癥狀的疾病相區(qū)別，尤其是系統(tǒng)性硬化癥。對反復(fù)出現(xiàn)腸梗阻的年輕女性，特別是合并空腔臟器擴張者，應(yīng)高度懷疑SLE相關(guān)IPO，尋找可能與SLE有關(guān)的信息。

治療SLE相關(guān)IPO患者病情重，常伴狼瘡活動，住院死亡率達(dá)7.1%[19]。目前尚無相關(guān)治療指南，最常用激素沖擊(甲潑尼龍500～1 000 mg/d，2～5d)聯(lián)合免疫抑制劑(CYC最常用)[22]。口服激素聯(lián)合環(huán)孢素A(CsA)、甲氨蝶呤(MTX)、AZA可用于SLE-IPO維持期階段。對上述治療反應(yīng)不佳且累及泌尿道患者，可改用FK506誘導(dǎo)[25]?？笲細(xì)胞、抑制免疫復(fù)合物形成和自身抗體形成的制劑也可作為替代方案。對伴有感染患者，可靜脈注射人免疫球蛋白(IVIG，2～5d內(nèi)總劑量2 g/kg)[26]。IVIG既能免疫抑制也能免疫調(diào)節(jié)，為感染者提供良好的安全性。此外SLE相關(guān)IPO患者需要腸外營養(yǎng)、補液和止痛、廣譜抗生素、胃腸促動力劑以及生長抑素等支持對癥治療。

蛋白丟失性腸病(PLE)

臨床表現(xiàn)SLE相關(guān)PLE是一種由腸道血清蛋白過度丟失引起的嚴(yán)重低蛋白血癥和嚴(yán)重水腫，早期診斷困難，通常會延遲幾個月，甚至延遲2年。SLE相關(guān)PLE發(fā)病率約0.94%～7.5%[27-28]，亞洲女性多見，是否由遺傳或環(huán)境因素造成尚待闡明。臨床主要表現(xiàn)為低蛋白血癥，腹瀉或腹痛等癥狀不常見，可見高脂血癥和低鈣血癥。一項大型回顧性分析[26]示93.75%SLE相關(guān)PLE患者表現(xiàn)為低蛋白血癥，其他可見腹瀉(39.58%)、腹痛(16.67%)、惡心嘔吐(9.90%)及腹脹(5.73%)。紅細(xì)胞沉降率升高，低補體血癥和抗ds-DNA陽性率以及SLE-DAI評分高均提示SLE相關(guān)PLE與狼瘡活動有關(guān)。

影像學(xué)特征Tc99m標(biāo)記的白蛋白顯影(Tc99mHSA)可顯示PLE的病變部位，滲漏部位以小腸多見(75.90%)，其次是結(jié)腸(27.71%)、胃(9.64%)，12.05%SLE相關(guān)PLE患者出現(xiàn)多部位病變[25]。鋇餐和腹部CT不能確診，可顯示正常、黏膜水腫、非特異性腸炎或腸壁增厚。

病理機制內(nèi)鏡檢查示SLE相關(guān)PLE典型病變?yōu)樾∧c黏膜水腫，非特異性炎癥或伴潰瘍。組織活檢可見淋巴管擴張及非特異性炎癥，或顯示正常[1]。目前認(rèn)為腸壁微血管/內(nèi)皮通透性增加[29]是SLE相關(guān)PLE的發(fā)病機制，可能與補體的活化及細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6)的參與，或補體介導(dǎo)的血管或黏膜損傷，或SLE累及腸系膜、腸血管的非壞死性血管炎導(dǎo)致腸毛細(xì)血管通透性增加，或淋巴管擴張有關(guān)。此外抗Ro/SSA作為SLE相關(guān)PLE中最常見的自身抗體[26]，可能作用于腸柱狀上皮細(xì)胞引起腸道損傷。

診斷及鑒別診斷SLE相關(guān)PLE的診斷條件：(1)SLE診斷明確；(2)低蛋白血癥并排除肝臟疾病、腎臟疾病、進(jìn)食障礙或不足、蛋白質(zhì)合成障礙、分解代謝加速等情況；(3)Tc99mHSA及24h α1抗胰蛋白酶清除率測定明確病變。對于同時合并LN患者，SLE相關(guān)PLE的診斷存在一定困難。當(dāng)尿蛋白定量<0.8 g/24h而血清白蛋白<22 g/L時應(yīng)考慮是否合并PLE。有研究發(fā)現(xiàn)LN和PLE可相繼或同時出現(xiàn)，56.8%的PLE患者入院時合并LN[27]。此外抗SSA被證實與SLE相關(guān)的PLE呈正相關(guān)，可能有助于診斷。

治療多數(shù)SLE相關(guān)PLE對激素治療反應(yīng)良好，激素治療反應(yīng)不佳者可聯(lián)合免疫抑制劑。一項研究發(fā)現(xiàn)[27]，44例SLE相關(guān)PLE患者中88.9%經(jīng)激素和免疫抑制劑(CYC、MMF或MTX)治療在6個月內(nèi)病情緩解。另外FK506通過抑制腸黏膜上皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞表達(dá)淋巴細(xì)胞趨化因子及一氧化氮合成酶，降低腸黏膜炎癥反應(yīng)對SLE相關(guān)PLE產(chǎn)生一定治療作用[30]。此外SLE相關(guān)PLE需要積極的支持治療，包括輸注血清白蛋白、應(yīng)用利尿劑和生長抑素。生長抑素能有效地調(diào)節(jié)腸道微血管血流，改善淋巴管擴張。通過水腫、腸道癥狀、血清白蛋白和補體C3及膽固醇水平的變化可評估療效。

小結(jié):SLE相關(guān)腸道損傷可首發(fā)或在病程中出現(xiàn)，常與狼瘡活動相關(guān)，病程早期誤診率高，其實際患病率可能遠(yuǎn)高于目前報道的數(shù)據(jù)，需要更多的研究進(jìn)行驗證。加強對SLE相關(guān)腸道損傷的認(rèn)識，結(jié)合影像學(xué)檢查，可提高早期診斷率。早期識別，及時應(yīng)用激素和免疫抑制劑治療可避免不必要的手術(shù)并改善預(yù)后。