創(chuàng)傷相關(guān)急性腎損傷

湯文君 綜述 李世軍 審校

創(chuàng)傷相關(guān)急性腎損傷(AKI)是由創(chuàng)傷之后腎臟功能在短時(shí)間內(nèi)急劇下降而出現(xiàn)的一組臨床綜合征。腎功能障礙輕重不一,從輕度血清肌酐升高到需要腎臟替代治療(RRT)。創(chuàng)傷后合并AKI使患者預(yù)后更差,并與患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、死亡率增加等不良后果有關(guān)[1-2]。合并AKI的創(chuàng)傷患者后期更易發(fā)展為慢性腎臟病(CKD),遠(yuǎn)期合并癥和死亡率更高[3]。隨著急救技術(shù)進(jìn)步,創(chuàng)傷患者短期存活率得到改善,后期包括AKI在內(nèi)的全身性并發(fā)癥的處理給臨床醫(yī)生帶來(lái)更大挑戰(zhàn)和更高要求。本文歸納總結(jié)了創(chuàng)傷相關(guān)AKI的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)后方面的最新進(jìn)展。

流行病學(xué)

關(guān)于創(chuàng)傷患者AKI發(fā)病率的研究結(jié)果差別很大,主要源于各研究間臨床和方法學(xué)的不同。重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的研究結(jié)果顯示,創(chuàng)傷相關(guān)AKI的發(fā)病率為20%～24%。其中,56%～59%為AKI 1期,23%～30%為AKI 2期,14%～18%為AKI 3期。每10例AKI患者中就有1例需要RRT,約占總創(chuàng)傷患者的2%[1,2,4]。而兩項(xiàng)分別在倫敦[4]和巴黎[5]創(chuàng)傷人群中進(jìn)行的大型觀察性研究顯示,創(chuàng)傷相關(guān)AKI的總發(fā)病率為13%,7%～8%的患者為AKI 1期,1%～4%為AKI 2期,2%～3%為AKI 3期。此外,美國(guó)國(guó)家創(chuàng)傷數(shù)據(jù)庫(kù)最近的一項(xiàng)回顧性研究提出,創(chuàng)傷相關(guān)AKI 3期的發(fā)病率為0.68%[6]。75%～95%AKI發(fā)生在創(chuàng)傷后5d內(nèi),從創(chuàng)傷到符合AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)的中位時(shí)間在ICU創(chuàng)傷人群為3d[1],在總創(chuàng)傷人群為2d[4-5]。

病因

創(chuàng)傷相關(guān)AKI是一種涉及多種因素的異質(zhì)性疾病。創(chuàng)傷早期AKI的致病因素包括低血容量性休克(失血性休克)、橫紋肌溶解、直接腎外傷以及大量輸血。創(chuàng)傷后期的致病因素主要包括接受具有腎毒性藥物的治療方案和創(chuàng)傷相關(guān)并發(fā)癥,如膿毒癥和腹腔室隔綜合征(ACS)。臨床上主要通過監(jiān)測(cè)與病因相關(guān)的指標(biāo)來(lái)評(píng)估患者進(jìn)展至創(chuàng)傷相關(guān)AKI 的風(fēng)險(xiǎn)(表1)[7]。一項(xiàng)針對(duì)顱腦外傷、戰(zhàn)創(chuàng)傷、多發(fā)傷患者發(fā)生AKI的薈萃分析顯示,腹部創(chuàng)傷和膿毒癥的OR值>3,高APACHE Ⅱ評(píng)分、低GCS評(píng)分、休克和高ISS的OR值>2[1]。研究表明大量輸血是導(dǎo)致創(chuàng)傷相關(guān)AKI的最重要危險(xiǎn)因素之一[1,4-5],與其他創(chuàng)傷相關(guān)AKI風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)不同,大量輸血存在特異性危險(xiǎn)因素,包括輸血后免疫抑制、溶血產(chǎn)物、血漿游離血紅蛋白和鐵增加。過去一直認(rèn)為使用碘對(duì)比劑是造成AKI的重要原因,但大型薈萃分析表明,靜脈注射對(duì)比劑并未增加患者發(fā)生AKI、RRT需求或死亡率的風(fēng)險(xiǎn)[8]。有研究甚至發(fā)現(xiàn)ICU創(chuàng)傷人群中使用對(duì)比劑的患者發(fā)生AKI的概率更低[1]。這提示臨床可能高估了對(duì)比劑相關(guān)AKI的風(fēng)險(xiǎn),并對(duì)其臨床意義、目前使用的對(duì)比劑的真正毒性作用以及限制使用對(duì)比劑的正當(dāng)性提出了質(zhì)疑。總之,創(chuàng)傷相關(guān)AKI是多因素相互作用的綜合結(jié)果,很難明確每個(gè)因素的具體作用。

表1 創(chuàng)傷相關(guān)急性腎損傷的病因、病理生理學(xué)機(jī)制和臨床指標(biāo)[7]

危險(xiǎn)因素

創(chuàng)傷患者的平均年齡較低且無(wú)基礎(chǔ)疾病,但有一部分創(chuàng)傷患者自身存在危險(xiǎn)因素,在特定致病因素下更容易進(jìn)展為AKI。綜合目前的研究結(jié)果,增加創(chuàng)傷后發(fā)生AKI風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素包括高齡、糖尿病、高血壓、CKD、肥胖和非洲人種[1]。女性是公認(rèn)的AKI的危險(xiǎn)因素,但在創(chuàng)傷相關(guān)文獻(xiàn)中,關(guān)于性別對(duì)創(chuàng)傷相關(guān)AKI影響的研究結(jié)果是互相矛盾的,既有結(jié)果支持女性患者創(chuàng)傷后發(fā)生AKI風(fēng)險(xiǎn)更大[9],又有研究認(rèn)為男性患者風(fēng)險(xiǎn)更大[1],還有研究的結(jié)論是兩者無(wú)顯著差異[4]。事實(shí)上,臨床上很難明確性別對(duì)創(chuàng)傷相關(guān)AKI的真實(shí)影響,因?yàn)榛祀s因素在男性和女性創(chuàng)傷患者群體中分布并不均勻。

發(fā)病機(jī)制

作為一種異質(zhì)性疾病,創(chuàng)傷相關(guān)AKI可能存在多種病理生理學(xué)機(jī)制(圖1)[7]。

圖1 創(chuàng)傷相關(guān)急性腎損傷的病理生理學(xué)機(jī)制[35]DAMPS:損傷相關(guān)分子模式

失血低血容量導(dǎo)致全身低灌注,當(dāng)腎灌注壓低于其自身調(diào)節(jié)的下限時(shí),腎臟血流減少,腎組織氧供隨之下降。機(jī)體為了維持血壓和腎小球?yàn)V過率(GFR),反應(yīng)性激活交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),使得腎內(nèi)血管收縮,腎組織缺血、缺氧加重。同時(shí),在低血容量狀態(tài)下,腎小管對(duì)鈉的重吸收增強(qiáng),腎組織耗氧增多,最終導(dǎo)致腎臟氧合過程持續(xù)失衡,腎功能受到損害。失血后早期在腎細(xì)胞中檢測(cè)到缺氧誘導(dǎo)因子1α的表達(dá)[10]為該機(jī)制提供了證據(jù)支持。Mayeur等[10]報(bào)道了失血性休克的AKI表現(xiàn)為腎小管刷狀緣脫落、上皮細(xì)胞空泡化,管腔內(nèi)可見脫落的上皮細(xì)胞。失血性休克早期腎臟處于缺血、缺氧狀態(tài),后期進(jìn)入再灌注階段,腎臟產(chǎn)生微血管病變和炎癥反應(yīng)。既往研究發(fā)現(xiàn)缺血再灌注可使腎組織發(fā)生氧化應(yīng)激,產(chǎn)生超氧陰離子,啟動(dòng)細(xì)胞凋亡,超氧化物歧化酶(SOD)活性的快速下降是其中一個(gè)重要原因。誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)在失血后表達(dá)增加,產(chǎn)生大量NO,與活性氧反應(yīng)生成過氧亞硝酸鹽,破壞線粒體結(jié)構(gòu)。減輕氧化應(yīng)激能夠提高肌酐清除率[11]。

炎癥失血本身可導(dǎo)致炎癥,如發(fā)生失血性休克90 min后小鼠腎臟腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素6(IL-6)表達(dá)增加[12]。腎微血管內(nèi)皮細(xì)胞早期被激活,表達(dá)細(xì)胞間黏附分子1和E選擇素,介導(dǎo)白細(xì)胞的黏附、滾動(dòng)和遷移。但這種促炎反應(yīng)是由缺血和再灌注共同引起的,僅缺血無(wú)法引發(fā)同等程度的炎癥反應(yīng)[12]。受損組織能夠向體循環(huán)中釋放損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)參與創(chuàng)傷后血管的炎癥反應(yīng)[13]。骨骼、肝細(xì)胞或肌肉可釋放核或線粒體DNA、組蛋白、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)等物質(zhì),通過白細(xì)胞受體[包括Toll樣受體(TLR)]激活固有免疫細(xì)胞,導(dǎo)致多器官炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷通過改變白細(xì)胞80%的基因表達(dá)對(duì)機(jī)體造成炎癥損傷[14],但目前關(guān)于這些分子途徑在創(chuàng)傷相關(guān)AKI中作用機(jī)制的探索仍較少。

橫紋肌溶解橫紋肌溶解對(duì)腎臟的損害主要由肌紅蛋白介導(dǎo)。在腎小球內(nèi),肌紅蛋白可顯著增強(qiáng)血管緊張素Ⅱ?qū)θ肭蛐?dòng)脈的收縮效應(yīng)[15],增加入球小動(dòng)脈血管壁上超氧陰離子的產(chǎn)生,使NO數(shù)量減少,導(dǎo)致血管過度收縮[15]。在腎小管內(nèi),肌紅蛋白能夠誘導(dǎo)上皮細(xì)胞脂質(zhì)過氧化[16],其降解產(chǎn)物(主要是游離鐵)可產(chǎn)生羥基,嚴(yán)重?fù)p害細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)[17]。作為一種小分子蛋白,肌紅蛋白能夠通過腎小球?yàn)V過膜,并在腎小管中積聚,生成管型,阻塞遠(yuǎn)端腎小管,低血容量引起的酸性尿可促進(jìn)管型生成。肌紅蛋白通過激活血管內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,產(chǎn)生局部促炎分子[核因子κB(NF-κB)和IL-6],引發(fā)炎癥反應(yīng)[18]。腎小管氧化損傷可釋放趨化因子,吸引單核細(xì)胞向腎臟遷移,同時(shí),肌紅蛋白誘導(dǎo)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1型巨噬細(xì)胞,釋放IL-1和IL-12介導(dǎo)腎小管炎癥反應(yīng),并分泌纖維連接蛋白和膠原蛋白促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化[19]。在橫紋肌溶解相關(guān)AKI實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?提高巨噬細(xì)胞遷移抑制劑濃度、清除巨噬細(xì)胞或誘導(dǎo)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M2型(抗炎巨噬細(xì)胞)而非M1型巨噬細(xì)胞均可減少AKI的發(fā)生[20]。

腹腔高壓創(chuàng)傷是導(dǎo)致腹內(nèi)壓升高的常見原因,0～37%的創(chuàng)傷患者繼發(fā)ACS[21]。根據(jù)一項(xiàng)小樣本研究,繼發(fā)ACS的創(chuàng)傷患者AKI的發(fā)生率為42%[22]。腹腔內(nèi)壓力過高直接壓迫腎臟血管,導(dǎo)致腎灌注減少,GFR下降。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單純的腎臟外部壓迫并不影響GFR,壓迫腎靜脈可使GFR下降,解除壓迫時(shí),GFR迅速恢復(fù)[23],這與臨床上腹部減壓手術(shù)能快速逆轉(zhuǎn)ACS導(dǎo)致的少尿非常相似。ACS和創(chuàng)傷相關(guān)AKI的關(guān)聯(lián)還可以通過液體復(fù)蘇引起的腎實(shí)質(zhì)水腫來(lái)解釋。盡管罕見,但ACS也發(fā)生在無(wú)腹部損傷的創(chuàng)傷患者中[24],其中液體復(fù)蘇量與創(chuàng)傷患者發(fā)生ACS的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[25]。研究發(fā)現(xiàn)健康成人在接受2L液體負(fù)荷時(shí)出現(xiàn)腎臟體積增加[26]。由于腎包膜的順應(yīng)性較低,在腎實(shí)質(zhì)體積增大的情況下,腎內(nèi)壓會(huì)迅速升高,造成AKI。

直接腎損傷鈍性或穿透性腎外傷可直接引起創(chuàng)傷相關(guān)AKI,根據(jù)美國(guó)創(chuàng)傷外科協(xié)會(huì)器官損傷量表,腎外傷嚴(yán)重程度分為五級(jí)(Ⅰ～Ⅴ)。低度損傷(Ⅰ～Ⅲ)局限于包膜和(或)實(shí)質(zhì),而高度損傷(Ⅳ～Ⅴ)累及腎臟大血管和(或)集合系統(tǒng)。研究證實(shí),直接腎臟損傷可使AKI風(fēng)險(xiǎn)增加4～8倍[4-5],超過25%腎實(shí)質(zhì)血流中斷是長(zhǎng)期腎功能障礙的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[27]。

預(yù)防與治療

創(chuàng)傷相關(guān)AKI與手術(shù)相關(guān)AKI相似,均存在明確的啟動(dòng)因素,提示早期風(fēng)險(xiǎn)分層和干預(yù)可能影響最終的臨床結(jié)局,因此可以通過手術(shù)相關(guān)AKI的研究推斷創(chuàng)傷相關(guān)AKI的治療方法。但需要注意的是,創(chuàng)傷相關(guān)AKI有其獨(dú)特性,涉及更多不同種類的危重患者。允許性低血壓、早期使用血液制品和損傷限制手術(shù)等現(xiàn)代創(chuàng)傷治療手段在降低院前和院內(nèi)死亡率的同時(shí),對(duì)腎臟功能提出很高要求,臨床醫(yī)生需要根據(jù)患者個(gè)體和臨床實(shí)際情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。創(chuàng)傷24h后,臨床醫(yī)生還需要及時(shí)調(diào)整合并AKI或有高度AKI風(fēng)險(xiǎn)的創(chuàng)傷患者的支持治療策略。

首先在創(chuàng)傷患者的早期復(fù)蘇和后期管理中需謹(jǐn)慎選擇補(bǔ)液的種類和液體量。相比于晶體,血液制品通常是早期復(fù)蘇的首要選擇,但大量輸血與創(chuàng)傷相關(guān)AKI密切相關(guān)。以不限制輸血為對(duì)照,限制性輸血的安全性已經(jīng)在諸如心臟手術(shù)等其他無(wú)活動(dòng)性出血的危重患者中得到了證明[28]。因此復(fù)蘇過程中,在保證必要水平的基礎(chǔ)上盡可能減少輸血量可能會(huì)減少AKI的發(fā)生?，F(xiàn)代創(chuàng)傷管理限制在院前和早期復(fù)蘇中使用晶體。在入院后24～48h,無(wú)限制補(bǔ)充晶體可以增加患者的死亡率[29-30]。越來(lái)越多的證據(jù)表明,除了最初的復(fù)蘇期之外,相對(duì)嚴(yán)格的液體管理可能更有益,在創(chuàng)傷后入院的前7天采取更自由的補(bǔ)液策略可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)[31]。當(dāng)需要補(bǔ)液,尤其是液體需求量很大時(shí),與等滲鹽水(0.9%NaCl溶液)相比,使用平衡溶液被視為危重患者一種更安全的選擇。

現(xiàn)已證實(shí)允許性低血壓可以降低創(chuàng)傷死亡率。最新研究表明允許性低血壓不會(huì)增加AKI的發(fā)生率[32]。因此,ICU醫(yī)生推薦危重患者平均動(dòng)脈壓(MAP)≥65 mmHg。升壓藥通常用于創(chuàng)傷后低血壓階段,與其他升壓藥相比,休克患者使用血管緊張素Ⅱ維持血壓可以減少AKI的發(fā)生和改善其嚴(yán)重程度,并為難治性血管麻痹提供了一種潛在的治療方法[33]。

橫紋肌溶解相關(guān)的AKI預(yù)防措施包括識(shí)別和治療潛在病因(緩解骨筋膜室綜合征)以及保持一定的尿量以減少腎小管中管型生成。目前臨床上主要使用袢利尿劑維持尿量>2 ml/(kg·h)和1.26%碳酸氫鹽來(lái)堿化尿液[34]。高容量血液濾過或超高通量血液透析的證據(jù)僅限于病例系列報(bào)告中。

預(yù)后

對(duì)不同危重患者群體的研究表明,AKI與較高的死亡率和CKD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[35]。AKI對(duì)創(chuàng)傷患者預(yù)后的影響與在其他危重患者組中觀察到的不利影響一致。然而,AKI與死亡率和腎功能恢復(fù)之間的獨(dú)立因果關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜。最近的兩項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示,創(chuàng)傷相關(guān)AKI的總死亡率為27%,合并AKI的創(chuàng)傷患者死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加了3.6倍,且隨著AKI嚴(yán)重程度的增加,死亡率呈上升趨勢(shì)[1-2]。

小結(jié):創(chuàng)傷相關(guān)AKI在臨床上十分常見,且與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。未來(lái)需要精心設(shè)計(jì)相關(guān)研究,深入理解該并發(fā)癥的臨床表型、病理生理學(xué)特點(diǎn)和長(zhǎng)期預(yù)后,進(jìn)一步探索新的預(yù)防和干預(yù)治療措施,以改善此類患者的臨床結(jié)局。