從1例肝硬化驗案診療探討“態(tài)靶因果”處方策略

趙怡坤 朱向東

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué) (甘肅 蘭州， 730000) 2.寧夏醫(yī)科大學(xué)

肝硬化是由于病毒、膽汁淤積、免疫紊亂、酒精損害等各種原因，對肝組織造成實質(zhì)性破壞，導(dǎo)致肝細(xì)胞廣泛壞死、肝細(xì)胞纖維組織增生、結(jié)節(jié)、假小葉形成，肝臟逐漸變硬、功能減退的一種病理階段[1]。肝硬化存在向肝癌發(fā)展的風(fēng)險，同時可能出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂、肝性腦病、肝腎綜合征等較為嚴(yán)重的并發(fā)癥。中醫(yī)將肝硬化歸屬于“肝積”“積聚”“鼓脹”等范疇，治療上根據(jù)病情發(fā)展，化瘀散結(jié)、益氣扶正，攻補(bǔ)兼施有所側(cè)重。仝小林院士提出的“態(tài)靶因果”診療策略在肝硬化臨床治療中獲得一定療效，并對現(xiàn)代中醫(yī)臨床辨治具有全方位的指導(dǎo)。本文以1例慢性乙型肝炎肝硬化病案為例，探討“態(tài)靶因果”處方策略的靈活運(yùn)用。

1 驗案診療摘要

患者，女，63歲，2019年7月30日初診。當(dāng)年6月因肝功能異常合并支氣管擴(kuò)張、肺部感染收治入院治療。查體：咳嗽、咯痰，雙肺呼吸音粗可聞及濕羅音，納差，口干，睡眠差，疲乏，鞏膜輕度黃染，劍突下輕壓痛，小便頻數(shù)，色黃。生化檢測：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)80.5 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)97.4 U/L，總膽汁酸 36.6 μmol/L，腺苷脫氫酶27 U/L，前白蛋白82.9 mg/L，總蛋白61.8 g/L，白蛋白28.8 g/L，白球比0.87，直接膽紅素9.1 μmol/L，甲胎蛋白198 ng/ml，糖類抗原199 63.14 U/mL。乙肝檢測：HBV DNA定量1.31E+05 IU/mL，HBsAg 250 IU/mL，Anti-HBs 12.98 U/mL，HBeAg 77.45 S/CO，Anti-Hbe 7.71 S/CO，Anti-HBc 7.19 S/CO。肝纖維四項：透明質(zhì)酸363.93 ng/ml，層粘連蛋白251.83 ng/ml，Ⅳ型膠原202.41 ng/ml，Ⅲ型前膠原N端肽12.56 ng/ml。腹部超聲：肝回聲粗糙不均，膽囊腫大。腹部CT：肝臟S6小結(jié)節(jié)。胃鏡示：慢性非萎縮性胃炎伴糜爛，胃底靜脈曲張。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予抗感染、止咳祛痰治療，以及抗病毒、護(hù)肝、抗肝纖維化等對癥處理。出院時肺部病癥基本消失，各項常規(guī)生化指標(biāo)均有改善，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院出院診斷：乙型肝炎肝硬化代償期。

7月30日來我院門診就診?；颊咦允雎砸倚透窝撞∈?0余年，期間持續(xù)治療但病情反復(fù)。此次自發(fā)病以來近1月，體重下降約2 kg，呈現(xiàn)典型慢性肝病面容。既往有主動脈硬化、低蛋白血癥、慢性非萎縮性胃炎伴糜爛、右腎囊腫等病史?；颊叱Ｄ攴尾恐U(kuò)疾病反復(fù)發(fā)作，咳嗽咳痰，肝功能持續(xù)輕度異常，為避免肝硬化進(jìn)一步發(fā)展，遂來中醫(yī)診治。中醫(yī)診斷：肝積，證型：肝郁脾虛，瘀血阻絡(luò)。治則：疏肝健脾，活血通絡(luò)。予柴胡桂枝干姜湯加減，處方：柴胡、桂枝、干姜、黃芩、虎杖、蒲黃、法半夏各15 g，天花粉、牡蠣、鱉甲、薏苡仁、茵陳、葉下珠、蒼術(shù)、黃芪、桑寄生各30 g，炙甘草、桔梗各10 g，鳳尾草20 g，墨旱蓮40 g，白術(shù)60 g，明礬6 g，三七3 g(打粉沖服)，水煎服，1日1劑。

二診：服上方21劑，患者自覺飲食及整體精神狀態(tài)有所改善，并于9月6日回醫(yī)院復(fù)查。生化檢測：ALT 30.1 U/L， AST 45 U/L，總膽汁酸 6.2 μmol/L，前白蛋白109.7 mg/L，總蛋白67.8 g/L，白蛋白34.9 g/L，白球比1.06，甲胎蛋白63.02 ng/ml，HBV DNA定量2.42E+04 IU/ml。腹部超聲：肝彌漫性病變。9月14日在上方基礎(chǔ)去茯苓、法半夏、桔梗，加砂仁9 g，降香10 g，郁金30 g，葛根30 g。

三診：服上方1月余，疲乏、納差等癥狀消失，于10月30日回醫(yī)院復(fù)查。生化檢測：ALT 32 U/L， AST 43 U/L，總蛋白74.9 g/L，白蛋白43.8 g/L，白球比1.41，甲胎蛋白 26.2 ng/ml，糖類抗原153 8.8 U/ml。

四診：患者于2019年11月至2020年4月期間，精神起居尚佳，無不適感，定期回院復(fù)查。腹部超聲：肝彌漫性病變，其余指標(biāo)均基本正常，未再有明顯改變。患者為進(jìn)一步改善，鞏固治療效果，于5月30日前來復(fù)診，處方仍以柴胡桂枝干姜湯為主方，隨證加減。6月17日復(fù)查，生化檢測：ALT 18 U/L， AST 31 U/L，總蛋白72.1 g/L，白蛋白 42.6 g/L，白球比 1.44。乙肝定性檢測：HBsAg、Anti-HBc陽性，Anti-HBs 、HBeAg、Anti-Hbe均未陰性。

2 驗案診療思路解析

本患者為慢性乙型病毒性肝炎，處于肝硬化代償期，長期的病癥使得患者免疫力下降，“久病必虛”、“久病必瘀”。結(jié)合患者刻下癥狀和既往史，判斷“態(tài)”為瘀，本案正邪交爭而正氣不足，氣虛陽虛，機(jī)體免疫機(jī)能低下，少陽里傳太陰，“見肝之病，知肝傳脾”，因此本案“態(tài)”還兼有虛，根據(jù)“態(tài)靶因果”十字架診治處方策略[2]，以柴胡桂枝干姜湯加減調(diào)態(tài)，改善機(jī)體宏觀的狀態(tài)，同時也針對其肝郁脾虛的病機(jī)，疏肝健脾即祛邪扶正兼顧，患者納差、口干、乏力等肝病癥狀在整體上得以改善，三七、黃芪、蒲黃配伍化裁與化纖散以針對肝纖維化[3]。生化指標(biāo)是最明顯的“標(biāo)靶”，旱墨蓮降低轉(zhuǎn)氨酶[4]，白術(shù)、蒼術(shù)提高白蛋白[5]，亦是基于肝脾同調(diào)治療疾病，而反映在生化指標(biāo)上的改善，轉(zhuǎn)氨酶、甲胎蛋白、乙肝五項的轉(zhuǎn)變體現(xiàn)疏肝、解毒，腹部超聲體現(xiàn)化瘀，白蛋白升高代表健脾扶正。本案肝硬化起因是HBV，在治療肝硬化的同時，還得治療病毒性肝炎，從源頭上控制病情，明礬、葉下珠、茵陳、虎杖、鳳尾草等均能是效對抗乙型肝炎的靶藥[6，7]，在二診中添加郁金、降香、葛根等進(jìn)一步疏肝化瘀活絡(luò)。肝炎-肝硬化-肝癌往往呈線性發(fā)展，處方總體上宏觀調(diào)態(tài)，治療肝炎、肝硬化，微觀打靶，殺滅病毒、抗肝纖維化，提高免疫能力，處方中三七、茵陳、薏苡仁等藥物也同時兼具抗癌作用[8，9]，阻斷肝硬化發(fā)展成肝癌的可能性，防止“果”的發(fā)生。本方在藥味上較一般處方多，是由于患者本身久病纏綿，正虛邪戀，除肝硬化失代償期、慢性乙型肝炎外，還有多種老年病，宜蠶食調(diào)治，因此用“圍方”藥廣力散，多靶點(diǎn)同時治療[10]。

3 “態(tài)靶因果”處方策略

肝硬化是亞太地區(qū)肝病類死亡的主要原因，占此類死亡的48.2%，其中51.3%的肝硬化死亡是由HBV引起的，而亞太地區(qū)占全球HBV所致肝硬化相關(guān)死亡比例高達(dá)近70%，代謝綜合征、肥胖、非酒精性脂肪肝而導(dǎo)致的肝硬化亦呈現(xiàn)上升趨勢[11，12]。目前尚無對抗肝纖維化的特效藥物，各地區(qū)致力于在HBV等病毒的防控及慢性肝病的防治上，已取得一定成效，但是逆轉(zhuǎn)已出現(xiàn)的肝硬化仍然非常困難?；凇皯B(tài)靶結(jié)合”理論，對于肝硬化這一臨床診斷、分期明確的疾病，運(yùn)用宏觀調(diào)態(tài)、微觀打靶、審因防果處方策略，以精準(zhǔn)對癥肝硬化的各個方面。

調(diào)態(tài)。肝硬化主要的態(tài)是瘀，在瘀態(tài)下，則根據(jù)病情、體質(zhì)等因素判斷其虛、濕、郁、毒、熱等證。肝硬化在代償期、失代償期以及并發(fā)癥出現(xiàn)時，損傷血絡(luò)、正邪盛衰情況不同，整體治療上則有所側(cè)重。肝硬化早期、代償期，病情穩(wěn)定，以大黃蟄蟲丸、鱉甲煎丸治療肝硬化[13，14]，以活血破瘀，軟堅散結(jié)為主。若同時伴有膽紅素升高，膽汁代謝不利屬肝膽濕熱者常配茵陳、虎杖、龍膽草等；齒痕舌白膩苔，或脂代謝異常的痰濕阻滯證，常配伍茯苓、半夏、紅曲、大黃等。而失代償病情加重，如出現(xiàn)腹水，此時血水內(nèi)停為重，則以附子理中湯合商陸、葶藶子、車前子，溫陽利水[15]。態(tài)是整體、動態(tài)的狀態(tài)，不僅僅局限于當(dāng)下病機(jī)癥候。本案肝硬化患者病情相對平穩(wěn)，以治療肝纖維化為主要訴求，概可以代表方藥大黃蟄蟲丸對治，但認(rèn)真審查就會發(fā)現(xiàn)，患者一直處于正邪斗爭中，長期以往正氣已耗，食欲不振、疲乏、體質(zhì)弱為主要外在癥狀，抓肝郁脾虛、正邪交爭這一主要態(tài)勢，遂給予柴胡桂枝干姜湯調(diào)態(tài)。

打靶?！鞍Y靶”是患者最明顯的癥狀、最迫切希望改善的訴求，“標(biāo)靶”則是查體化驗展示的可觀事實。靶藥在態(tài)的基礎(chǔ)上對某項癥狀或指標(biāo)具有明顯的療效。大黃蟄蟲丸、抵擋湯、下瘀血湯、化纖散，三七、莪術(shù)、水蛭、赤芍等是破血消癥、軟堅散結(jié)抗纖維化的靶方、靶藥，根據(jù)血瘀、氣郁、邪氣阻絡(luò)的不同，側(cè)重有所不同；五味子、女貞子、旱墨蓮等降低轉(zhuǎn)氨酶，恢復(fù)患者的肝功能；久病過程中，低蛋白血癥提示患者正氣不足，以及肝功能的減退，白術(shù)、干姜、黃芪能夠提高白蛋白[5]，是補(bǔ)益后天中焦脾胃的要藥；鱉甲、牡蠣、郁金抗纖維化[16,17]，修復(fù)并保護(hù)受損的肝組織。無論靶方還是靶藥，抓主癥、主要指標(biāo)，“但見一證便是”。

審因。審因論治是截斷病程，提升療效最直接有效的方式。肝硬化的“因”往往易與審查，本案患者溯源是由HBV引起，消滅病毒、控制其體內(nèi)復(fù)制、抑制活性，從源頭上鏟除病根，同時阻斷其不斷產(chǎn)生炎癥、破壞肝細(xì)胞、降低機(jī)體免疫的“果”。小柴胡湯、虎杖、丹參能抑制HBsAg、HBeAg的分泌和乙肝病毒DNA復(fù)制[7]；原發(fā)膽汁型肝硬化，消瘰丸、茵陳蒿湯、梔子利膽退黃[13,18]；代謝紊亂、脂肪肝引起的，大黃黃連瀉心湯、紅曲、酒大黃、五靈脂等祛瘀化濁。審因論治是治病求本，在一些內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)里不易找出病因，或是多個病因共同的結(jié)果，即便找出也缺乏特異性或難以干預(yù)。而在肝硬化中審因論治則相對容易，同時原始病因也是本病發(fā)展、預(yù)后的關(guān)鍵之處。本案肝硬化由慢性乙型肝炎而來，病因清晰，二者的關(guān)聯(lián)相對特異，肝炎本身也會造成納差、疲乏、黃疸、肝功異常、易感染等，遏制肝炎則肝硬化也不會在發(fā)展。對于脂肪肝造成的肝硬化，通過生活方式的干預(yù)，很大程度減輕肝內(nèi)脂肪堆積，肝硬化也會明顯改善，同時糖脂代謝異常、血壓、尿酸等均能同步好轉(zhuǎn)。

防果。肝硬化進(jìn)一步積聚，有可能發(fā)展為肝癌，因此常用蟲類、藤類之藥以走竄行氣、活血通絡(luò)；在化瘀同時，注重扶助正氣，視患者正氣盛衰，常用黃芪、紅參、靈芝、地黃、淫羊藿等益氣、養(yǎng)陰、溫陽，以對未受累的臟器組織加以保護(hù)，“未病先防”。肝硬化當(dāng)下的“果態(tài)”是由前因發(fā)展而來，本病的因果關(guān)系較為清晰，對病毒、內(nèi)分泌紊亂等原發(fā)病灶的治療應(yīng)當(dāng)是貫穿始終，防止果態(tài)的積聚而成為其后病情發(fā)展的因，需定期復(fù)查肝纖維化及相關(guān)原始病因，監(jiān)測疾病動態(tài)。在本案的診治過程期間，患者生化指標(biāo)逐漸趨于正常，始終堅持控制肝炎及提高白蛋白，防止舊因復(fù)發(fā)，提高免疫，先安未受邪之地，正氣恢復(fù)也有利于患者自身抗擊病癥。

4 總結(jié)

中醫(yī)藥不斷挖掘著對肝硬化的治療，并展現(xiàn)出其特有的優(yōu)勢[19]。“態(tài)靶因果”的診治策略開辟了方劑新框架，“態(tài)”是繼承中醫(yī)整體觀念的部分，以初步診斷信息動態(tài)判斷出患者宏觀的狀態(tài)，“靶”則是微觀指標(biāo)，吸收現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，基于客觀事實選取靶方靶藥，“因”“果”二者相呼應(yīng)，鏟除病根、防止傳變。 “態(tài)靶因果”在肝硬化診治中，在調(diào)態(tài)時應(yīng)注重“瘀”和“虛”的程度，以確立活血化瘀或扶正益氣的側(cè)重方向；注重審因論治，肝硬化本身難以徹底治愈，但原發(fā)致病因素較為清晰，單靠化瘀通絡(luò)、抗纖維治療當(dāng)下癥候，難以實現(xiàn)長遠(yuǎn)收益，而根除病因是治療以及預(yù)防本病的關(guān)鍵所在。同時，“態(tài)靶因果”策略各部分關(guān)聯(lián)密切，是十分連貫、靈活的，亦如本案中以柴胡桂枝干姜湯為基礎(chǔ)調(diào)態(tài)，但該方及其組成藥物又是抗肝炎、利膽、提高免疫的靶方靶藥，白術(shù)、蒼術(shù)是提高白蛋白的靶藥，同時可以固護(hù)脾胃之氣，兼顧調(diào)“虛態(tài)”。