載藥微球TACE在無(wú)法切除肝癌患者中的應(yīng)用以及對(duì)術(shù)后無(wú)進(jìn)展和總生存時(shí)間的影響*

尹 星 付 民 尹先哲 周 陽(yáng) 常 歡

南陽(yáng)市第二人民醫(yī)院腫瘤科一病區(qū) (河南 南陽(yáng)， 473000)

肝癌居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率第4位，病死率居腫瘤相關(guān)死亡第3位[1]。我國(guó)目前約有 466.1 萬(wàn)肝癌患者，每年死亡人數(shù)約36萬(wàn)。早期肝癌的首選治療方法仍為肝癌根治術(shù)以及肝移植術(shù),但對(duì)于大部分不能手術(shù)的中晚期肝癌患者,經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)(TACE)成為其治療的金標(biāo)準(zhǔn)[1-3],巴塞羅那肝癌分期(BCLC)將TACE治療推薦為無(wú)法手術(shù)治療的中晚期 肝癌的標(biāo)準(zhǔn)療法,臨床分期為Ⅰb-Ⅲb期均可行TACE治療,國(guó)內(nèi)外大量多中心研究證實(shí)TACE作為不能手術(shù)中晚期肝癌的首選治療方案,能顯著增加患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期[2-5]。

TACE 大多可分為兩種， 一種是傳統(tǒng)碘油化療栓塞(c-TACE)，即采用碘化油化療藥物乳劑加顆粒栓塞劑栓塞的治療方法,在栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}同時(shí)結(jié)合化療藥物協(xié)同起到使腫瘤組織壞死的作用;另一種是載藥微球化療栓塞(DEB- TACE)所使用的材料載藥微球是一種新型栓塞材料， 可栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}使腫瘤缺血壞死，同時(shí)又是一種化療藥物的載體，可加載化療藥物并在腫瘤局部緩慢持續(xù)釋放，維持腫瘤局部較高的血藥濃度，持續(xù)對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用[5,6]。本文就DEB-TACE治療不可切除肝癌的安全性,有效性,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率與c-TACE比較,并進(jìn)一步分析DEB-TACE與c-TACE術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和總生存時(shí)間(OS)之間的差異,以期為DEB-TACE在不可切除中晚期肝癌中的應(yīng)用提供新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年6月至2018年6月在我院介入放射科首次接受TACE治療肝癌患者的臨床病理資料,根據(jù)接受TACE治療的類型分為DBE-TACE和c-TACE兩組,本研究經(jīng)所有患者同意，均簽署知情同意書。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～72歲者;按美國(guó)肝臟病研究學(xué)會(huì)(AASLD)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床、影像學(xué)和病理確診為原發(fā)性肝癌者；Child-Pugh A～B級(jí)者；所有患者經(jīng)評(píng)估臨床分期為Ⅰb～Ⅲb期,無(wú)法行根治性手術(shù)切除者;術(shù)前檢查有腹水者,均通過抗感染,保肝,利尿常規(guī)治療使腹水消退再行TACE治療;根據(jù)患者意愿和臨床需要準(zhǔn)備接受TACE治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：Child-Pugh C級(jí)者；初次就診有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;合并有其他惡性腫瘤者;嚴(yán)重心肺腎功能不全者;隨訪期間除外肝癌因其他原因死亡者;臨床病理資料不全者;難以正常隨訪者。受試者基本資料見表1。

1.3 治療方法 本研究選用的載藥微球直徑為300～500 μm的CalliSpheres載藥微球,化療藥物為多柔比星60～80 mg。使用微導(dǎo)管超選至腫瘤供血?jiǎng)用}, 先灌注奧沙利鉑100 mg。而后以1 ml/min的速度緩慢注入 配置好的載藥微球懸液，直至對(duì)比劑流速停滯時(shí)停止栓塞。靜待 5 min后再次造影，栓塞至腫瘤染色完全消失，若仍有腫瘤染色則追加普通栓塞微球。

1.4 療效評(píng)價(jià)及隨訪 所有入組患者首次介入術(shù)后6～8周，復(fù)查腹部CTA評(píng)估TACE療效，根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病無(wú)變化(SD)以及疾病進(jìn)展(PD)。滿足以下條件則需再次行TACE治療：腹部CTA結(jié)果提示有殘存病灶或病灶復(fù)發(fā)，肝功能Child- Pugh A或B級(jí)，無(wú)TACE治療禁忌證。記錄術(shù)后并發(fā)癥以及不良反應(yīng)發(fā)生率,觀察兩組患者術(shù)前以及術(shù)后3個(gè)月肝功能和凝血功能變化情況, 術(shù)后3個(gè)月評(píng)價(jià)兩組患者TACE療效,比較兩組患者首次TACE術(shù)后24月無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和總生存時(shí)間(OS)的變化,隨訪終點(diǎn)為患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展(原發(fā)病灶增大或出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移)或因肝癌死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，將納入患者分為DEB-TACE組和c-TACE組兩組并做為因變量，各基線特征做為自變量，通過logistic回歸估計(jì)傾向性評(píng)分值，采用傾向性評(píng)分匹配1∶1最近鄰居匹配法進(jìn)行匹配，定義卡鉗值為0.02來(lái)保證匹配結(jié)果的優(yōu)良性，之后再檢驗(yàn)匹配后組間基線特征的均衡性，t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)比較匹配后兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率、術(shù)前術(shù)后肝功凝血功能變化以及術(shù)后3個(gè)月腫瘤控制情況,采用Cox回歸模型評(píng)價(jià)DEB-TACE對(duì)術(shù)后無(wú)進(jìn)展和總生存時(shí)間的影響,Kaplan-Meier生存分析比較兩組患者各階段累計(jì)無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率,P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 匹配后兩組患者術(shù)前基線特征比較

2 結(jié)果

2.1 匹配前后兩組患者術(shù)前基線特征比較 采用傾向性評(píng)分匹配1∶1最近鄰居匹配法，定義卡鉗值為0.02，Logistic回歸模型計(jì)算傾向性評(píng)分(PS),結(jié)果精確匹配14對(duì),模糊匹配32對(duì)(PS±0.02),兩組共46對(duì)患者匹配成功，匹配后兩組患者的基線特征指標(biāo)經(jīng)均達(dá)到平衡,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 匹配后兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 首次介入術(shù)后，DEB-TACE組術(shù)后發(fā)熱和腹水的發(fā)生率明顯低于c-TACE組,DEB-TACE 組術(shù)后化療所致的惡心嘔吐分級(jí)(CINV)嚴(yán)重程度明顯低于 c-TACE 組(P<0.05)。見表2。

表2 匹配后兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.3 匹配后兩組患者術(shù)前和術(shù)后3個(gè)月肝功能及凝血功能情況 具體結(jié)果見表3。

2.4 匹配后兩組患者術(shù)后3個(gè)月腫瘤控制情況 見表4。

2.5 DEB-TACE對(duì)術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的影響 結(jié)果顯示,相較于c-TACE,DEB-TACE可顯著延長(zhǎng)患者術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(HR:0.58，95%CI:0.39～0.72，P<0.05);Kaplan-Meier生存分析顯示：DEB-TACE組術(shù)后6個(gè)月、1年、2年的累計(jì)無(wú)進(jìn)展生存率顯著高于c-TACE組(81.2%、67.5%、49.6%vs74.5%、60.9%、37.4%,P<0.05)。見表5、圖1。

表3 匹配后兩組患者術(shù)前和術(shù)后3個(gè)月肝功能及凝血功能情況比較

表4 匹配后兩組患者術(shù)后3個(gè)月腫瘤控制情況比較

表5 DEB-TACE對(duì)術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間影響的Cox回歸分析

圖1 匹配后兩組患者術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較

2.6 DEB-TACE對(duì)術(shù)后總生存時(shí)間的影響 結(jié)果顯示,相較于c-TACE,DEB-TACE可顯著延長(zhǎng)患者術(shù)后總生存時(shí)間(HR：0.54，95%CI:0.41～0.79，P<0.05);Kaplan-Meier生存分析顯示:DEB-TACE組術(shù)后6個(gè)月、1年、2年的累計(jì)總生存率顯著高于c-TACE組(90.4%、78.5%、64.3%vs81.5%、63.8%、46.9%,P<0.05)。見表6，圖2。

表6 DEB-TACE對(duì)術(shù)后總生存時(shí)間影響的Cox回歸分析

圖2 匹配后兩組患者術(shù)后總生存時(shí)間比較

3 討論

TACE 被學(xué)界公認(rèn)為不可切除中晚期肝癌的首選治療方法[5,6]。目前,隨著TACE栓塞材料的研發(fā)和更新，為肝癌的治療提供了更多可供選擇的方案, 其中載藥微球作為新興栓塞材料，逐漸得到認(rèn)可。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[7]，1 ml載藥微球加載40 mg多柔比星，經(jīng)載藥微球釋放后，可達(dá)到距微球200 μm遠(yuǎn)距離持續(xù)至少1個(gè)月以上，到達(dá)肝臟組織的局部藥物濃度較c-TACE更高,外周血藥濃度較c-TACE更低。文獻(xiàn)報(bào)道DEB-TACE可以提高病灶栓塞部位局部藥物濃度,降低外周血中的藥物濃度，從而減少全身高藥物濃度導(dǎo)致的不良反應(yīng)和術(shù)后并發(fā)癥,更有效殺傷腫瘤細(xì)胞[8]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)DEB-TACE術(shù)后發(fā)熱和腹水發(fā)生率以及CINV嚴(yán)重程度明顯低于c-TACE組,此外兩組術(shù)后3個(gè)月肝功能和凝血功能變化比較，DEB-TACE對(duì)術(shù)后肝功能和凝血功能的影響均明顯小于c-TACE,因此，DEB-TACE在減少術(shù)后并發(fā)癥和肝功能損害方面取得更佳臨床療效，此研究成果與以上研究報(bào)道基本一致。

雖然DEB-TACE在藥代動(dòng)力學(xué)上優(yōu)于c-TACE，但目前尚缺乏支持DEB-TACE療效優(yōu)于c-TACE的有力證據(jù),王忠等[8]對(duì) 265名接受TACE治療的肝癌患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示DEB-TACE治療顯著改善1年、2年、3年OS和1年、2年P(guān)FS，而在腫瘤反應(yīng)率、相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率、3年P(guān)FS等方面，兩者無(wú)明顯差異。劉家成等[9]的研究結(jié)果顯示DEB-TACE組術(shù)后3個(gè)月CR、PR和OS顯著優(yōu)于c-TACE組(P<0.05 ), 但也有回顧性分析顯示而DEB-TACE組和c-TACE組的1個(gè)月內(nèi)疾病控制率和平均OS無(wú)明顯差異，但DEB-TACE組1個(gè)月內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于c-TACE組[10]。 研究指出DEB-TACE 治療肝癌的CR、總體有效率、PFS及OS與c-TACE相比有明顯提高[11,12]，但也有研究結(jié)果表示兩種治療方法對(duì)于疾病控制無(wú)明顯差異[13-15]。目前學(xué)界對(duì)兩者療效的優(yōu)劣并無(wú)明確定論,其原因可能在于,各研究納入統(tǒng)計(jì)的患者基本情況有較大異質(zhì)性，如性別、年齡、肝腎功能、肝硬化程度、肝癌分期、腫瘤位置、腫瘤大小、腫瘤血供情況、門靜脈癌栓等,這些研究并未對(duì)這些可能會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成影響的混雜因素進(jìn)行校正和分層分析,得出數(shù)據(jù)誤差較大。

針對(duì)以上研究設(shè)計(jì)上的不足,本研究采用傾向性評(píng)分匹配法將兩組中基線特征指標(biāo)基本一致的患者匹配為1對(duì),共成功匹配46對(duì),以此來(lái)降低混雜偏倚,提高研究效率,這樣可保證兩組各基線特征指標(biāo) 的均衡性基本一 致或它們之間的差異很小,只存在兩種TACE方案的差異 ，使研究結(jié)果更加真實(shí)可信。匹配后兩組患者術(shù)后3個(gè)月腫瘤控制情況比較,DEB-TACE組的CR以及疾病 緩解率(PR+CR)顯著優(yōu)于c-TACE組,PD顯著低于c-TACE組,說(shuō)明DEB-TACE的腫 瘤 反 應(yīng) 率更佳,應(yīng)答率更好。此外,我們針對(duì)DEB-TACE與c-TACE遠(yuǎn)期療效進(jìn)行了對(duì)比,在術(shù)后24個(gè)月的隨訪中,DEB-TACE組術(shù)后6個(gè)月、1年、2年的累計(jì)PFS顯著高于c-TACE組;且DEB-TACE組術(shù)后6個(gè)月、1年、2年的累計(jì)總生存率也顯著高于c-TACE組,Cox回歸分析的3個(gè)模型無(wú)論是單因素分析還是校正的多因素模型,與c-TACE相比,DEB-TACE都可顯著延長(zhǎng)患者術(shù)后PFS和OS。與既往研究不同的是,我們研究的優(yōu)勢(shì)在于兩組近期腫瘤應(yīng)答率和遠(yuǎn)期療效的對(duì)比均是在兩組基線特征基本均衡一致的基礎(chǔ)上進(jìn)行的比較,數(shù)據(jù)更接近真實(shí)和更具說(shuō)服力。

本研究通過DEB-TACE與c-TACE療效的對(duì)比研究，從多角度分析了DEB-TACE與c-TACE的近期腫瘤控制情況和遠(yuǎn)期療效差異，DEB-TACE在中晚期不可切除肝癌的疾病緩解率、 并發(fā)癥發(fā)生率、改善患者生活質(zhì)量等方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),與c-TACE相比,DEB-TACE的腫瘤PFS和OS更長(zhǎng) 、腫瘤反應(yīng)率更佳。

致謝：感謝鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院李磊老師在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中提供的幫助和指導(dǎo)。