中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌用藥規(guī)律分析*

張 帆 伍玉南 孫克偉

1.深圳市第三人民醫(yī)院肝病科 (廣東 深圳， 518112) 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

原發(fā)性肝癌(PHC)是臨床上常見的惡性腫瘤，在我國消化系統(tǒng)惡性腫瘤中死亡率排第3位。由于其起病隱匿，早期往往缺乏典型癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)多為中晚期，預(yù)后極差[1]。目前PHC的治療手段很多，仍以手術(shù)、介入等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療為主，中醫(yī)藥也一直在積極探索PHC的治療，其優(yōu)勢表現(xiàn)為患者臨床癥狀改善明顯，毒副作用小，耐受情況可，可延長帶瘤生存期等，目前中藥治療已經(jīng)成為PHC防治的常規(guī)手段[2]。本文通過文獻(xiàn)資料的統(tǒng)計(jì)及數(shù)據(jù)挖掘，建立PHC中藥資料庫，對臨床中藥治療PHC的用藥規(guī)律(四氣、五味、歸經(jīng)、中藥、方藥等)進(jìn)行總結(jié)，從而進(jìn)一步篩選出臨床治療PHC的不同治法、常用中藥，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)收集及檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫為中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識平臺。檢索文獻(xiàn)為2007年1月至2018年6月中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的相關(guān)文獻(xiàn)資料。第一次檢索運(yùn)用檢索詞“原發(fā)性肝癌”或“肝癌”，檢索項(xiàng)選“主題”，檢索期限為“2007年1月1日至2018年6月1日”，檢索到文獻(xiàn)資料內(nèi)容與原發(fā)性肝癌、肝癌相關(guān)；之后進(jìn)行第二次檢索，分別用“中醫(yī)”“中西醫(yī)結(jié)合”為“主題”，并將檢索到的文獻(xiàn)題錄下載并導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress中進(jìn)行精確查重；然后根據(jù)文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行手工排檢，第三次檢索最終確定中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌相關(guān)文獻(xiàn)入選。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)對PHC診斷明確，符合其西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②文獻(xiàn)符合中醫(yī)或者中西結(jié)合治療PHC臨床研究及個(gè)人治驗(yàn)；③辨證治療類文獻(xiàn)選取含具體癥狀描述以及具體辨證分型治療文獻(xiàn)，中醫(yī)專方治療類文獻(xiàn)則選取含PHC隨機(jī)對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)；④將各項(xiàng)國標(biāo)、行標(biāo)或者學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)作為一篇文獻(xiàn)納入統(tǒng)計(jì)分析(按照其采用的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類)；⑤對于綜述綜述類型的文獻(xiàn)均通過原始文獻(xiàn)查找，最后按照原始文獻(xiàn)納入統(tǒng)計(jì)；⑥對于文章名稱不一致，但若內(nèi)容雷同、一稿多投者，以一篇納入統(tǒng)計(jì)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①除原發(fā)性肝癌外仍有其他惡性腫瘤的醫(yī)案文獻(xiàn)。②第一診斷為繼發(fā)性肝癌的醫(yī)案文獻(xiàn)。③只有方名或成藥名而無法考究具體用藥、藥味不全、沒有給出藥物劑量或劑量不準(zhǔn)確的文獻(xiàn)。④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn) 本研究對文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)引入兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，即臨床診療模式及臨床研究類型。中醫(yī)治療以辨證論治為基礎(chǔ)，本研究將臨床診療模式作為評價(jià)治療文獻(xiàn)質(zhì)量的第一要素，所有辨證論治類文獻(xiàn)均列為Ⅰ類文獻(xiàn)，專方治療類期刊文獻(xiàn)列為Ⅱ類文獻(xiàn)。循證醫(yī)學(xué)將臨床研究分為不同類型以判斷證據(jù)級別，故本研究將臨床研究類型作為評價(jià)的第二要素，隨機(jī)對照試驗(yàn)論文列為A類文獻(xiàn)，非隨機(jī)對照試驗(yàn)或隊(duì)列研究文獻(xiàn)列為B類文獻(xiàn)，專家經(jīng)驗(yàn)或非專家的臨床治療經(jīng)驗(yàn)類文獻(xiàn)列為C類文獻(xiàn)，個(gè)案文獻(xiàn)列為D類文獻(xiàn)。根據(jù)以上兩個(gè)文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)維度，本研究將中醫(yī)治療文獻(xiàn)質(zhì)量根據(jù)不同證據(jù)等級分為6類。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范 ①中醫(yī)證名規(guī)范：對中醫(yī)證名規(guī)范描述參考《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)》[3]中“中醫(yī)臨床診療術(shù)語”的證候部分及高等院校第5版統(tǒng)編教材《中醫(yī)診斷學(xué)》[4]。為了保證醫(yī)案文獻(xiàn)的真實(shí)性，整理文獻(xiàn)過程中先精讀文獻(xiàn)，明確分型、病因病機(jī)基礎(chǔ)，再進(jìn)行名詞的拆分，將相近的內(nèi)容進(jìn)行合并歸類。如：文獻(xiàn)中出現(xiàn)，考慮病機(jī)均是由肝郁不疏，氣機(jī)不暢所引起的“肝郁脾虛”“肝氣郁結(jié)”“肝胃不和”均歸屬為“肝郁氣結(jié)”；例如“中焦?jié)駸帷薄案文憹駸帷薄皾駸醿?nèi)蘊(yùn)”“濕熱阻滯”“濕熱中阻”按其病機(jī)均可以歸為“濕熱蘊(yùn)結(jié)”；再如“瘀血阻絡(luò)”，多由于氣滯所致，按病機(jī)則可將其歸為“氣滯血瘀”。②中藥名稱規(guī)范：由于中藥的來源廣泛，其產(chǎn)地、炮制方法、入藥部位不同，故存在一藥多名現(xiàn)象，為提高統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的實(shí)用性及準(zhǔn)確性，對中藥的藥名進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，依據(jù)為新世紀(jì)全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[5]?！吨腥A人民共和國藥典》[6]《中華本草》[7]進(jìn)行規(guī)范。如將玄胡、延胡索統(tǒng)一為延胡索，官桂統(tǒng)一為肉桂，坤草統(tǒng)一為益母草等。③中藥分類進(jìn)行規(guī)范：藥物功效分類、藥物的性、味、歸經(jīng)歸納均參照新世紀(jì)全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[5]。除此之外，還有部分中藥需結(jié)合臨床使用情況，按其發(fā)揮實(shí)際功效進(jìn)行分類。

1.6 數(shù)據(jù)庫建立及數(shù)據(jù)挖掘方法 利用Excel 2013錄入數(shù)據(jù)，建立PHC中醫(yī)治療資料庫，內(nèi)容包括辨證、治法、處方、藥物功效及性味、歸經(jīng)等。另建1個(gè)聚類分析數(shù)據(jù)庫和關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫，聚類分析數(shù)據(jù)庫：將使用頻數(shù)≥10的中藥定義為列變量，以處方作為樣本，若該處方中出現(xiàn)該“中藥”則錄入“1”，若無則錄入“0”；關(guān)聯(lián)分析數(shù)據(jù)庫：將頻數(shù)≥10中藥定義為列變量，以處方作為樣本，若該處方中出現(xiàn)該“中藥”則錄入“T”，若無則錄入“F”。

2 結(jié)果

按檢索策略下載論文文章共1 294篇，并按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇及處理，得到符合要求的醫(yī)案文獻(xiàn)共312篇。對符合要求的312篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，最終得到PHC辨證論治文獻(xiàn)(Ⅰ類)114篇，專方治療文獻(xiàn)(Ⅱ類)198篇。其中ⅠA文獻(xiàn)16篇，ⅠB文獻(xiàn)4篇，ⅠC文獻(xiàn)62篇，ⅠD文獻(xiàn)32篇；ⅡA文獻(xiàn)111篇，ⅡB文獻(xiàn)87篇。

2.1 中醫(yī)臨床辨證分型情況 臨床上由于每位醫(yī)者經(jīng)驗(yàn)不同、觀點(diǎn)不同，辨證分型用詞差異較大。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)整理總結(jié)后的辨證分型仍然較多，其中辯證分型前五位分別是：肝郁氣結(jié)型、氣滯血瘀型、肝腎陰虛型、濕熱蘊(yùn)結(jié)型，脾虛濕盛型，占總比例84.69%。

2.2 中醫(yī)臨床治法情況 臨床上治中醫(yī)治療PHC治法較多，根據(jù)文獻(xiàn)總結(jié)可得知，醫(yī)家認(rèn)可的治法分別為：理氣法、活血法、補(bǔ)氣法、祛濕法、清熱法、利水法、滋陰法、化痰法、養(yǎng)血法、解毒法、溫陽法。前五種治法活血法、理氣法、補(bǔ)氣法、清熱法、滋陰法，占所有治法總頻次72.32%(見表1)。

表1 PHC常用治法頻數(shù)、頻率表

2.3 PHC中藥用藥分析

2.3.1 功效分析 根據(jù)文獻(xiàn)總結(jié)，PHC中藥治療共計(jì)314種，使用總頻次為3 915次。對所用中藥功效進(jìn)行分類整理發(fā)現(xiàn)PHC最常用的是補(bǔ)虛藥，使用頻次1 104次，占總頻次的28.20%，其次是活血化瘀藥、清熱藥、利水滲濕藥、理氣藥(表2)。

2.3.2 歸經(jīng)、四氣、五味分析 對314味中藥中進(jìn)行歸經(jīng)、四氣、五味分析。其中歸經(jīng)涉及12經(jīng)，歸屬前四位的經(jīng)絡(luò)為肝、脾、肺、胃，其中入肝經(jīng)中藥最多，頻次達(dá)2 025次，占19.60%。四氣為溫、熱、寒、涼、平，其中以寒、涼屬性藥占大多數(shù)，總比例占39.46%(表3)。五味包括辛、甘、酸、苦、咸、澀、淡，其中以甘、苦、辛為主，占總比例的86.90%(表3)。

表2 中藥功效分類頻數(shù)、頻率表PH

表3 中藥四氣、五味頻數(shù)、頻率表

2.3.3 PHC高頻用藥分析 使用頻率前20位中藥為：白術(shù)、茯苓、甘草、黃芪、薏苡仁、當(dāng)歸、柴胡、黨參、茵陳、丹參、川芎、白芍、郁金、桂枝、桃仁、陳皮、太子參、白花蛇舌草、莪術(shù)、黃芩。對前20位中藥進(jìn)行分析總結(jié)(表4)。

表4 高頻中藥總結(jié)

2.3.4 高頻用藥聚類分析 對使用頻率前70位中藥(頻數(shù)≥10次)，進(jìn)行聚類分析，頻數(shù)≥10次的中藥：白術(shù)、茯苓、甘草、黃芪、黨參、山藥、太子參、人參、紅參、香附、當(dāng)歸、女貞子、枸杞、沙參、山茱萸、白花蛇舌草、熟地黃、紅棗、補(bǔ)骨脂、丹參、川芎、夏枯草、牡丹皮、生地黃、桂枝、白芍、龍膽草、三棱、穿山甲、土鱉蟲、赤芍、桃仁、紅花、半枝蓮、元胡、柴胡、澤瀉、車前草、梔子、虎杖、陳皮、八月札、豬苓、莪術(shù)、佛手、砂仁、大腹皮、川楝子、木香、瓜蔞、鱉甲、薏苡仁、牡蠣、全蝎、蜈蚣、貝母、竹茹、靈芝、山楂、雞內(nèi)金、麥芽、谷芽、神曲、三七、半夏、枳殼、茵陳、郁金、黃芩、五味子(圖1)。根據(jù)中藥聚類分析結(jié)果顯示共聚類五類。聚一類：茯苓、白術(shù)、甘草、黨參、紅棗、桂枝、八月札、砂仁、木香、薏苡仁、山楂、雞內(nèi)金、麥芽、谷芽、神曲、枳殼、半夏；聚二類：黃芪、太子參、當(dāng)歸、女貞子、丹參、桃仁、陳皮、豬苓、佛手、竹茹、靈芝、茵陳；聚三類：山藥、枸杞、沙參、山茱萸、白花蛇舌草、熟地黃、川芎、夏枯草、牡丹皮、生地黃、半枝蓮、川楝子、牡蠣、全蝎、蜈蚣、三七、五味子；聚四類：人參、香附、補(bǔ)骨脂、穿山甲、土鱉蟲、虎杖、莪術(shù)、鱉甲、大腹皮、貝母；聚五類：紅參、龍膽草、三棱、赤芍、紅花、元胡、柴胡、白芍、澤瀉、車前草、梔子、瓜蔞、郁金、黃芩。

2.3.5 高頻中藥關(guān)聯(lián)分析結(jié)果及核心藥對功效分析 對使用頻率前70位中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，按關(guān)聯(lián)規(guī)則計(jì)算出5組核心藥對：白花蛇舌草、半枝蓮；莪術(shù)、鱉甲；柴胡、白芍；白術(shù)、茯苓；當(dāng)歸、黃芪(見表5、圖2)。

圖1 中藥聚類樹狀圖

表5 核心藥對分析表

3 討論

辨證論治是中醫(yī)治療疾病的特色，辨證分型作為中醫(yī)治療疾病的重要特點(diǎn)對臨床治療用藥意義重大。PHC中醫(yī)證型研究對肝癌中醫(yī)治療意義同樣重要，根據(jù)《新藥治療原發(fā)性肝癌臨床研究指導(dǎo)原則》[8]對PHC辨證分型劃分為6型：脾虛濕盛、肝郁氣結(jié)型、血瘀型、濕熱蘊(yùn)結(jié)型、熱毒壅滯型、肝腎陰虛型。我們從文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)可以看出，PHC辨證分型的前五位分別是：肝郁氣結(jié)型、氣滯血瘀型、肝腎陰虛型、濕熱蘊(yùn)結(jié)型、脾虛濕盛型，醫(yī)案文獻(xiàn)整理所得情況與指導(dǎo)原則相近。辨證分型依據(jù)與原發(fā)性肝癌病因病機(jī)及病情進(jìn)展關(guān)系密切，PHC患者早期最主要是為邪盛而正氣未虛，病位在肝，肝郁不舒，而致氣機(jī)運(yùn)行不暢；中期階段，由于肝氣不疏，導(dǎo)致血液運(yùn)行不暢，氣滯則血瘀，氣機(jī)不暢見血瘀叢生，瘀滯日久則化生熱邪，同樣脾虛不運(yùn)化而致痰濕內(nèi)生，痰濕日久亦可化熱，所以是中期特點(diǎn)以瘀血、痰濕、濕熱為主；在肝癌的后期階段，肝郁、瘀血、痰濕、濕熱、熱毒、癌毒積聚，耗傷機(jī)體正氣，而成氣血虧虛、肝腎陰虛。臨床上應(yīng)該結(jié)合PHC發(fā)展階段，抓住辨證的重點(diǎn)，仔細(xì)觀察疾病病因病機(jī)的變化，對肝癌進(jìn)行正確的辨證分型，以達(dá)到更好的治療效果。

PHC病因病機(jī)十分復(fù)雜，臨床對應(yīng)的中醫(yī)治法治則也比較多，單純應(yīng)用一法的情況很少,常常是多法合用,這樣既可以照顧PHC的復(fù)雜病機(jī),又能使不同的藥物相互配合,相互促進(jìn),從而產(chǎn)生相須或相使的療效,增強(qiáng)治療作用，減少不良反應(yīng)，以達(dá)到增效減毒的目的。

針對PHC中藥用藥分析，我們通過文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益類中藥是肝癌治療過程中累計(jì)使用頻數(shù)最高一類藥物。考慮中醫(yī)治療PHC的重要治則是補(bǔ)虛扶正，中醫(yī)理論認(rèn)為正氣不足是PHC的發(fā)病基礎(chǔ)，內(nèi)傷勞倦、飲食不節(jié)及寒溫失宜與肝癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[9]。且PHC患者發(fā)現(xiàn)之時(shí)基本為中晚期階段，加之手術(shù)、微創(chuàng)、放療治療均耗氣傷血，化療亦苦寒傷脾敗胃，因而臨床多見正虛邪實(shí)之證，即脾胃虧虛，痰濕毒瘀結(jié)于肝膽為著[10]。脾胃為后天之本，氣血生化之源，健脾養(yǎng)胃以榮后天之本，可扶正抗邪。根據(jù)研究表明補(bǔ)益類中藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法相結(jié)合治療PHC，可提高患者免疫力，提高其生存期及生活質(zhì)量[11]。

圖2 中藥關(guān)聯(lián)分析網(wǎng)狀圖

根據(jù)歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，中藥治療肝癌所歸屬經(jīng)絡(luò)以入肝經(jīng)中藥最多，PHC病位在肝，為藥物直達(dá)病所，發(fā)揮其藥效，故治療肝癌之藥物多以入肝經(jīng)為主。入脾經(jīng)、胃經(jīng)中藥分別第二、第四位，體現(xiàn)出“見肝之病知肝傳脾，必先實(shí)脾”的原則，脾胃是氣機(jī)升降之樞，若邪蘊(yùn)于脾胃，日久不散，可致氣機(jī)升降失司，從而肝氣功能受損，進(jìn)而影響肝之疏泄功能。同時(shí)脾胃主要為運(yùn)化水谷精微，后天之本，藥物歸脾、胃經(jīng)發(fā)揮功效，使脾胃之氣強(qiáng)盛，脾胃健運(yùn)，使得機(jī)體發(fā)揮正常功能，不僅有助于本虛的恢復(fù)，也是全身各臟腑功能正常的保障基礎(chǔ)。根據(jù)文獻(xiàn)四氣統(tǒng)計(jì)，原發(fā)性肝癌臨床中藥用藥藥性使用最多的三類藥物為：溫性、寒性、平性。在臨床過程中溫、平性藥物使用多，考慮PHC患者以扶正祛邪為治療大法，而中藥扶正藥物多為補(bǔ)虛藥，補(bǔ)虛藥藥性多溫、平。同時(shí)隨著病情進(jìn)展機(jī)體會(huì)產(chǎn)生大量病理產(chǎn)物，這些病理產(chǎn)物蓄積在體內(nèi)可以化熱生火，熱毒是肝癌發(fā)病中藥因素之一，因此治療PHC過程中需要考慮選擇配伍藥性寒涼的藥物。根據(jù)文獻(xiàn)藥性五味分析統(tǒng)計(jì)，臨床治療PHC中藥用藥以甘、苦、辛味為主。肝癌患者正氣虧虛，常兼疼痛的并發(fā)癥，甘味藥使用一方面可以補(bǔ)虛扶正，另一方面可以緩急止痛以緩解癌性疼痛，同時(shí)可以調(diào)和毒性藥物的毒性，以助其標(biāo)本同治。PHC其“瘤毒”多為“濕毒”“熱毒”，苦味藥使用可通過清熱燥濕、清熱泄火，而直擊“瘤毒”。肝癌形成和發(fā)展的重要病因病機(jī)為“氣滯”“血瘀”，辛味藥可以治療一切氣血阻滯之證，其行氣活血之功，在原發(fā)性肝癌治療上有較強(qiáng)針對性，同時(shí)氣血調(diào)暢還可達(dá)到疏肝解郁的目的。

我們進(jìn)一步通過中藥使用頻次分析及對高頻中藥聚類分析得到五個(gè)聚類方，五個(gè)聚類方與文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)的PHC辨證分型及治法基本一致，且每一聚類方側(cè)重點(diǎn)不同，但每方均兼顧扶正與祛邪。如聚一類方：茯苓、白術(shù)、甘草、黨參、紅棗、桂枝、八月札、砂仁、木香、薏苡仁、山楂、雞內(nèi)金、麥芽、谷芽、神曲、枳殼、半夏。該方藥物的功效主要為健脾祛濕、理氣、消食化積，但從這個(gè)組方看來該方既可以扶正補(bǔ)虛又可以攻邪抗癌。藥對是臨床用藥的重要寶貴經(jīng)驗(yàn)，是相互影響以增強(qiáng)臨床療效的兩味藥，善用藥對，可能很好的提高臨床療效，因此我們在高頻中藥聚類方基礎(chǔ)上關(guān)聯(lián)分析所得5個(gè)核心藥對?？v觀共得到的5個(gè)藥對,功效以清熱解毒法、活血化瘀法、疏肝柔肝法、疏肝柔肝法、健脾化濕法、益氣養(yǎng)血法為主，5個(gè)藥對以關(guān)聯(lián)規(guī)則模式中的組合方式出現(xiàn)在治療PHC方劑中,體現(xiàn)了肝癌“攻補(bǔ)兼施,伐而不傷正”的治療法則,與常用藥物按功效分類的規(guī)律相符合。根據(jù)我們的數(shù)據(jù)挖掘提示原發(fā)性肝癌中醫(yī)治療以“扶正祛邪”為治療大法，針對PHC基本病機(jī)“虛、毒、瘀”治療，該研究為下一步優(yōu)化中藥組方及中藥組分研究提供理論基礎(chǔ)。