伊伐布雷定聯合美托洛爾治療CHF及對SCysC、Tei指數的影響

劉金林 趙世林 肖竹青 劉素

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是心臟結構或功能異常導致心室充盈和射血能力受損，引發(fā)心肌功能損害、心室結構改變的臨床綜合征。CHF 病死率高，預后不良。臨床上治療該病多采用強心類藥物，其中，β?受體阻滯劑療效顯著［1］。但臨床使用β?阻滯劑藥物常受到一定限制，很多患者服用劑量不足，導致心衰反復發(fā)作［2］。伊伐布雷定可控制竇性心律時心率，因其無負性肌力、負性傳導作用，不良反應少，降低心率作用顯著，故在心血管疾病中逐漸被應用［3］。近年來，關于伊伐布雷定對心臟正性作用的研究多局限于其對心率和心功能的影響，較少關注其對心室重構的影響。相關研究多認為伊伐布雷定可改善CHF 患者的心功能和預后，但單個研究樣本量較小、治療療程和隨訪時間不統(tǒng)一，報道結果也不完全一致［4］。本研究觀察伊伐布雷定與美托洛爾聯合治療CHF 的療效以及對血清CysC、Tei 指數的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年6月北京市大興區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院136 例CHF 患者。納入標準：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［5］中CHF的診斷標準，存在心衰癥狀和/或體征，近30 d 病情穩(wěn)定；超聲檢查心功能不全，經標準化抗心力衰竭治療后心率（Heart Rate，HR）仍不能控制在75次/min 以下，左室射血分數（Left ventricular ejec?tion fraction，LVEF）≤40%且紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級［6］；年齡18～75 周歲；臨床應用ACEI/ARB、利尿劑等藥物，近30 d 內未調整用藥劑量；知情同意。排除標準：近3 個月內服用伊伐布雷定或對該藥物過敏；合并心肌炎、心臟瓣膜病等器質性心臟??；伴有嚴重器質性系統(tǒng)障礙疾病；在試驗開始前60 d 內，有心肌梗死病史，試驗開始前30 d 內，有短暫性腦缺血或腦卒中病史；依從性差。利用隨機數字法分為觀察組和對照組各68 例。本研究經院倫理委員會批準。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［n（%），（±s）］

表1 兩組患者一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［n（%），（±s）］

項目性別男女χ2/t 值0.293 P 值0.719合并疾病1.289 0.164 1.480 2.297 1.360 0.117 0822 0.867 0297 0.159 0.331 0.732心功能分級0.717 0.473藥物年齡（歲）心率（次/分）高血壓糖尿病冠心病血脂異常Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級β 受體阻滯劑ACEI/ARB利尿劑地高辛他汀類吸煙史飲酒史觀察組（n=68）43（63.24）25（36.76）62.15±7.84 79.32±9.41 25（36.76）14（20.59）53（77.94）31（45.59）37（54.41）27（39.71）4（5.88）45（66.18）55（80.88）56（82.35）15（22.06）35（51.47）48（70.59）45（66.18）對照組（n=68）46（67.65）22（32.35）63.72±6.11 79.94±7.13 32（47.06）7（10.29）47（69.12）33（48.53）41（60.29）24（35.29）3（4.42）44（64.71）58（85.29）59（86.76）17（25.00）32（47.06）50（73.53）52（76.47）0.033 0.471 0.507 0.163 0.265 0.146 1.762 0.857 0.648 0.636 0.840 0.732 0.849 0.255

1.2 治療方法

兩組均行常規(guī)的CHF 治療，包括他汀類、ACEI/ARB、洋地黃、醛固酮受體拮抗劑等藥物治療，高血壓患者實施降壓。在此基礎上，對照組患者口服美托洛爾緩釋片（AstraZeneca AB，國藥準字J20150045）治療，初始劑量23.75 mg/次，1 次/d；1 周內增加劑量至47.5 mg/次，1 次/d，最大劑量≤190 mg/次，1 次/d。觀察組在此基礎上加用伊伐布雷定（法國Les Laboratoires Servier，批準文號H20150273）治療，口服，初始劑量5 mg/次，2 次/d，之后依據病情可增加至7.5 mg/次，2 次/d。兩組均行12 周治療。

1.3 觀察指標及評價、檢測方法

1.3.1 臨床療效

治療12 周后，療效評價以NYHA 心功能分級及臨床癥狀改善程度為標準［6］。顯效：NYHA 分級改善≥2 級；有效：NYHA 分級改善1 級，臨床癥狀與體征部分改善；無效：NYHA 分級無變化?？傆行?顯效+有效。

1.3.2 6 min 步行距離試驗（6 min Minutes Walk Test，6MWT）［7］

比較兩組治療前后6MWT。6MWT：6 min 患者在20 m 直線水平空間內往返行走的最大距離。

1.3.3 生活質量綜合評定量表?74（Generic Quali?ty of Life Inventory?74，GQOLI?74）量表評分［8］

進行生活質量評定，GQOLI?74 量表共74 個條目，包括4 個方面（軀體、心理、社會功能和物質生活狀態(tài)），總分100 分，得分與生活質量正相關。

1.3.4 Tei 指數、左室收縮末期內徑（Left ventricu?lar end?systolic dimension，LVESD）、左心室舒張末內徑（Left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）以及LVEF 水平。

采用IE33 多功能心臟彩色超聲多普勒檢測儀（荷蘭Philips 公司），2.5～3.5 MHz 心臟探頭，置于患者胸部心尖處連續(xù)測量三個心動周期，并求LVESD、LVEDD 及LVEF 的平均值。于心尖四腔切面檢測獲取等容收縮與舒張時間，于心尖五腔切面檢測獲取左心室射血時間，Tei 指數=左心室等容收縮與舒張時間之和/左心室射血時間。

1.3.5 血清胱抑素C（Cystatin C，CysC）、N 末端B型鈉尿肽（N?terminal pro?B?type natriuretic peptide，NT?proBNP）水平

采集患者入院后第二d 清晨空腹靜脈血5.0 mL。采用德國西門子全自動特定蛋白分析儀與其配套試劑盒以免疫比濁法測定血清CysC 水平；采用羅氏E170 電化學發(fā)光儀及配套試劑監(jiān)測NT?proBNP 水平。試劑盒購均購自北京利德曼生化股份公司，嚴格按照試劑盒說明操作。

1.4 統(tǒng)計學方法

以SPSS 17.0 統(tǒng)計學軟件進行數據分析。計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗；計量數據以（±s）表示，行t檢驗。以Pearson 相關性分析進行簡單線性相關分析。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率高于對照組，GQOLI?74評分、6MWT 值均大于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效及GQOLI?74 評分、6MWT 值比較［n（%），±s］Table 2 Comparison of clinical efficacy，GQOLI?74 score and 6MWT value between 2 groups［n（%），±s］

表2 兩組臨床療效及GQOLI?74 評分、6MWT 值比較［n（%），±s］Table 2 Comparison of clinical efficacy，GQOLI?74 score and 6MWT value between 2 groups［n（%），±s］

注：與治療前比較，aP<0.05。

組別觀察組對照組χ2/t 值P 值n 68 68顯效44（64.71）35（51.47）有效20（29.41）15（22.06）無效4（5.88）18（26.47）總有效率64（94.12）50（73.53）10.550 0.001 GQOLI?74 評分治療前54.61±7.48 54.92±6.89 2.367 0.662治療12 周73.97±5.61a 65.10±4.72a 23.922 0.014 6MWT/m治療前355.66±33.67 361.26±37.21 0.889 0.382治療12 周611.48±47.29a 537.26±48.31a 26.753＜0.001

2.2 心臟彩色超聲檢查各觀測指標變化比較

治療后，兩組Tei 指數及LVESD、LVEDD 值降低，LVEF 值升高，觀察組Tei 指數及LVESD、LVEDD 值均低于對照組，LVEF 值均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組心臟彩色超聲檢查各指標變化比較（±s）Table 3 Comparison of the changes of each index of B?ultrasound before and after treatment between the two groups（±s）

表3 兩組心臟彩色超聲檢查各指標變化比較（±s）Table 3 Comparison of the changes of each index of B?ultrasound before and after treatment between the two groups（±s）

注：與治療前比較，aP<0.05。

組別觀察組對照組t 值P 值n 68 68 Tei 指數治療前0.82±0.92 0.79±0.11 0.247 0.801治療12 周0.42±0.12a 0.53±0.07a 4.622<0.001 LVESD/mm治療前58.44±4.35 58.84±4.59 0.867 0.862治療12 周44.16±2.52a 49.88±2.72a 19.788<0.001 LVEDD(mm)治療前64.10±8.28 64.19±8.14 0.534 0.59治療12 周48.94±5.84a 53.03±6.41a 0.748 0.462 LVEF（%）治療前36.59±3.47 36.48±3.77 0.422 0.683治療12 周51.98±4.01a 44.67±3.21a 4.601<0.001

2.3 血清CysC、NT?proBNP 水平比較

治療后，兩組血清CysC、NT?proBNP 較治療前降低，觀察組血清CysC、NT?proBNP 均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組血清CysC、Gal?3、NT?proBNP 水平比較［（±s）］Table 4 Comparison of serum CysC，Gal?3 and NT proBNP levels between the two groups before and after treatment［（±s）］

表4 兩組血清CysC、Gal?3、NT?proBNP 水平比較［（±s）］Table 4 Comparison of serum CysC，Gal?3 and NT proBNP levels between the two groups before and after treatment［（±s）］

注：與治療前比較，aP<0.05。

組別觀察組對照組t 值P 值n 治療12 周911.84±262.60a 1205.43±373.88a 10.778 0.001 68 68 CysC（mg/L）治療前1.54±0.20 1.52±0.31 1.479 0.141治療12 周0.82±0.14a 1.22±0.17a 21.304 0.001 NT?proBNP（pg/L）治療前1623.92±474.82 1641.89±586.96 1.742 0.082

2.4 Tei 指數和血清CysC 與心臟彩色超聲各指標及NT?proBNP 相關性分析

Tei 指數與LVESD、LVEDD 及NT?proBNP 呈正相關（r1=0.812，r2=0.597，r3=0.241，P<0.001），與LVEF 呈負相關（r4=-0.933，P<0.001）。血清CysC與LVESD、LVEDD 及NT?proBNP 呈正相關（r5=0.729，r6=0.240，r7=0.073，P<0.05），與LVEF 呈負相關（r8=0.812，P<0.001）。

3 討論

心室結構重塑與CHF 發(fā)生關系密切，而機體免疫功能損傷、神經內分泌系統(tǒng)紊亂是導致心室重構的重要因素［9］。本研究治療后觀察組總有效率高于對照組，GQOLI?74 評分、6MWT 大于對照組，說明觀察組方案治療CHF 可有效提高患者心功能，改善其生活質量，增強其運動能力。β1 受體阻滯劑美托洛爾可緩解兒茶酚胺對心肌的毒性，降低交感神經活性，提高β 受體的激動作用，增強心肌收縮反應、舒張功能，但部分患者存在不耐受或禁忌癥［10］。伊伐布雷定可有效降低心率，延長心室舒張時間，降低心肌耗氧量，改善心室充盈，減小缺血性心肌頓抑及抑制心肌重塑作用，改善心功能。伊伐布雷定可提高冠脈灌注，降低心肌氧耗，提高一氧化氮生物利用度，延緩或逆轉心肌凋亡，抑制心室重構，且副作用少［11］。周海濤等［12］證明，伊伐布雷定聯合美托洛爾治療重度CHF 較單純美托洛爾療效更好。

治療后觀察組Tei 指數及LVESD、LVEDD 值均低于對照組，LVEF 值均高于對照組，說明觀察組方案治療CHF 可顯著降低左室Tei 指數，增強心室功能。Tei 指數可準確反映心室及心臟整體功能。Bryan 等［13］以伊伐布雷定治療CHF 患者，結果表明，患者心功能及運動能力明顯增強。本研究治療后，觀察組血清CysC、NT?proBNP 均低于對照組，說明觀察組方案治療CHF 可顯著改善心衰定量標志物水平。CysC 可經抑制內源性半胱氨酸蛋白酶活性保護彈力纖維，促進膠原纖維降解，影響心室和血管壁重塑。CysC 可降低心肌順應性，導致心功能不全，間接反映心力衰竭嚴重程度。伊伐布雷定能夠降低CHF 患者血清CysC 水平，抑制CysC 對膠原纖維結構、彈力纖維結構的降解和破壞作用，減緩基質代謝，減少心室擴大，從而延緩心功能衰竭進展。NT?proBNP是產生于心肌細胞的多肽類物質，其水平與心力衰竭程度正相關，可預測心肌功能改變。NT?proBNP血清值水平降低則可能是由于伊伐布雷定抑制心肌細胞分泌前腦鈉肽原，進而改善了心肌缺血狀態(tài)，抑制心肌重塑。Tondi 等［14］將伊伐布雷定應用于CHF 患者，結果表明患者心率、NT?proBNP顯著改善。錢海燕等［15］證明，伊伐布雷定可有效改善CHF 患者LVEF、心率、6 min 步行距離及血漿NT?proBNP 水平。本研究中Tei 指數和血清CysC 與LVESD、LVEDD、LVEF 及NT?proBNP 呈正相關，與LVEF 呈負相關，提示伊伐布雷定可能經控制心肌重塑進而有效改善心肌細胞功能，提高療效。

綜上所述，伊伐布雷定聯合美托洛爾治療CHF 患者能夠降低患者血清CysC、NT?proBNP 水平，控制心肌重塑，有效改善心肌細胞功能，其療效明顯，值得臨床推廣應用。