腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療治療晚期卵巢癌的療效及對血清MMP9、VEGF、HE4 的影響

薛艷軍 于合珍 馬媛 林麗紅 高艷榮

（1. 安陽腫瘤醫(yī)院婦科，河南 安陽 455000；2. 安陽市第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 安陽 455000）

卵巢癌是指發(fā)生在卵巢的惡性腫瘤，發(fā)病率居于我國婦科惡性腫瘤第3 位，且呈逐年上升趨勢，因其早期無明顯癥狀，極易忽略，絕大部分病患者臨床就診時，已發(fā)展至晚期，致死率極高，居于婦科惡性腫瘤之首[1]。晚期卵巢癌患者因癌細胞已在腹腔內(nèi)發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，故手術(shù)治療后聯(lián)合化療進行輔助治療，對延長患者預(yù)期生存時間至關(guān)重要[2]。但大量研究證實，即使晚期卵巢癌患者術(shù)后進行標準化療，其5 年生存率仍處于較低水平[3]。故探尋有效治療方案對延長晚期卵巢癌患者生存時間至關(guān)重要。近幾年來，少數(shù)研究顯示，腹腔熱灌注化療用于治療多種惡性腫瘤，特別對晚期腫瘤伴隨腹腔轉(zhuǎn)移者，療效頗佳，與全身化療聯(lián)合使用，能有效提升治療效果[4]。鑒于此，本研究旨在探究腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療治療晚期卵巢癌的療效及對血清血清基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）9、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、人附睪蛋白（Human epididymis protein，HE4）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年3 月至2017 年3 月我院腫瘤接收治64 例晚期卵巢癌患者為研究對象。納入標準：所有患者均經(jīng)病理學(xué)中明確診斷為卵巢癌，且臨床分期屬于ⅠV 期；預(yù)期生存時間＞6 個月；年齡＜75 歲，可遵醫(yī)囑積極配合治療，完成整個診療計劃；知曉本次研究且簽訂知情同意書。排除標準：骨髓造血功能差，嚴重貧血，白細胞計數(shù)＜3.0×109L-1，血小板計數(shù)＜80×109L-1；生活無法自理者；意識不清，昏迷、休克者；合并重度感染，嚴重肝腎功能不全者；嚴重糖尿病，心肺功能不全者。按信封隨機法其分為對照組31 例和觀察組33 例，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 方法

對照組采取TP 化療方案，即化療第1d，靜脈滴注紫杉醇注射液175 mg·m-2，于化療1～3d，靜脈滴注順鉑25 mg·m-2，3 周為1 個化療療程。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上采取腹腔熱灌注化療，患者于全麻醉狀態(tài)下置入熱灌注化療管，連接新型體腔熱循環(huán)灌注治療儀，將 NaCl 注射液3000mL+紫杉醇60 mg·m-2+順鉑100 mg·m-2加熱至45℃（紫杉醇加入后間隔1h 注入順鉑） ，并注入腹腔。起始灌注流量為400mL·min-1，半小時后，依據(jù)患者耐受情況可將灌注流量上調(diào)至600 mL·min-1。灌注時，保持灌注液于腹腔停留90min，且密切關(guān)注患者生命體征。1 次/周，4 周為1 療程，兩組均治療12 周后，比較近期療效。

1.3 觀察指標

參考實體腫瘤評估標準（RECⅠST）進行療效判定，完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，且持續(xù)時間≥1 月；部分緩解（PR）：腫瘤體積縮?。?0%，且持續(xù)時間≥1 月；穩(wěn)定（SD）：無新癌灶出現(xiàn)，腫瘤體積增大＜20%或腫瘤體積縮?。?0%，且持續(xù)時間≥1 月；進展（PD）：出現(xiàn)新腫瘤病灶，或腫瘤體積增大＞20%，且持續(xù)時間≥1 月?？傆行?（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

于治療前、治療12周后，比較兩組血清MMP-9、VEGF、HE4 水平。

治療結(jié)束后，通過患者定期復(fù)查或電話隨訪36 個月，記錄并比較兩組術(shù)后1 年、3 年存活率，及腫瘤復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 比較兩組近期療效

觀察組總有效率、疾病控制率分別為63.64%、75.76%，均高于對照組的35.48%、51.16%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 比較兩組復(fù)發(fā)率和遠期生存情況

兩組1 年存活率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），觀察組術(shù)后3 年存活率為72.73%，高于對照組的48.39%，觀察組復(fù)發(fā)率為27.27%，低于對照組的54.84%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 比較兩組復(fù)發(fā)率和遠期生存情況[n（%）]

2.2 比較兩組治療前后血清MMP-9、VEGF、HE4水平

治療前兩組血清MMP-9、VEGF、HE4 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組血清MMP-9、VEGF、HE4 水平均低于治療前，觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 比較兩組治療前后血清MMP-9、VEGF、HE4 水平（ x-±s）

3 討論

卵巢癌惡性程度高，早期無明顯自覺癥狀，約70%患者發(fā)現(xiàn)時已至晚期。對于晚期卵巢癌患者而言，腫瘤已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，癌細胞可廣泛種植于盆腔腹膜、大網(wǎng)膜、肝、橫隔等部位，故腫瘤細胞減滅術(shù)無法徹底清除癌灶，療效不佳。目前，對臨床分期＞III 期的卵巢癌患者主要選擇全身化療，臨床通常選擇紫杉醇聯(lián)合順鉑進行化療，但治療后患者的5 年生存率仍不樂觀。隨著臨床進一步深入研究，腹腔熱灌注化療為卵巢癌的治療提供了新的可能。

腹腔熱灌注化療在腹腔局部提供大量濃度較高的化療液，通過高溫與化療藥物協(xié)同作用，促使腫瘤細胞凋亡，從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，降低復(fù)發(fā)率。

相關(guān)研究表明，腫瘤細胞的熱敏感度遠高于正常組織細胞，正常組織細胞可耐受45～47℃，而腫瘤細胞在在43℃維持1h 后，將出現(xiàn)不可逆的損傷。張玨[6]等人研究顯示，高溫可增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，降低耐藥性，使化療藥物發(fā)揮最大程度地抗腫瘤作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率、疾病控制率分別為63.64%、75.76%，均高于對照組的35.48%、51.16%，術(shù)后3 年存活率為72.73%，高于對照組的48.39%，觀察組復(fù)發(fā)率為27.27%，低于對照組的54.84%（P＜0.05）。表明與單純?nèi)砘熛啾?，腹腔熱灌注化療?lián)合靜脈化療治療晚期卵巢癌近期療效更加切確，可有效提升遠期生存率，減少復(fù)發(fā)。腹腔熱灌注化療時，腹腔內(nèi)化療藥物的高峰濃度約為血漿內(nèi)的10～1000 倍，在增強抗瘤作用的同時也最大程度減輕了化療藥物對全身性的毒副作用，故在安全藥物濃度基礎(chǔ)上，加大腹腔用藥劑量，可顯著提升抗瘤效果，抑制腸道轉(zhuǎn)移，縮小癌灶。張彩霞[7]研究顯示，腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療治療卵巢癌患者療效顯著，且安全性較高，可有效延長患者生存時間。MMP 可降解細胞外基質(zhì)中各種蛋白成分，侵襲正常組織學(xué)屏障，對腫瘤組織浸潤、侵襲和轉(zhuǎn)移具有重要作用，其中MMP-9 可通過降解血管基地膜及基質(zhì)成分，使組織中毛細血管轉(zhuǎn)化為小血管腔，VEGF 則促進機體內(nèi)皮細胞和腫瘤細胞的表達，二者相互作用，使腫瘤組織迅速增殖。HE4 是一種新型的卵巢癌特異性腫瘤標志物，HE4 過度表達，可促進腫瘤細胞的增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移，其敏感性和特異性均較高，不僅可用于卵巢癌的早期診斷，對卵巢癌病情和療效的評估也具有重要價值。本研究顯示，治療后兩組血清MMP-9、VEGF、HE4 水平均低于治療前，觀察組低于對照組（P＜0.05）。表明腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療治療晚期卵巢癌，可顯著降低患者血清MMP-9、VEGF、HE4 水平。焦建國，等[8]研究顯示，腹腔熱灌注化療應(yīng)用于進展期胃癌患者中，可有效降低其血清MMP-9、VEGF水平，降低復(fù)發(fā)率，提高3 年和5 年生存率，預(yù)后改善效果顯著，與本研究結(jié)果吻合。

歸納上述，腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療治療晚期卵巢癌近期療效切確，可顯著降低患者血清清MMP-9、VEGF、HE4 水平，降低復(fù)發(fā)率，改善遠期生存。