恩替卡韋聯(lián)合干擾素治療乙肝肝硬化的臨床效果及對肝纖維化和細(xì)胞免疫功能的影響

張瑜　路青華　曹海芳　張生榮

[關(guān)鍵詞] 恩替卡韋;干擾素;乙肝肝硬化;肝纖維化;細(xì)胞免疫功能

[中圖分類號] R969.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）23-0083-04

Clinical effect of entecavir and entecavir combined with interferon in the treatment of hepatitis B cirrhosis and its influence on liver fibrosis and cellular immune function

ZHANG Yu1? ?LU Qinghua1? ?CAO Haifang1? ?ZHANG Shengrong2

1.Ward 1 of Department of Liver Diseases， the Fourth People′s Hospital of Qinghai Province， Xi′ning? ?810000， China; 2.Department of Science and Education， the Fourth People′s Hospital of Qinghai Province， Xi′ning? ?810000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of entecavir and entecavir combined with interferon in the treatment of hepatitis B cirrhosis and the influence on liver fibrosis and cellular immune function. Methods A total of 105 patients admitted to our hospital from February 2018 to August 2020 were selected as the research subjects and randomly divided into the observation group（n=53） and the control group（n=52）. The control group was treated with entecavir， while the observation group was treated with interferon on this basis of entecavir treatment. The clinical efficacy， indicators of liver fibrosis（such as HA， LN， PCⅢ and CⅣ）， and indicators of cellular immune function（such as CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+） of the two groups were observed and compared. Results The overall clinical efficacy of the observation group was better than that of the control group， and the difference was statistically significant（Z=5.157， P=0.000）; the total clinical effective rate was 94.34%， which was significantly higher than that in the control group（78.85%）， and the difference was statistically significant（χ2=5.453， P=0.020）. After treatment， the levels of HA， LN， PCⅢ， and CⅣ in the two groups decreased more obviously than before treatment（P<0.05）， and the levels of various indicators in the observation group were significantly lower than those in the control group，and the difference was statistically significant（P=0.000）.? After treatment， the levels of CD4+ and CD4+/CD8+ in the two groups increased more obviously than before treatment（P<0.05）， and the levels of CD4+ and CD4+/CD8+ in the observation group were significantly higher than those in the control group， and the difference was statistically significant（t=5.406， P=0.000; t=8.021， P=0.000）. Conclusion The combination of entecavir and interferon has a significant clinical effect in the treatment of hepatitis B cirrhosis. It can effectively delay the process of liver fibrosis and the disease process， and improve the body′s cellular immune function. Therefore， it is worthy of popularization and application.

[Key words] Entecavir; Interferon; Hepatitis B cirrhosis; Liver fibrosis; Cellular immune function

乙肝肝硬化屬于消化內(nèi)科常見疾病，由慢性乙型病毒性肝炎發(fā)展而來[1]。數(shù)據(jù)顯示，全球有慢性乙型肝炎感染者約2.4億人，我國每年死于乙型肝炎病毒感染所致的肝硬化、肝癌及肝衰竭者超過100萬人[2]。乙肝肝硬化患者早期，肝臟代償功能較強(qiáng)，臨床多無明顯癥狀體征;隨著疾病進(jìn)展，疾病后期以肝功能損害及門脈高壓為主要表現(xiàn)，可同時伴有多器官受累，出現(xiàn)消化道出血、肝性腦病、脾功能亢進(jìn)、腹水等癥狀，嚴(yán)重威脅患者生命健康安全[3]。因此，探討有效的治療方式具有重要意義，以逆轉(zhuǎn)或阻止肝纖維化進(jìn)程，延長患者生存期限，提高患者生活質(zhì)量。

乙肝肝硬化的臨床治療以阻止或延緩肝功能失代償及肝癌發(fā)生為主要原則[4]。治療方式以抗病毒為主，包括干擾素及核苷類似物兩類[5]。核苷類似物以恩替卡韋為代表，具有作用強(qiáng)、耐藥性低、安全性高等特點(diǎn)，可有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，減少病毒對肝細(xì)胞的免疫炎癥損傷作用;但該藥物血清轉(zhuǎn)換率低，單獨(dú)使用具有一定局限性[6]。干擾素可與受體有效結(jié)合，抗病毒基因激活后抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制，同時增強(qiáng)以T淋巴細(xì)胞為主的機(jī)體免疫功能[7]。我院于2018年2月至2020年8月共收治乙肝肝硬化患者105例，采用恩替卡韋和聯(lián)合干擾素進(jìn)行治療，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2020年8月于我院就診的105例乙肝肝硬化患者，所有患者采用隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組（n=53）與對照組（n=52）。觀察組男32例，女21例;年齡38～71歲，平均（48.18±5.37）歲;肝硬化病程1～4年，平均（2.37±0.52）年;Child-Pugh分級：A級18例，B級35例。對照組男30例，女22例;年齡35～72歲，平均（48.49±5.61）歲;肝硬化病程1～3年，平均（2.21±0.48）年;Child-Pugh分級：A級19例，B級33例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[8]《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》[9]中關(guān)于乙肝肝硬化的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，乙肝表面抗原陽性，HBV DNA≥100×103 copy/mL，影像學(xué)檢查明確肝硬化表現(xiàn);②存在抗病毒治療指征，臨床資料完整者;③首診治療者;④所有患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有酒精性肝硬化、自身免疫性肝病等其他肝病者;②嚴(yán)重感染或凝血功能異常者;③嚴(yán)重腦、肺、肝、腎功能障礙者;④接受其他抗病毒治療、近3個月內(nèi)抗纖維化治療或研究藥物過敏者。

1.3 方法

所有患者均給予護(hù)肝等基礎(chǔ)對癥治療。對照組給予恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg）口服治療，0.5 mg/次，1次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上給予聚乙二醇干擾素α-2b注射液（廈門特寶生物工程股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20160001，規(guī)格：180 μg/0.5 mL）注射治療，180 μg/次，1次/周。所有患者治療周期為6個月。

1.4 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效評價[10]：①顯效：臨床癥狀體征消失，肝功能及肝纖維化指標(biāo)改善>50%;②有效：臨床癥狀體征明顯改善，肝功能及肝纖維化指標(biāo)改善25%～50%;③無效：臨床癥狀體征較治療前無明顯變化，甚至惡化，肝功能及肝纖維化指標(biāo)改善<25%?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）采用全自動增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光免疫分析法，觀察比較兩組患者透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）、層粘連蛋白（Laminin，LN）、Ⅲ型前膠原（Procollagen Ⅲ，PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Collagen Ⅳ，CⅣ）等肝纖維化指標(biāo)。（3）采用流式細(xì)胞檢測患者外周血細(xì)胞免疫功能，包括CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，整體療效經(jīng)Mann-Whitney Test檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床總有效比較

觀察組顯效、有效、無效分別為31例（58.49%）、19例（35.85%）、3例（5.66%），整體臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.157，P=0.000）。觀察組臨床總有效率為94.34%，高于對照組的78.85%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.453，P=0.020）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化水平比較

治療前，兩組患者肝纖維化水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組各項(xiàng)指標(biāo)水平均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后細(xì)胞免疫功能比較

治療前，兩組患者細(xì)胞免疫功能水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組CD4+、CD4+/CD8+水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且觀察組CD4+、CD4+/ CD8+水平均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.406，P=0.000;t=8.021，P=0.000）。兩組患者治療后CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

乙肝病毒感染屬于全球公共衛(wèi)生問題，我國屬于乙肝高發(fā)地區(qū)，人群乙肝表面抗原的陽性攜帶率高達(dá)40%～75%，其中10%～50%的陽性攜帶者最終轉(zhuǎn)換為肝硬化或肝細(xì)胞癌等嚴(yán)重疾病。疾病的發(fā)展惡化，主要因?yàn)橐腋尾《静粩鄰?fù)制及細(xì)胞毒性作用，肝細(xì)胞發(fā)生變性、壞死、損傷;另外，病毒激活機(jī)體免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)免疫T淋巴細(xì)胞的凋亡[11]。乙肝肝硬化是慢性乙肝的終末期階段，臨床治療遠(yuǎn)期效果欠佳，嚴(yán)重威脅患者生命健康。

本研究給予恩替卡韋聯(lián)合干擾素治療，結(jié)果提示兩種藥物聯(lián)合使用，可有效發(fā)揮協(xié)同作用，提高臨床效果。恩替卡韋是臨床常用抗乙肝病毒藥物，作用于機(jī)體后可磷酸化為三磷酸鹽，主要與乙肝病毒多聚酶的天然底物發(fā)生競爭作用，對病毒的復(fù)制過程產(chǎn)生選擇性強(qiáng)效抑制作用，對正常細(xì)胞損傷較小[12]。但是，恩替卡韋不能很好地消除肝臟炎癥，且患者免疫功能低下導(dǎo)致乙肝病毒難以徹底免疫清除，抗纖維化作用不明顯，長期使用效果欠佳[13]。聚乙二醇干擾素α-2b協(xié)同發(fā)揮抗病毒作用，同時增強(qiáng)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)作用，對肝腎功能損傷小，藥物安全性高[14]。

肝纖維化是慢性乙肝發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)階段，肝纖維化水平是評估肝損傷及肝硬化進(jìn)程的重要指標(biāo);提高抗病毒效果，可有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善肝功能狀態(tài)。HA、LN、PCⅢ、CⅣ是肝纖維化常用敏感指標(biāo)，水平越高，肝纖維化程度越嚴(yán)重，多用于臨床肝硬化等診斷[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者肝纖維化水平下降，且觀察組顯著低于對照組（P<0.05），提示恩替卡韋聯(lián)合干擾素治療可通過增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，抑制肝纖維化進(jìn)程;明顯縮短抗病毒療程，病毒轉(zhuǎn)陰時間提前，且持續(xù)應(yīng)答有效。

乙肝病毒感染后的持續(xù)復(fù)制引起機(jī)體免疫功能紊亂，淋巴細(xì)胞清除病毒的同時損傷肝細(xì)胞，炎癥反應(yīng)反復(fù)發(fā)生，肝臟結(jié)構(gòu)改變，誘導(dǎo)肝纖維化及肝硬化的形成[16]。機(jī)體被病毒感染后，病毒復(fù)制，細(xì)胞內(nèi)的MHCⅠ類分子與病毒蛋白選擇性結(jié)合，被T淋巴細(xì)胞特異性抗原識別后，CD8+T淋巴細(xì)胞隨之激活，破壞肝細(xì)胞;CD4+T淋巴細(xì)胞激活B淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生抗體，以有效清除乙肝病毒[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前升高，且觀察組CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著高于對照組（P<0.05），提示細(xì)胞免疫功能對抗病毒及肝纖維化逆轉(zhuǎn)的重要作用。在機(jī)體免疫應(yīng)答過程中，在清除病毒的同時，可能導(dǎo)致肝細(xì)胞免疫損傷作用;T淋巴細(xì)胞亞群平衡狀態(tài)，在機(jī)體抗病毒過程中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合干擾素治療乙肝肝硬化臨床療效顯著，可有效延緩肝纖維化進(jìn)程，提高機(jī)體免疫細(xì)胞功能，延緩疾病進(jìn)程，值得推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2021-04-01）