米力農(nóng)聯(lián)合西地那非治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的療效分析

陳偉成，駱建平，陳進(jìn)勉

(湛江市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心新生兒科，廣東 湛江 524000)

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓(PPHN)多為肺實(shí)質(zhì)性疾病、感染、肺發(fā)育不良、心功能不全等因素導(dǎo)致新生兒出生24h內(nèi)出現(xiàn)肺循環(huán)壓力增加及阻力正常下降障礙，臨床表現(xiàn)為持續(xù)缺氧及發(fā)紺[1]。本研究將對(duì)米力農(nóng)聯(lián)合西地那非治療PPHN效果進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

取2019年3月-2020年3月期間本院新生兒科收治的86例持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓患兒為研究對(duì)象，按就診順序平均分為兩組各43例。觀察組男21例，女22例，胎齡38～41周，平均(39.16±1.04)周。對(duì)照組男23例，女20例，胎齡39～41周，平均(39.57±1.13)歲。兩組患兒資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓診療常規(guī)(草案)》[2]中關(guān)于持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)：患兒出生后12h內(nèi)表現(xiàn)出嚴(yán)重發(fā)紺、呼吸急促且無(wú)呼吸驟停等相關(guān)癥狀，進(jìn)行相關(guān)輔助檢查，動(dòng)脈血?dú)獬霈F(xiàn)嚴(yán)重低氧，心臟收縮期雜音。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)三尖瓣反流且肺動(dòng)脈收縮壓≥75%體循環(huán)收縮壓；心房水平經(jīng)卵圓孔的右向左分流；經(jīng)心臟彩色多普勒超聲檢查證實(shí)；(3)病理分型患兒均為肺血管異常收縮型；(4)經(jīng)過(guò)吸氧等基礎(chǔ)治療無(wú)改善；(5)患兒監(jiān)護(hù)人對(duì)本試驗(yàn)知情，簽訂同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)米力農(nóng)、西地那非藥物及成分出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)；(2)合并先天性心臟病或心血管畸形患兒；(3)合并顱內(nèi)出血、心律失常等其他嚴(yán)重疾病患兒。

1.2 方法

對(duì)照組給予口服西地那非(生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20020528,100mg)治療，1mg/kg/次，每隔8h一次，根據(jù)患兒的情況進(jìn)行劑量調(diào)整。

觀察組聯(lián)合米力農(nóng)(生產(chǎn)廠家：魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10970051,規(guī)格：5mL∶5mg)治療，西地那非劑量為1mg/kg/次，每隔8h一次，米力農(nóng)與適量生理鹽水稀釋后，按照0.5μg/kg/min進(jìn)行維持，最大劑量不超過(guò)1.13mg/kg。兩組均連續(xù)治療15天，觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo)

動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)水平：采用血?dú)夥治鰞x(型號(hào)：雅培i-STAT1)，檢測(cè)兩組治療前后的動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)水平情況，包括氧合指數(shù)(OI)、血氧飽和度(SpO2)。

肺動(dòng)脈壓指標(biāo)水平：采用心臟彩超(型號(hào)：飛利浦CX50)，檢測(cè)兩組治療前后的肺動(dòng)脈壓指標(biāo)水平情況，包括肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)、肺動(dòng)脈壓(PAP)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

療效標(biāo)準(zhǔn)：參照《實(shí)用新生兒學(xué)》制定，根據(jù)患兒的動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)、肺動(dòng)脈壓、臨床癥狀等指標(biāo)進(jìn)行判斷：①痊愈：發(fā)紺、氣促等相關(guān)伴隨癥狀完全消失，PASP下降幅度<30mmHg，SpO2上升程度≥90%；②有效：臨床癥狀、體征有所改善，PASP下降幅度為10～30mmHg，SpO2上升程度為10%～90%；③無(wú)效：臨床癥狀、體征無(wú)變化或出現(xiàn)加重，PASP下降幅度<10mmHg，SpO2上升程度<10%。有效率=痊愈率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的療效評(píng)估對(duì)比

觀察組的有效率顯著高于對(duì)照組，P<0.05，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒臨床治療效果對(duì)比情況[n(%)]

2.2 兩組治療前后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)水平對(duì)比

觀察組的動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)水平(OI、SpO2)顯著高于對(duì)照組，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)水平對(duì)比情況

2.3 兩組治療前后的肺動(dòng)脈壓指標(biāo)水平對(duì)比

觀察組的肺動(dòng)脈壓指標(biāo)水平(PASP、PAP)均明顯低于對(duì)照組，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后肺動(dòng)脈壓指標(biāo)水平對(duì)比情況

3 討論

引發(fā)持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的直接原因在于新生兒無(wú)法建立肺循環(huán)，出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓力、血管高阻力以及肺血流缺氧。其發(fā)病機(jī)制分為生理機(jī)制及病理機(jī)制，生理機(jī)制即胎兒期出現(xiàn)多因素導(dǎo)致的肺小血管痙攣、動(dòng)脈肌層增生等現(xiàn)象從而引發(fā)肺動(dòng)脈高壓、缺氧、缺血。病理機(jī)制即患兒出現(xiàn)肺阻力血管增生，或肺毛細(xì)血管的發(fā)育不良，以及出生時(shí)的持續(xù)低氧等癥狀引發(fā)的原發(fā)性、先天性、繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓；可根據(jù)患兒發(fā)病特征進(jìn)行對(duì)癥治療[2]。臨床治療持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓主要以降低肺動(dòng)脈壓，改善低氧血癥為主。采用傳統(tǒng)吸氧、利尿等常規(guī)治療，療效不佳，多采用肺血管擴(kuò)張劑的藥物進(jìn)行對(duì)癥治療，其中磷酸二酯酶抑制劑屬于較為新型的藥物治療，米力農(nóng)、西地那非均具有較理想的治療效果。本研究顯示米力農(nóng)與西地那非聯(lián)合治療效果理想，可以有效改善患兒的發(fā)紺、呼吸急促等癥狀，改善肺動(dòng)脈壓。

西地那非屬于新型磷酸二酯酶抑制劑，是臨床治療肺動(dòng)脈高壓的常用藥物，可以選擇性地?cái)U(kuò)張肺局部血管，增加平滑肌細(xì)胞的分泌繁殖。同時(shí)可抑制環(huán)核苷酸的二酯酶，增加提高血管平滑肌的CAMP水平，松弛肺動(dòng)脈平滑肌，降低肺動(dòng)脈壓力，促使肺血管重構(gòu)，改善肺循環(huán)。但我國(guó)尚未批準(zhǔn)西地那非的適應(yīng)證、劑量及濃度應(yīng)用較為混亂，且西地那非的應(yīng)用隨著療程的增加，療效會(huì)出現(xiàn)降低的情況，而增加劑量會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的增加。米力農(nóng)同樣屬于該類(lèi)型抑制劑，同時(shí)具有正性肌力及血管擴(kuò)張的作用，通過(guò)抑制環(huán)磷酸腺苷(CAMP)水解，調(diào)控心肌內(nèi)膜鈣通道，促使鈣離子內(nèi)流，增加細(xì)胞中的鈣離子，加強(qiáng)心肌收縮力及心排血量，從而起到正性肌力的作用；同時(shí)可以直接作用于體循環(huán)及肺循環(huán)血管，有效舒張血管，改善心肌功能、左室功能，降低心肌氧耗和后負(fù)荷，從而降低肺動(dòng)脈壓力達(dá)到治療的目的。ESC/ERS發(fā)布的《PAH診斷和治療指南》中提出西地那非的聯(lián)合治療，可以提高治療效果的同時(shí)降低不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)水平(OI、SpO2)明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；其原因在于應(yīng)用西地那非可以有效改善患兒的血氧飽和度，促使肺血管重構(gòu)，藥物療效是隨著劑量的增加而增加，但高劑量的應(yīng)用容易提高患兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)；臨床多采用保守型安全用藥，而聯(lián)合米力農(nóng)可以在此基礎(chǔ)上繼續(xù)改善動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)水平，達(dá)到理想的治療效果。觀察組的肺動(dòng)脈壓指標(biāo)水平(PASP、PAP)明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。其原因在于西地那非可以通過(guò)抑制CAMP降解，松弛肺動(dòng)脈平滑肌達(dá)到降低肺動(dòng)脈壓力的效果，但過(guò)量西地那非服用會(huì)導(dǎo)致低血壓、潮紅等不良反應(yīng)，米力農(nóng)同樣具有正性肌力及血管擴(kuò)張的作用，西地那非聯(lián)合米力農(nóng)治療可以有效降低單一藥物劑量過(guò)高的不良反應(yīng)，同時(shí)增強(qiáng)藥物療效，改善肺動(dòng)脈壓指標(biāo)。觀察組的有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；聯(lián)合用藥相對(duì)更加安全且有效地降低肺動(dòng)脈高壓，提高患兒的耐藥性。

綜上所述，米力農(nóng)聯(lián)合西地那非治療PPHN臨床效果顯著，可有效改善嚴(yán)重發(fā)紺、呼吸急促等相關(guān)癥狀，值得臨床推廣。