鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑治療心力衰竭的研究進展

陳萌，蔣志新，單其俊

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 是一種高容量、低親和力的膜轉(zhuǎn)運蛋白。在健康的人類和實驗動物中，該蛋白幾乎僅在近端小管的初始卷曲部分（S1 段）刷狀緣上皮表達，占葡萄糖再吸收的90%～95%。糖尿病病人會表達更多該蛋白進而增加對葡萄糖的重吸收。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i），是一類新型口服降糖藥物的總稱，有類似的作用機制及藥代動力學(xué)和藥效學(xué)作用，作用于腎臟，通過抑制鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 減少腎近端小管中葡萄糖的再吸收，促進尿糖的排泄，從而發(fā)揮降糖作用。在美國和歐洲批準上市的SGLT2i 藥物有達格列凈、恩格列凈、卡格列凈和埃格列凈，另有三種分別為伊格列凈、魯格列凈和托格列凈，在日本也被獲批上市。糖尿病是心力衰竭進展的獨立危險因素，女性和男性2型糖尿病（T2DM）病人一生中患心力衰竭的風(fēng)險分別增加5 倍和2.4 倍。近年來發(fā)現(xiàn)SGLT2i可使心血管獲益，2019年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會（ESC）/歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）指南中推薦恩格列凈、卡格列凈或達格列凈作為2 型糖尿病合并動脈硬化性心血管疾病病人的一線用藥。此外，達格列凈也已被批準可用于成人射血分數(shù)降低型心力衰竭（HFrEF）。本研究主要闡述SGLT2i 治療心力衰竭的潛在機制和相關(guān)臨床研究進展。

1 作用機制

高達70% 的T2DM 病人發(fā)生左室肥厚，后者是決定心血管預(yù)后的重要因素。其次，在糖尿病病人中，左室舒張功能不全普遍存在，是導(dǎo)致心力衰竭風(fēng)險增加的最早改變。另糖尿病病人常伴有高血脂、高血壓、胰島素抵抗等代謝紊亂，引起血管內(nèi)皮細胞病理損傷。此外，長期高血糖狀態(tài)導(dǎo)致腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)過度激活、晚期糖基化終末產(chǎn)物增多、氧化應(yīng)激、炎癥、細胞凋亡、啟動和加速動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。與微血管性冠狀動脈疾病共同加速糖尿病性心肌病的發(fā)生，從而導(dǎo)致心力衰竭。近年來有研究表明，應(yīng)用SGLT2i 藥物可降低心衰風(fēng)險及住院率，并使心血管疾病病死率下降。下文總結(jié)SGLT2i 藥物對心臟起保護作用的可能相關(guān)作用機制。

1.1 減輕心臟負荷

Sattar 等認為SGLT2i 可能早期通過改善心臟血流動力學(xué)進而調(diào)節(jié)心室功能。研究表明，組織和皮膚中的鈉離子含量增多與心室肥厚有關(guān)。SGLT2i 可通過直接抑制腎臟鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 活性并可調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性，共同促進鈉和葡萄糖排泄降低心臟前負荷。葡萄糖排泄不僅降低血糖，也可促進滲透性利尿和熱量消耗，使血壓下降減輕后負荷。與利尿劑不同的是，SGLT2i選擇性地從組織間隙而非血管腔內(nèi)清除液體，可能通過無滲透活性鈉的外周隔離機制，當達到穩(wěn)定狀態(tài)時利尿作用逐漸減弱，從而在改善器官灌注的同時，減少對血容量的相對影響。

1.2 改善心肌代謝

線粒體功能障礙與心室肥厚和纖維化有關(guān)。SGLT2i可通過誘導(dǎo)相關(guān)酶機制，減少線粒體DNA 損傷和氧化應(yīng)激，激活線粒體生物合成，降低葡萄糖氧化和增加酮體、脂肪酸和支鏈氨基酸的利用，為心力衰竭細胞提供更多能量。Uthman 等研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i 對鈉氫交換體（NA/Hexchanger，NHE）的細胞外鈉離子結(jié)合位點具有高親和力，通過抑制NHE 活性，增加線粒體中鈣離子濃度，優(yōu)化心臟線粒體的功能和能量。Uthman等還發(fā)現(xiàn)在離體完整的心臟中，可通過抑制缺血心肌的NHE 而對心臟產(chǎn)生保護效應(yīng)。Youm 等的非糖尿病性缺血性心肌病豬模型表明，SGLT2i通過增加脂肪酸氧化和生酮作用，觸發(fā)類似禁食狀態(tài)，減少脂肪組織和肝脂肪變性。酮體還通過抑制核苷寡聚作用域樣受體P3的活性發(fā)揮抗炎、抗氧化作用。其次，SGLT2i刺激腎臟增加促紅細胞生成素分泌，改善心臟供氧。此外，SGLT2i 的血管舒張作用可能與NHE 抑制后內(nèi)皮細胞或血管平滑肌細胞中鈣離子的降低有關(guān)。Pabel 等還發(fā)現(xiàn)通過增強肌絲調(diào)節(jié)蛋白的磷酸化水平，改善心臟順應(yīng)性進而改善舒張功能，從而對心肌產(chǎn)生直接多效性作用。

1.3 減少其他相關(guān)危險因素

除上述作用外，SGLT2i 已被證實可減少多種與心力衰竭相關(guān)的危險因素，如體重、尿酸、蛋白尿、血脂和慢性腎病等。此外，還具有改善血管內(nèi)皮功能、降低動脈硬化、減少血管阻力、調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性、抗心律失常和心肌重構(gòu)等生物學(xué)效應(yīng)并可通過減少內(nèi)臟和心外膜脂肪，改善胰島素抵抗、減少促炎性細胞因子。已有研究顯示SGLT2i可減少脂肪組織，進而改善非酒精性脂肪肝病，后者與不良心血管事件的風(fēng)險增加相關(guān)。同時，SGLT2i也可改善冠狀動脈微血管功能和收縮性能，而這兩項指標對人類心血管結(jié)局具有很強的預(yù)測價值。

2 臨床研究

2.1 在糖尿病病人中的研究

目前SGLT2i 在T2DM 中有三項大型心血管結(jié)局研究，分別是EMPA-REG OUTCOME，CANVAS Program和DECLARE-TIMI 58。

EMPA-REG OUTCOME 是一項大型、多中心、隨機、雙盲、對照試驗。研究恩格列凈對患有心血管疾病的T2DM 成人心血管事件的影響，共納入7020例，平均隨訪3.1年。與安慰劑相比，恩格列凈主要心血管不良事件（MACE）降低14%，心血管死亡降低38%，全因死亡降低32%，心力衰竭住院風(fēng)險降低35%。其中，恩格列凈治療組首次心力衰竭住院率和心力衰竭惡化住院率與安慰劑相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。該試驗中恩格列凈僅發(fā)揮微弱的降糖作用，首次證實了SGLT2i可顯著改善糖尿病的心血管預(yù)后，為其心血管保護作用提供了可靠依據(jù)。對T2DM 合并動脈硬化性心血管疾病病人的降糖治療方案制定具有里程碑式意義。

CANVAS Program 匯集了兩項試驗數(shù)據(jù)，即CANVAS 和CANVAS-R 的綜合分析，納入確診動脈硬化性心血管疾病或具有心血管疾病高危因素的T2DM 病人，共計10142 例，約34% 僅具有高危因素的病人。 平均隨訪3.6年。 卡格列凈治療組的MACE 降低14%，心力衰竭住院風(fēng)險降低33%。在心血管結(jié)局方面，CANVAS 試驗和CANVAS-R 試驗相似。在大量預(yù)設(shè)亞組中，除根據(jù)基線利尿劑使用情況進行定義的亞組外，其余主要結(jié)局的影響基本一致。而在包括全因死亡和心血管原因死亡的單個事件方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該試驗將SGLT2i的心血管獲益擴展到無癥狀性心血管疾病病人中，提示可能獲益的群體增多。

DECLARE-TIMI 58 試驗共17160 例病人，約59% 僅具有高危因素的病人。中位隨訪期為4.2年。達格列凈組心血管死亡和心力衰竭住院治療的復(fù)合風(fēng)險降低17%，反映了較低的心力衰竭住院發(fā)生率。這一結(jié)果在多個亞組中基本一致，提示達格列凈可在廣泛的高危人群中預(yù)防包括心力衰竭住院在內(nèi)的心血管事件。但達格列凈在降低主要終點事件發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，未觀察到較低的心血管原因死亡率或全因死亡率，可能與人群差異、納入標準更加嚴格有關(guān)。

上述3個試驗均顯示在應(yīng)用SGLT2i 治療后，心力衰竭住院治療、心血管死亡風(fēng)險顯著降低。無論是否有心力衰竭等心血管疾病史，心力衰竭住院率的降低都是顯著的。此外，Zelniker 等對上述三項試驗進行了薈萃分析，得出結(jié)論：（1）在患有心血管疾病的病人中，SGLT2i 降低了11%的MACE。（2）不論是否有心血管疾病或心臟衰竭病史，SGLT2i降低了23% 的心血管死亡或因心力衰竭住院的風(fēng)險并可使腎臟疾病進展的風(fēng)險降低45%。（3）SGLT2i改善心力衰竭住院率與病人基礎(chǔ)腎功能有關(guān)，腎功能越差者，改善越顯著，無關(guān)乎是否有動脈粥樣硬化性心血管疾病或心臟衰竭病史。它們在減少因心力衰竭住院治療方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

總之，上述大型試驗研究結(jié)果均支持現(xiàn)有臨床指南推薦SGLT2i 用于T2DM 合并心衰的治療，為將來該類藥物的拓展使用提供更多可靠依據(jù)。

2.2 在HFrEF 中的研究

DAPA-HF試驗是第一個在HFrEF 人群中開展的多中心、隨機、雙盲對照三期臨床試驗。中位隨訪期為1.62年。達格列凈顯著降低心力衰竭惡化復(fù)合風(fēng)險達26%，降低心血管原因死亡風(fēng)險達18%，降低全因死亡風(fēng)險達17%。無論基線血糖狀況及糖化血紅蛋白水平，達格列凈均可顯著降低心血管死亡或心力衰竭惡化風(fēng)險達27%。這一結(jié)果直接顯示了達格列凈對于心力衰竭病人的治療獲益，并可明顯改善病人的癥狀、功能和生活質(zhì)量。另外達格列凈在心血管方面的獲益各年齡組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這項研究結(jié)果提示SGLT2i可能通過非降糖機制使心血管受益，為心衰病人提供了新的治療選擇。

2.3 其他

EMPRISE 的第一個中期分析表明：在T2DM 病人中，不論是否合并有心血管疾病，與二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制劑相比，不同劑量的恩格列凈均可使心力衰竭住院風(fēng)險降低50%，對EMPAREG OUTCOME 試驗的心血管結(jié)局進行了充分補充。加之，近期有研究發(fā)現(xiàn)新四聯(lián)治療（血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、β 受體阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑和SGLT2i）與傳統(tǒng)心力衰竭治療相比，心血管死亡或心力衰竭再入院的主要復(fù)合終點事件降低62%，心血管死亡風(fēng)險降低50%，心力衰竭入院風(fēng)險和全因死亡風(fēng)險分別降低68% 和47%，并可分別延緩55歲及80歲年齡階段的心血管死亡及心力衰竭首次住院。

2.4 正在進行中的研究

正在進行的關(guān)于SGLT2i的隨機對照試驗主要包括以下幾個方面：（1）在T2DM 中的心血管結(jié)局探索，如關(guān)于埃格列凈的the VERTIS-CV試驗（NCT01986881）和關(guān)于索格列凈的The SCORED 試驗（NCT03315143）等；（2）預(yù)防T2DM 合并癥的探索，如the PREHYPED 試驗（NCT01001962）等；（3）在心衰病人中的效應(yīng)探索，如關(guān)于射血分數(shù)保留性心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的The DELIVER試驗（NCT03619213）、the EMPEROR Preserved 試驗（NCT03057951）和關(guān)于HFrEF 的the EMPEROR Reduced 試驗（NCT03057977）以及關(guān)于急性心衰的the SOLOIST-WHF試驗（NCT03521934）等。

3 未來研究方向

3.1 HFpEF

左室舒張功能不全是發(fā)生HFpEF 的主要原因，并可預(yù)測該人群的心血管疾病事件。此外，糖尿病病人更易發(fā)生舒張功能受損。而目前的臨床研究均未能證實有藥物能改善HFpEF 病人的預(yù)后和降低病死率。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在HFpEF非糖尿病小鼠模型中，不顯著影響血壓或血糖的情況下，恩格列凈可減輕左心室質(zhì)量，減弱室壁張力的增加從而改善舒張功能受損。類似的，在患有HFpEF 的糖尿病病人中，SGLT2i可改善左室舒張功能參數(shù)。此外，在HFpEF 非糖尿病豬模型中，達格列凈可通過抑制主動脈的交感神經(jīng)張力，炎癥反應(yīng)和NO-cGMP-PKG 途徑的激活，降低高血壓并逆轉(zhuǎn)心室重塑?？偟奶崾維GLT2i 可能具有逆轉(zhuǎn)心室肥厚和改善舒張功能的潛在作用，有望成為針對HFpEF的首個有效應(yīng)藥物。

3.2 缺血再灌注心律失常

鈉氫交換體1（NHE1）和Na/Ca泵的激活使細胞內(nèi)鈉離子和鈣離子的積累，可引起心律失常、心肌細胞不可逆損傷，阻斷NHE1 可以有效地減少缺血再灌注心律失常的發(fā)生。有研究表明，NHE1 抑制劑組缺血再灌注室性早搏和室性心動過速發(fā)生率明顯降低，并可預(yù)防室顫和早期死亡。而SGLT2i 對心臟的直接作用中包括了對NHE1 的抑制作用，因此可能對防止缺血再灌注心律失常的發(fā)生有一定作用。

4 總結(jié)

綜上所述，SGLT2i 具有明確改善心血管結(jié)局的作用，在心力衰竭方面尤為突出，同時顯示出對腎臟的保護作用。其對降低心力衰竭住院效果的大小及其發(fā)揮作用的迅速性提示SGLT2i 的心臟保護特性大于其降低血糖的能力，并為心力衰竭病人提供了新的治療選擇。