C-X-C 型趨化因子受體7與乳腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

崔茹婷，孔濱

1青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部，山東 青島 266000

2青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心，山東 青島 266000

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，威脅全世界女性的身心健康。近年來，盡管乳腺癌診療水平的進(jìn)步已為患者帶來了顯著的臨床獲益，生存期明顯延長，但在生活習(xí)慣、工作環(huán)境、飲食、肥胖、生育等風(fēng)險因素的影響下，全球范圍內(nèi)乳腺癌的發(fā)病率仍呈逐年升高且年輕化趨勢。多數(shù)發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家女性的乳腺癌發(fā)病率已經(jīng)遠(yuǎn)超其他惡性腫瘤，位居女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位。乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素參與的復(fù)雜過程。由于乳腺癌臨床表現(xiàn)、組織病理形態(tài)等方面具有高度異質(zhì)性的特點(diǎn)，不同機(jī)體對于放療、化療、內(nèi)分泌治療、免疫治療以及分子靶向治療的敏感性不同。深入研究乳腺癌的進(jìn)展機(jī)制，探索更多有效的生物學(xué)靶點(diǎn)已成為乳腺癌治療領(lǐng)域的重要課題。趨化因子是免疫系統(tǒng)中的一類分泌性信號蛋白，分子量為8～10 kD，由機(jī)體各種組織細(xì)胞分泌，并在炎性反應(yīng)、免疫防御、腫瘤進(jìn)展等生理和病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，根據(jù)保守的半胱氨酸殘基在其主要氨基酸序列的數(shù)目及位置，將這類小分子蛋白分為4類：CXC、CC、C和CX3C。C-X-C型趨化因子受體（C-X-C motif chemokine receptor，CXCR）、CC趨化因子受體（CCR）、C趨化因子受體（CR）、CX3C趨化因子受體（CX3CR）分別為其對應(yīng)的趨化因子受體。趨化因子受體是一類位于細(xì)胞膜表面介導(dǎo)趨化因子配體發(fā)揮功能的G蛋白偶聯(lián)受體。目前已發(fā)現(xiàn)有50余個趨化因子及20余個趨化因子受體。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是多基因、多機(jī)制、多步驟參與的復(fù)雜生物學(xué)過程，趨化因子及其受體的參與是其中的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。趨化因子及其受體共同形成復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)，廣泛參與惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、黏附、轉(zhuǎn)移等過程，與腫瘤的治療和預(yù)后密切相關(guān)。C-X-C型趨化因子受體 7（C-X-C motif chemokine receptor 7，CXCR7）是一種跨膜非典型趨化因子受體，于乳腺癌、胃癌、肝癌等多種惡性腫瘤中過表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移及凋亡過程中發(fā)揮重要作用。CXCR7的作用機(jī)制及其在乳腺癌靶向治療中的意義引起廣泛關(guān)注。

1 CXCR7及其配體的結(jié)構(gòu)、功能概述

CXCR7是最初從cDNA文庫中獲取的七次跨膜G蛋白偶聯(lián)CXC亞型趨化因子受體，又被稱為RDC1，基因定位于人染色體2q37，由362個氨基酸序列組成，與CXCR4具有一定的同源性。CXCR7作為膜相關(guān)受體，在人神經(jīng)元細(xì)胞、部分造血細(xì)胞、活化的內(nèi)皮細(xì)胞等少數(shù)正常細(xì)胞中表達(dá)，但在乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌等惡性腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)。CXCR7參與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及腫瘤新生血管生成等重要生物學(xué)過程，與腫瘤患者的不良預(yù)后及復(fù)發(fā)耐藥有關(guān)。近年來，研究表明，CXCR7是一種非典型趨化因子受體。不同于其他G蛋白偶聯(lián)受體，CXCR7與相應(yīng)配體結(jié)合后不引起經(jīng)典的鈣離子內(nèi)流，而是通過β-抑制蛋白（β-arrestin）途徑促進(jìn)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、黏附和侵襲等，并參與形成腫瘤遷移所需的內(nèi)環(huán)境。CXCR7與CXCR4可相互作用，通過形成同源或異源二聚體共同影響腫瘤細(xì)胞的趨化性。另外，CXCR7被普遍認(rèn)為是C-X-C型趨化因子配體12（C-X-C motif chemokine ligand 12，CXCL12）的一種清道夫受體，通過調(diào)節(jié)CXCL12的濃度梯度為腫瘤定向遷移創(chuàng)造必要的內(nèi)環(huán)境，同時影響CXCR4發(fā)揮作用。研究表明，CXCR7表達(dá)在肝癌、結(jié)腸癌、宮頸癌等多種體內(nèi)外模型中，與惡性腫瘤的生物學(xué)行為密切相關(guān)。CXCR7參與調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，雖然其促腫瘤作用已被廣泛證實(shí)，但其參與調(diào)節(jié)乳腺癌進(jìn)展的具體信號通路尚不明確，值得深入探討。

CXCR7主要通過結(jié)合CXCL12和CXCL11這兩種C-X-C型趨化因子配體發(fā)揮作用。Burns等首次發(fā)現(xiàn)CXCR7是CXCL12的高親和力受體。CXCL12即基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（stromal cell derived factor-1，SDF-1）是對淋巴細(xì)胞具有高趨化性的C-X-C型趨化因子蛋白，廣泛參與炎癥、感染、缺氧等多種病理過程，表達(dá)于包括乳腺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中，并參與介導(dǎo)免疫反應(yīng)、血管生成、腫瘤進(jìn)展等過程。CXCR4曾被認(rèn)為是CXCL12的唯一受體，CXCL12/CXCR4軸在腫瘤生物學(xué)過程中的重要作用也已被普遍認(rèn)可。然而，近年來，研究發(fā)現(xiàn)，CXCL12還可與CXCR7結(jié)合，且與后者結(jié)合的親和力較CXCR4約高10倍。CXCL12濃度梯度吸引循環(huán)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入二級器官，促進(jìn)后續(xù)腫瘤細(xì)胞的存活、增殖，是導(dǎo)致乳腺癌等惡性腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的重要因子。CXCL12第二受體CXCR7的發(fā)現(xiàn)已引起廣泛關(guān)注，需要有更多研究進(jìn)一步闡明CXCL12/CXCR7軸在腫瘤發(fā)展中的作用機(jī)制，為乳腺癌及其他惡性腫瘤的靶向治療提供新思路。CXCL11是CXCR7的另一配體，但目前關(guān)于其是否參與乳腺癌發(fā)展過程的研究較少，且尚存在爭議。

2 CXCR7與乳腺癌細(xì)胞的存活、增殖

研究證實(shí)，CXCR7在乳腺癌組織中的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于鄰近組織及正常乳腺組織。CXCR7是乳腺癌細(xì)胞存活、增殖和周期進(jìn)展的重要調(diào)控因子。體外研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染CXCR7的人乳腺癌細(xì)胞的存活數(shù)目增多，增殖速度明顯加快，CXCR7可能通過參與腫瘤細(xì)胞的增殖從而影響腫瘤進(jìn)展。CXCR7的激活雖然不引起經(jīng)典的鈣離子內(nèi)流，但可通過β-arrestin途徑傳遞信號，激活下游細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）1/2、p38絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等通路，介導(dǎo)多種原癌基因（c-Fos、c-Jun等）的轉(zhuǎn)錄活化，參與腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)展、骨架形態(tài)維持及增殖和凋亡等生物學(xué)行為的調(diào)節(jié)。乳腺癌干細(xì)胞（breast cancer stem cell，BCSC）是一群具有自我更新能力和高度增殖潛能的細(xì)胞亞群，可參與誘導(dǎo)乳腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及耐藥。CXCR7是乳腺癌干細(xì)胞啟動腫瘤發(fā)生、維持干細(xì)胞特性所必須的。Tang等進(jìn)一步研究其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)通過敲除CXCR7可明顯下調(diào)干細(xì)胞標(biāo)志物如CD44、乙醛脫氫酶1的表達(dá)，抑制干細(xì)胞G/S周期進(jìn)展，進(jìn)而降低腫瘤細(xì)胞的增殖能力和致瘤性，延緩腫瘤進(jìn)展；抑制CXCR7的表達(dá)可明顯破壞腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制，CXCR7協(xié)同表柔比星化療可顯示出比單用表柔比星更好的抗腫瘤作用。CXCL12/CXCR4軸通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成等機(jī)制參與腫瘤發(fā)生的機(jī)制已被廣泛認(rèn)可。Luker等在人類乳腺癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)CXCR7陽性乳腺癌細(xì)胞可明顯增加CXCR4陽性乳腺癌細(xì)胞群的增殖潛能，表明乳腺癌中兩種受體之間存在復(fù)雜的信號調(diào)節(jié)機(jī)制，但具體過程目前并不十分清楚。盡管CXCR4與CXCR7存在相互作用，單獨(dú)的CXCR7表達(dá)已被證實(shí)對乳腺癌細(xì)胞增殖具有獨(dú)立的、與共受體無關(guān)的作用。CXCR7與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的共定位表達(dá)和相互作用在雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性乳腺癌細(xì)胞中表現(xiàn)得較為明顯，下調(diào)CXCR7的表達(dá)能夠降低EGFR的磷酸化水平及其介導(dǎo)的ERK信號通路的活性，導(dǎo)致S期抑制蛋白p21的表達(dá)水平升高，細(xì)胞周期蛋白B（cyclin B）的表達(dá)水平降低，從而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂、增殖。Li等發(fā)現(xiàn)CXCR7表達(dá)的下調(diào)降低了細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）的磷酸化水平及其下游靶基因的表達(dá)水平，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。因此，CXCR7與乳腺癌細(xì)胞的存活、增殖關(guān)系密切。

3 CXCR7與乳腺癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)移性乳腺癌是全球女性惡性腫瘤死亡的主要原因，目前尚不能被治愈。腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移過程受多種內(nèi)外因素及復(fù)雜信號通路的影響，是一個連續(xù)、非隨機(jī)、多步驟的過程。腫瘤細(xì)胞可與血管壁結(jié)合破壞內(nèi)皮屏障，經(jīng)淋巴管和血管向遠(yuǎn)處組織及器官轉(zhuǎn)移并形成轉(zhuǎn)移灶。有研究發(fā)現(xiàn)高水平的CXCR7可能預(yù)示高風(fēng)險淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生，CXCR7的過表達(dá)及其在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的激活可增強(qiáng)腫瘤的侵襲和遷移能力。CXCR7細(xì)胞在原發(fā)性乳腺癌中通過建立CXCL12梯度從而促進(jìn)CXCR4陽性腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。因此，CXCR7是CXCR4陽性細(xì)胞對CXCL12作出正常趨化反應(yīng)所必需的。另外，CXCR7還可能通過CXCL12的慢性刺激限制CXCR4內(nèi)化，進(jìn)而維持CXCR4的表達(dá)水平，以促進(jìn)腫瘤浸潤和新生血管生成。研究已證實(shí)，CXCL12是造血干細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)或損傷中保持遷移和動員特性的主要細(xì)胞調(diào)節(jié)因子。利用抗體或拮抗劑抑制高表達(dá)的CXCR7可減弱CXCL12誘導(dǎo)的內(nèi)皮祖細(xì)胞的黏附作用，從而抑制后者的跨內(nèi)皮遷移過程。這提示CXCR7在內(nèi)皮祖細(xì)胞對CXCL12的應(yīng)答中具有關(guān)鍵性作用，可能是抗腫瘤血管生成的潛在靶點(diǎn)。眾所周知，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖也存在密切關(guān)聯(lián)，可為腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處侵襲和轉(zhuǎn)移提供條件。Zheng等發(fā)現(xiàn)CXCR7過表達(dá)會引起VEGF的分泌增強(qiáng)。CXCR7在新生血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞的存活中起關(guān)鍵作用，靶向CXCR7的小分子抑制劑可明顯抑制乳腺癌細(xì)胞入侵正常組織和向肺部轉(zhuǎn)移，可能對治療有重要意義。另外，腫瘤血管異常生成導(dǎo)致的腫瘤缺氧微環(huán)境可促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia induced factor-1，HIF-1）的表達(dá)，而后者可與CXCL12結(jié)構(gòu)中的兩個HIF-1α位點(diǎn)結(jié)合，誘導(dǎo)CXCL12在缺氧條件下表達(dá)和分泌。上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是腫瘤經(jīng)淋巴管、血管向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的起始原因，高表達(dá)的CXCR7可增強(qiáng)STAT3通路的活性，明顯上調(diào)Snail、Twist等EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，下調(diào)上皮鈣黏素（E-cadherin）的表達(dá)，上皮細(xì)胞間的黏附連接能力隨之減弱，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的分離和運(yùn)動性增強(qiáng)。乳腺癌轉(zhuǎn)移的另一個關(guān)鍵步驟是通過基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，使腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶中分離出來并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，向遠(yuǎn)處器官播散。其中，MMP2、MMP9作為關(guān)鍵促轉(zhuǎn)移因子，參與轉(zhuǎn)化腫瘤細(xì)胞、降解基底膜和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)處擴(kuò)散。研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)CXCR7的表達(dá)可增加腫瘤細(xì)胞的存活優(yōu)勢和侵襲力。以上研究均為CXCR7通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞黏附、侵襲、血管生成等多種機(jī)制影響乳腺癌的遷移提供了機(jī)制方面的證據(jù)。以CXCR7為靶點(diǎn)的藥物可通過多種途徑參與轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。關(guān)于CXCR7與相應(yīng)配體結(jié)合后如何在乳腺癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用的機(jī)制尚待進(jìn)一步探討。

4 CXCR7與乳腺癌的預(yù)后

CXCR7高表達(dá)于各種惡性腫瘤組織中，嚴(yán)重影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后。Yuan等研究發(fā)現(xiàn)CXCR7高表達(dá)與乳腺癌的惡性程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)。CXCR7可能作為評估乳腺癌患者總體生存情況的獨(dú)立預(yù)后因素，與患者的總生存期呈負(fù)相關(guān)。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過表達(dá)型乳腺癌和三陰性乳腺癌中也存在CXCR7的高表達(dá)，這同樣提示CXCR7與腫瘤進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，CXCR7高表達(dá)提示總生存期更短且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險更大。有研究發(fā)現(xiàn)，除了協(xié)同表柔比星的化療效果，靶向CXCR7及下游信號通路可以降低ER陽性乳腺癌細(xì)胞雌激素信號通路的活性，提高對他莫昔芬的敏感性，進(jìn)而改善患者預(yù)后，具有潛在的輔助治療應(yīng)用前景。CXCR7對于乳腺癌預(yù)后的判斷價值，仍需進(jìn)行大樣本、多中心的研究予以驗(yàn)證。

5 CXCR7與乳腺癌的研究前景

隨著分子生物學(xué)水平的提高以及個體化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的到來，CXCR7在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中的作用越來越受到廣泛關(guān)注。CXCR7與乳腺癌的惡性程度有關(guān)，高表達(dá)的CXCR7預(yù)示著乳腺癌患者的不良生存結(jié)局。因此，CXCR7有望作為一種新的檢測指標(biāo)參與評估乳腺癌的治療效果及預(yù)后。推測CXCR7對于新輔助化療的療效評價也可能具有潛在的應(yīng)用價值，CXCR7水平檢測將有助于篩選新輔助化療中獲益更多的乳腺癌患者，避免無意義化療引發(fā)的不良反應(yīng)及治療延誤。CXCR7作為一種趨化因子受體，可能為乳腺癌患者個體化治療方案的制訂提供一定的參考依據(jù)。另外，以CXCR7為靶點(diǎn)的基因治療或通過高親和力小分子拮抗劑阻斷CXCR7信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可有效抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，均是潛在的乳腺癌輔助治療手段，可為提高腫瘤對化療藥物的敏感性、改善患者預(yù)后提供新思路。綜上所述，CXCR7作為乳腺癌治療領(lǐng)域的新靶點(diǎn)具有良好的應(yīng)用前景，有望成為新的腫瘤預(yù)后標(biāo)志物，為乳腺癌分子靶向治療提供新策略。