晚期肝癌系統(tǒng)治療效果的影像學(xué)評估△

王謙，孫超，陳宇，牛麗娟

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院超聲科，北京 100021

2018年歐洲臨床腫瘤學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）發(fā)布的肝癌臨床實(shí)踐指南中，針對巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期給出了對應(yīng)的建議治療方案，肝切除、肝移植、局部消融、經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（transcatherter arterial chemoembolization，TACE）被認(rèn)為是早中期肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的推薦治療方案，而對于晚期及不適合接受局部治療或局部治療失敗的中期HCC患者則建議進(jìn)行系統(tǒng)治療。目前靶向治療及免疫治療是晚期肝癌系統(tǒng)治療的研究熱點(diǎn)。靶向治療藥物通過干擾與腫瘤生長、進(jìn)展和擴(kuò)散有關(guān)的特定因子或途徑來抑制其增長或轉(zhuǎn)移。以臨床一線靶向藥物索拉非尼為例，其作用機(jī)制主要包含兩個方面，一方面通過抑制Raf/MEK/胞外信號調(diào) 節(jié) 激 酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號通路來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，另一方面則是作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）靶點(diǎn)來阻斷肝癌新生血管的形成，這使得腫瘤在接受該類藥物治療時(shí)往往從內(nèi)部開始壞死，而腫瘤形態(tài)并不會發(fā)生明顯變化。同樣，免疫治療藥物通過激發(fā)腫瘤特異性免疫，打破免疫耐受，重新激活免疫細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)，使其識別并殺傷腫瘤細(xì)胞。當(dāng)腫瘤接受免疫治療時(shí)，免疫細(xì)胞浸潤導(dǎo)致的局部炎癥反應(yīng)可能會使患者在免疫應(yīng)答發(fā)生之前先出現(xiàn)短暫的腫瘤負(fù)荷增加或新發(fā)病灶。鑒于系統(tǒng)治療藥物的特殊性，在晚期肝癌治療的影像學(xué)療效評估中，除了應(yīng)對腫瘤大小變化進(jìn)行觀察外，還應(yīng)對腫瘤活性進(jìn)行判斷。密切監(jiān)測腫瘤早期治療反應(yīng)對指導(dǎo)臨床制訂治療方案和判斷預(yù)后至關(guān)重要。本文主要就目前常用的影像學(xué)檢查方法超聲（ultrasonography，US）、CT及MRI在晚期肝癌治療后療效評價(jià)中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 US

1.1 超微血管成像

彩色多普勒顯像技術(shù)可以使病灶內(nèi)部及周邊的血流分布情況可視化，可以監(jiān)測血流的速度及方向。超微血管成像（superb microvascular imaging，SMI）是一種新型的多普勒微血管成像技術(shù)，其可在不使用增強(qiáng)造影劑的情況下檢測低速微血管血流，通過強(qiáng)大的智能算法消除組織運(yùn)動產(chǎn)生的干擾并提取血流量信號，將血流信息顯示為單色或彩色流量圖。腫瘤微血管密度（microvascular density，MVD）是通過定量腫瘤血管數(shù)目反映腫瘤血管生成的能力，被認(rèn)為是包括HCC在內(nèi)的許多惡性腫瘤的預(yù)后標(biāo)志物。Murakami等研究證明，低MVD是HCC患者顯著不利的預(yù)后因素（P＜0.01），考慮到微血管在向腫瘤輸送藥物的過程中發(fā)揮著重要作用，因此，在對晚期HCC患者進(jìn)行抗血管生成治療時(shí)，應(yīng)對腫瘤的MVD水平進(jìn)行評估。既往研究已證實(shí)，MVD與惡性病變中SMI血流信號百分比之間存在著顯著的相關(guān)性（r=0.675，P＜0.05）。因此，采用SMI在微血管水平上無創(chuàng)、定量分析腫瘤組織的灌注參數(shù)，可以間接對HCC的治療效果進(jìn)行預(yù)估與監(jiān)測。

1.2 超聲造影

超聲造影（contrast enhanced ultrasonography，CEUS）是一種血池顯像技術(shù)，通過外周靜脈注射造影劑，利用病灶典型的充盈模式及血液灌注特點(diǎn)對疾病進(jìn)行診斷，對腫瘤治療效果進(jìn)行監(jiān)測。CEUS的優(yōu)勢在于其對腫瘤內(nèi)血流信號的檢測具有較高的靈敏度，且可通過分析時(shí)間-強(qiáng)度曲線（time-intensity curve，TIC）上的定量參數(shù)實(shí)現(xiàn)對血流灌注的定量評估。Schaible等使用TIC回顧性分析了27例HCC患者的CEUS圖像，評估了病灶中心、病灶周圍及正常肝組織的達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TTP）及曲線下面積（area under the curve，AUC），發(fā)現(xiàn)上述參數(shù)在病灶中心、病灶周圍及正常肝組織間存在顯著差異（P＜0.05），表明TIC是一種可以客觀評估HCC微血管化的定量分析工具，這不僅有助于腫瘤組織和正常肝組織的區(qū)分，還可以將腫瘤中心區(qū)域和關(guān)鍵的周圍區(qū)域進(jìn)行客觀劃分，在肝癌診斷和治療后的療效評估中均可發(fā)揮重要作用。靶向治療后TTP、AUC的降低及平均通過時(shí)間（mean transit time，MTT）的延長提示治療后腫瘤灌注減少，這在既往的研究中被認(rèn)為與較好的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）情況相關(guān)。Kuorda等通過研究發(fā)現(xiàn)，HCC患者接受侖伐替尼治療后7天的TIC參數(shù)的變化率在對治療有反應(yīng)與無反應(yīng)的患者間存在顯著差異（P＜0.05），在治療早期階段進(jìn)行CEUS檢查的結(jié)果可反映治療8周后進(jìn)行CT檢查的結(jié)果，從而認(rèn)為CEUS可以早期準(zhǔn)確預(yù)測侖伐替尼治療HCC的療效。參數(shù)成像（parametric imaging，PI）又稱造影劑到達(dá)時(shí)間成像（arrival time parametric imaging，AT-PI），是一項(xiàng)融合了定量分析和彩色編碼原理的影像學(xué)技術(shù)，其所生成的彩色編碼圖像可以顯示靶組織的血管分布范圍及密度，反映病灶與周圍組織不同的血管特征。此外，可以通過對感興趣區(qū)進(jìn)行定量分析，進(jìn)一步獲取血流灌注定量參數(shù)。Shiozawa等研究通過AT-PI獲取并比較低水平甲胎蛋白晚期肝癌患者在使用索拉非尼治療前與治療后2周造影劑從目標(biāo)點(diǎn)到達(dá)目標(biāo)病變區(qū)域的平均時(shí)間（mean time，MT），依據(jù)MT差異進(jìn)行分組后隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)兩組的中位生存期存在明顯差異（792天vs 403天，P=0.014），說明AT-PI有助于早期評估低水平甲胎蛋白晚期肝癌患者對索拉非尼的治療反應(yīng)。

2 CT

2.1 常規(guī)CT 成像

CT是肝癌患者治療及隨訪過程中最常使用的影像學(xué)檢查方法，其可在腫瘤的大小、形態(tài)方面對治療效果進(jìn)行評估。但隨著腫瘤治療方式的個性化、多樣化以及醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，腫瘤大小的變化不再是評估肝癌治療效果的唯一標(biāo)準(zhǔn)，因而也限制了常規(guī)CT在肝癌系統(tǒng)治療后療效評價(jià)中的應(yīng)用。

2.2 對比增強(qiáng)CT 成像

在目前的臨床實(shí)踐中，對比增強(qiáng)CT（contrastenhanced computed tomography，CE-CT）成像仍是系統(tǒng)治療后療效評價(jià)的主要方式，臨床上常采用的一些療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是在包括此種成像方式的基礎(chǔ)上進(jìn)行制定與修改的。CE-CT通過向血管內(nèi)注射對比劑，提高了密度分辨率，增加了正常組織與病變組織間的對比度，使肝癌病灶顯示得更加清晰；多期掃描的成像方式能夠使觀察者結(jié)合不同時(shí)相的圖像特點(diǎn)，對病灶的血供、活性進(jìn)行更為精確的評估。有研究者應(yīng)用包括CE-CT在內(nèi)的影像學(xué)評估方法并依據(jù)改良的實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）對晚期肝癌患者行布立尼布治療后6周的療效進(jìn)行評價(jià)，發(fā)現(xiàn)依據(jù)mRECIST得到的客觀緩解率是影響總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素（HR=0.50，95%CI：0.25～0.99，P=0.047），可作為該類人群的終點(diǎn)替代指標(biāo)在治療早期進(jìn)行療效評估與預(yù)測。

由于考慮到腫瘤增強(qiáng)時(shí)不規(guī)則的形態(tài)變化有可能造成評估者無法對活性病灶進(jìn)行客觀準(zhǔn)確的一維測量，Yamamichi等研究出了基于CE-CT動脈期圖像對肝臟病變體積和密度進(jìn)行自動測量的計(jì)算機(jī)輔助軟件，以評估晚期HCC對索拉非尼的治療反應(yīng)，這種新的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)考慮了病變形態(tài)學(xué)（體積）和功能學(xué)（密度）上的變化，更準(zhǔn)確地對預(yù)后反應(yīng)進(jìn)行了分類。并利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行評價(jià)，發(fā)現(xiàn)體積密度標(biāo)準(zhǔn)下的客觀緩解是影響OS情況的重要預(yù)后因素之一（HR=5.4，95%CI：1.5～20.0，P=0.01），而相比之下，其他標(biāo)準(zhǔn)[實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（response evaluation criteria in solid tumor version 1.1，RECIST 1.1）、mRECIST]所得變量對預(yù)后的影響并不顯著。這項(xiàng)研究表明基于CE-CT影像技術(shù)的開發(fā)與應(yīng)用為評估晚期HCC對索拉非尼的治療反應(yīng)提供了更為客觀精確的方法。

2.3 CT灌注成像

CT灌注成像（computed tomography perfusion imaging，CTPI）是一種能夠反映臟器及病變血流動力學(xué)狀態(tài)的功能成像技術(shù)，可通過對灌注參數(shù)的分析了解腫瘤微血管的生成情況，繼而對臨床治療效果做出合理判斷。Shen等對23例行索拉非尼治療的晚期HCC患者治療前后的CTPI參數(shù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)與基線相比，依據(jù)mRECIST進(jìn)行評價(jià)達(dá)到完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），即對治療有反應(yīng)者的肝動脈血流量（hepatic artery flow，HAF）顯著降低（P=0.023），而疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）的無反應(yīng)者的HAF顯著增加（P=0.016），表明HAF可作為成像生物標(biāo)志物，用于監(jiān)測肝癌治療后的早期治療效果。

Ippolito等對43例晚期HCC患者行索拉非尼治療前后的CTPI參數(shù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)與進(jìn)展組相比，非進(jìn)展組的基線肝灌注量（hepatic perfusion，HP）、動脈灌注量（arterial perfusion，AP）更高（P=0.05），因此認(rèn)為基線水平的CTPI參數(shù)可能可以比mRECIST更早地預(yù)測晚期肝癌患者對索拉非尼的治療反應(yīng)，從而協(xié)助臨床醫(yī)師選擇靶向治療可以獲益的人群。

Nakamura等通過CTPI評價(jià)36例接受索拉非尼治療的晚期HCC患者的療效，發(fā)現(xiàn)治療前腫瘤的AP與患者的總生存率顯著相關(guān)（P=0.03），治療前AP＞71.7 ml/（min·100 ml）（P＜0.01）、AP比例（治療后1周AP/治療前AP）≤1.1（P=0.03）的患者總生存率更高。表明肝CTPI參數(shù)可作為預(yù)測索拉非尼治療HCC患者總生存率的早期成像生物標(biāo)志物。

2.4 能譜CT成像

能譜CT不但可以獲取較傳統(tǒng)CT分辨率更高的圖像，還可通過能譜分析和基物質(zhì)密度圖對病灶進(jìn)行多參數(shù)的診斷和分析，獲取除解剖信息以外的病灶信息，例如碘基圖通過定量監(jiān)測感興趣區(qū)的碘濃度，確定局部血流量，推斷腫瘤血供狀態(tài)，進(jìn)而評估腫瘤治療后的療效。

Lv等通過能譜CT評價(jià)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體抑制劑AG-013736在兔肝腫瘤模型中的療效，并比較腫瘤大小、壞死分?jǐn)?shù)（necrotic fraction，NF）、MVD與標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度（normalized iodine concentration，nIC）在治療前后的變化情況，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，治療組相對于基線水平的標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度差異（difference for the normalized iodine concentration，nICD）較小，且治療后2天時(shí)腫瘤nICD的明顯增加與治療14天時(shí)腫瘤大小的較少增加呈正相關(guān)（P＜0.05），繼而認(rèn)為能譜CT有可能實(shí)現(xiàn)針對抗腫瘤治療的早期治療監(jiān)測。

2.5 基于CT 的影像組學(xué)

腫瘤治療后的療效與腫瘤異質(zhì)性密切相關(guān)。CT紋理分析（CT texture analysis，CTTA）是一種可以量化腫瘤異質(zhì)性的CT圖像后處理技術(shù)，其可作為常規(guī)影像學(xué)檢查的輔助手段，預(yù)測及評估惡性腫瘤對治療的反應(yīng)。

Mule等使用基于統(tǒng)計(jì)的CTTA技術(shù)對92例接受索拉非尼治療的晚期HCC患者治療前病灶的CE-CT圖像進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)從CE-CT門靜脈期HCC的紋理分析得出的腫瘤熵可能有助于預(yù)測索拉非尼治療的晚期HCC患者的生存率。此外，也有研究證明了基于轉(zhuǎn)換的CTTA參數(shù)可以輔助肝癌患者治療方式的選擇。

目前也有關(guān)于通過對所提取的影像特征進(jìn)行數(shù)據(jù)化分析，開發(fā)成像生物標(biāo)志物以預(yù)測腫瘤免疫治療療效的相關(guān)研究。Sun等通過結(jié)合增強(qiáng)CT圖像和RNA測序數(shù)據(jù)開發(fā)了可反映CD8T細(xì)胞浸潤的放射學(xué)特征，并在接受抗程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）和抗程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱 PD-L1）藥物治療的137例晚期實(shí)體瘤患者中對其進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3個月（P=0.049）、6個月（P=0.025）時(shí)達(dá)到客觀緩解患者的基線影像組學(xué)評分均顯著高于SD或PD的患者，影像組學(xué)評分高的患者OS情況顯著優(yōu)于評分低的患者（P=0.0081）。表明基于影像組學(xué)的非侵入性生物標(biāo)志物可能有助于評估、預(yù)測接受免疫治療患者的臨床結(jié)局。

3 MRI

3.1 常規(guī)MRI

MRI較高的軟組織分辨率及多序列多參數(shù)的成像特點(diǎn)，使其為HCC治療后的療效評價(jià)提供了更豐富的信息。在過去的十幾年中，隨著肝癌治療策略的不斷更新，尤其是分子靶向藥物及免疫治療藥物的出現(xiàn)，僅形態(tài)學(xué)上的MRI評估已無法客觀了解腫瘤的活性變化，依據(jù)腫瘤的結(jié)構(gòu)、代謝以及功能等多種信息對腫瘤治療的療效進(jìn)行綜合判斷，才能更有利于指導(dǎo)臨床治療方案的制訂。

3.2 動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像

動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）是基于靜脈內(nèi)應(yīng)用順磁造影劑獲得的動態(tài)增強(qiáng)T1加權(quán)序列，通過分析腫瘤血流量、血管通透性及血管內(nèi)容積的變化，可以監(jiān)測HCC患者對抗血管生成藥物的療效并判斷其預(yù)后。Chen等通過比較89例行系統(tǒng)治療的晚期HCC患者治療前及治療后1周以內(nèi)DCE-MRI參數(shù)的變化，發(fā)現(xiàn)參數(shù)中峰值減低水平（△Peak）是HCC患者OS的一個獨(dú)立影響因素（HR=0.622，P=0.038），表明 DCE-MRI的早期灌注變化可有助于預(yù)測晚期HCC患者的臨床結(jié)局。

3.3 彌散加權(quán)成像

彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）是一種利用體內(nèi)水分子運(yùn)動區(qū)域性差異反映水分子彌散能力的MRI功能成像技術(shù)。近年來DWI作為影像學(xué)生物標(biāo)志物，用于監(jiān)測肝惡性腫瘤對各種局部和全身療法的治療反應(yīng)得到了廣泛認(rèn)可。DWI除了可以通過利用組織的不同信號強(qiáng)度對病灶進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察，還可通過表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）對組織特性進(jìn)行量化分析。DWI可將復(fù)發(fā)性腫瘤與治療效果區(qū)分開，殘留或復(fù)發(fā)的病灶多表現(xiàn)為低ADC值，而治療導(dǎo)致的壞死或水腫多表現(xiàn)為高ADC值。此外，DWI還可提供對治療反應(yīng)的預(yù)測信息。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼治療后有反應(yīng)者（根據(jù)mRECIST治療后達(dá)到CR、PR和SD者）的基線水平真實(shí)彌散系數(shù)（true diffusion coefficient，DC）值顯著高于無反應(yīng)者（P=0.048），并且以0.8×10mm/s作為有反應(yīng)的DC截?cái)嘀?，靈敏度和特異度分別可達(dá)到100%（95%CI：83.0%～100%）和67%（95%CI：27.2%～66.7%），這表明治療前的DC值可作為預(yù)測索拉非尼治療晚期HCC療效的有效參數(shù)。

3.4 肝特異性造影劑

基于造影劑的生物分布，造影劑可分為3類：細(xì)胞外造影劑、血池造影劑、靶向或器官特異性造影劑。其中，特異性造影劑在肝臟的應(yīng)用不僅提供了有關(guān)肝病灶血流灌注的特點(diǎn)，還可反映肝細(xì)胞肝膽期代謝功能的改變，這為腫瘤性質(zhì)的判斷及治療后病灶的變化提供了更多信息。影像組學(xué)能夠通過提取放射學(xué)圖像的特征，在分子水平上了解腫瘤的微觀結(jié)構(gòu)和生物學(xué)行為。研究表明，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）的密度與接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑的患者的治療反應(yīng)有關(guān)。近年來，TIL的影像特征也已隨著影像組學(xué)的發(fā)展被逐漸挖掘。

Chen等建立并驗(yàn)證了基于釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）增強(qiáng)MRI的影像組學(xué)模型以評估TIL密度獲得免疫評分，其中瘤內(nèi)及瘤周的聯(lián)合模型可以有效預(yù)測HCC的免疫評分（AUC=89.86，95%CI：80.40～99.32），表明基于瘤內(nèi)瘤周聯(lián)合影像特征的Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI影像組學(xué)模型可能有助于準(zhǔn)確預(yù)測腫瘤預(yù)后并指導(dǎo)臨床治療決策的制訂。

3.5 磁共振彈性成像

磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）是一種通過評價(jià)組織間機(jī)械波的傳播，判斷組織彈性變化的成像技術(shù)。其原理是依據(jù)目標(biāo)組織在施加外力時(shí)產(chǎn)生的質(zhì)點(diǎn)位移所繪制的磁共振相位圖，對組織彈性情況進(jìn)行逆推，通過獲得的目標(biāo)組織區(qū)域的彈性變化及參數(shù)進(jìn)行醫(yī)學(xué)診斷。有研究發(fā)現(xiàn)接受免疫治療的晚期肝癌患者腫瘤活檢中腫瘤內(nèi)T淋巴細(xì)胞的豐度與MRE顯示的HCC硬度顯著相關(guān)（r=0.79，P＜0.01），研究者認(rèn)為是肝癌免疫治療后腫瘤組織中免疫細(xì)胞的浸潤、纖維成分的增多以及血管的生成導(dǎo)致了治療后早期腫瘤組織硬度的增加；肝癌患者治療后6周HCC硬度的增加與OS（r=0.81，P=0.008）和疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）（r=0.88，P=0.009）顯著相關(guān)，提示MRE獲取的肝臟硬度的早期改變可能是評估晚期HCC患者免疫治療反應(yīng)的有效指標(biāo)。

4 小結(jié)

隨著影像技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)學(xué)成像的作用不再拘泥于對疾病的診斷，其在治療監(jiān)測、預(yù)測預(yù)后等方面潛能的開發(fā)與臨床醫(yī)師治療決策的制訂及晚期肝癌患者臨床獲益的多少密切相關(guān)。US、CT、MRI成像技術(shù)的創(chuàng)新及后處理功能的進(jìn)步，不僅提高了形態(tài)學(xué)評價(jià)性能，還使得功能評估成為可能。就目前的研究來看，開發(fā)理想的成像生物標(biāo)志物取代傳統(tǒng)侵入性活檢獲得腫瘤病理組織學(xué)特征，從而對疾病的療效做出客觀準(zhǔn)確的評估與預(yù)測，在醫(yī)學(xué)成像發(fā)展方面具有良好前景。

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