晚期宮頸癌治療進展

李 超，姚 莉，宗 玲，劉澤巖，張冕冕，王 欣

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)Global cancer statistics 2018統(tǒng)計全球宮頸癌新發(fā)病例超過56萬而死亡病例超過31萬。2015年我國宮頸癌新發(fā)病例數(shù)約為11萬，死亡病例約為3萬。宮頸癌發(fā)病率高，在我國女性惡性腫瘤中居第二位。作為臨床難點，晚期宮頸癌的治療越來越受到人們的重視。晚期宮頸癌治療方法主要包括放射治療、化療、生物治療等。該文綜述宮頸癌的上述治療進展，為其臨床治療提供綜合參考。

1 放射治療進展

過去的幾十年間，大量研究表明調強放射治療聯(lián)合腔內近距離放射治療是治療局部晚期宮頸癌的重要手段之一。

1.1 外照射

目前調強放射治療是最常用的放射治療技術。與傳統(tǒng)二維放射治療相比，調強放射治療有助于提高靶區(qū)劑量，同時限制盆腔和腹部危及器官(包括卵巢、小腸、直腸、膀胱和骨髓)的劑量，降低胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)的早反應和晚反應發(fā)生率以及血液學等相關毒性反應的發(fā)生率。Lei et al統(tǒng)計108例(ⅡB期45例，ⅢB期63例)宮頸癌的療效及不良反應，中位隨訪時間為65個月。5年總生存率為67.6%，5年無進展生存率為53.7%。不良反應的發(fā)生率：晚期胃腸和泌尿生殖道毒性≥3級為9.2%，急性白細胞減少≥3級為51.8%。質子放射治療是目前最先進的治療技術，它利用質子的物理特性(Bragg峰)將能量集中于腫瘤內從而減少損傷周圍組織。Marnitz et al研究發(fā)現(xiàn)，在相同劑量下，質子治療使腸道受照射平均劑量下降9～16 Gy，膀胱及直腸劑量下降7～9 Gy，與光子治療組相比差異有統(tǒng)計學意義。但是質子放射治療對場所及設備的要求高且費用昂貴，限制了它的應用。

1.2 內照射

內照射作為宮頸癌外照射的重要補充，提高了腫瘤的局部劑量，降低周邊危及器官受量，改善患者的總生存時間。相比傳統(tǒng)的二維內照射，基于CT或MRI引導下的三維內照射以治療效果好及不良反應小的優(yōu)勢得到越來越多應用?；贑T的三維內照射具有較好的療效，例如Koh et al分析95例基于CT行內照射的患者，3年局部控制率達到94.8%，3年總生存率為69.7%；不良反應率：3級直腸炎為11%，3級膀胱炎為2%，4級不良反應為零。Rodríguez Villaba et al分析基于CT和MRI進行三維內照射的差異，發(fā)現(xiàn)基于MRI組勾畫的靶區(qū)及危及器官的體積要小于CT組，但2組3年局部控制率、總生存及無病生存均無統(tǒng)計學差異，不良反應CT組直腸出血發(fā)生率較MRI組明顯升高(13%

vs

2%)，基于MRI三維內照射能更好保護正常組織。

2 生物治療進展

腫瘤生物治療是通過機體的防御機制、應用生物大分子(細胞、核酸、蛋白質或肽)或小分子化合物調節(jié)機體生物反應的治療。

2.1 DC-CIK治療

細胞免疫治療是目前研究的熱點。運用細胞免疫治療能夠促進免疫細胞的恢復，提高機體免疫力，增強療效的同時減少機體損傷。最常用于宮頸癌細胞免疫治療的細胞是樹突狀細胞(dendritic cell)、細胞因子誘導的殺傷細胞(cytokine induced killer, CIK)。成熟的樹突狀細胞表達抗原于細胞表面并提呈給T細胞，引發(fā)強大的特異性免疫。CIK是一群異質性細胞，它是一種由外周血單個核細胞在體外經多種細胞因子誘導培養(yǎng)，具有廣譜的抗腫瘤作用，對腫瘤細胞有識別和殺傷作用而對正常細胞沒有損傷。江龍委 等用DC-CIK細胞免疫治療39例中晚期宮頸癌患者，結果顯示疾病控制率為66.7%，客觀緩解率為20.5%，1年生存率為61%，2年生存率為46%，3年生存率為46%。李寧 等將89例中晚期宮頸癌患者隨機分為實驗組(CIK聯(lián)合放化療)與對照組(單純放化療)，結果顯示，實驗組總有效率(88.64%)高于對照組(68.89%)(

P

<0.05)；實驗組1年、2年與3年生存率分別為93.18%、77.27%與47.73%，優(yōu)于對照組(88.88%、68.89%與42.22%)；治療后實驗組患者的外周血中CD3、CD4/CD8顯著上升(

P

<0.05)而CD8下降，對照組患者的外周血中CD3、CD4/CD8顯著下降(

P

<0.05)而CD8上升；實驗組的生活質量較對照組有明顯的改善。

2.2 PD-1/PD-L1抑制劑

程序性死亡分子1(programmed death-1，PD-1)/及配體(PD-L1)抑制劑能夠阻斷PD-1和PD-L1的結合，上調T細胞的生長與增殖，減少T細胞凋亡并激活其攻擊與殺傷功能，增強免疫系統(tǒng)的殺傷力。據(jù)報道，1例39歲接受多次化療及放射治療后復發(fā)的宮頸癌患者，接受PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療后，腹腔病灶消失并維持了8個月，不良反應輕微。在KEYNOTE-158臨床試驗中，入組98例復發(fā)或轉移性宮頸癌患者，其中77例(79%)患者的腫瘤檢測PD-L1陽性(評分≥1)。PD-L1表達陽性的患者平均隨訪11.7個月，總體緩解率為14.3%，完全緩解率為2.6%，部分緩解率為11.7%。但是PD-L1表達陰性(評分<1)的患者無效。在治療有效的患者中，91%的患者緩解時間超過半年，尚未達到中位緩解時間。不良反應方面，8%的患者因不良反應停藥，39%的患者發(fā)生嚴重不良反應。最常見的嚴重不良反應包括貧血(7%)、瘺管(4.1%)、出血(4.1%)和感染(泌尿系感染除外)(4.1%)。目前PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療、放射治療或抗血管生成靶向治療研究正在進行中。

2.3 靶向藥物

靶向藥物是從分子水平將腫瘤的惡性生物學行為阻斷、針對明確的致癌位點研究設計的相應治療藥物，在藥物進入體內后與特定的致癌位點相結合發(fā)揮抗腫瘤作用。目前用于晚期宮頸癌靶向藥物有血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)抑制藥、雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin,mTOR) 抑制劑、多聚ADP核糖多聚酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP) 抑制劑和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制劑等。

2.3.1

VEGF抑制藥 VEGF抑制藥包括貝伐珠單抗、西地尼布、帕佐帕尼、阿帕替尼等，可有效抑制腫瘤生長。貝伐珠單抗為人源化的單克隆抗體，通過與VEGF結合以阻止腫瘤血管的生成而發(fā)揮作用，是治療宮頸癌的最常用的VEGF抑制藥。Suzuki et al開展一項紫杉醇、卡鉑和貝伐珠單抗聯(lián)合治療晚期或復發(fā)性宮頸癌的療效和安全性的Ⅱ期臨床研究，共有34名晚期或復發(fā)宮頸癌患者接受治療。中位隨訪時間為18.5月，客觀有效率88%，17例(50%)出現(xiàn)完全緩解，13例(38%)出現(xiàn)部分緩解，中位持續(xù)時間為6個月。不良反應表現(xiàn)為中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血、血小板減少，1例接受過骨盆放射治療的病人出現(xiàn)2級直腸陰道瘺。鷗鵬舉 等使用貝伐珠單抗治療9例經鉑類化療后復發(fā)的晚期宮頸癌患者，采用吉西他濱化療兩個周期后行貝伐珠單抗聯(lián)合原化療方案繼續(xù)治療。結果顯示，9例患者中部分緩解為7例，病情穩(wěn)定為2例，緩解率為77.8%；中位總生存時間為11個月，中位無進展生存時間為6.2個月；生活質量評分較治療前提高。馮燕 等將患者隨機分為對照組(吉西他濱化療)和實驗組(貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療)，每組40例，結果顯示，實驗組的總有效率(62.5%)，臨床控制率(90.0%)均顯著高于對照組(總有效率37.5%、臨床控制率57.5%)；實驗組的嚴重不良反應率(10.0%)顯著低于對照組(40%)；實驗組生活質量(健康狀況、勞動能力、日常生活、精神狀況及家人照顧等)顯著高于對照組(

P

<0.05)。西地尼布是一種口服的血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)酪氨酸激酶抑制劑，抑制VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。在一項臨床研究中，口服西地尼布聯(lián)合卡鉑+紫杉醇組中位PFS優(yōu)于口服安慰劑聯(lián)合化療組(8.1月

vs

6.7月)，但不良反應發(fā)生率高于口服安慰劑組，常見的不良反應包括2～3級高血壓、腹瀉、疲勞、白細胞減少及中性粒細胞減少等。

帕佐帕尼靶向VEGFR-2、血小板源性生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor)及c-Kit抑制腫瘤生長。而拉帕替尼有效抑制人類表皮生長因子受體-1(human epidermal growth factor receptor-1)和人類表皮生長因子受體-2酪氨酸激酶活性。在一項臨床研究中，共230名晚期或復發(fā)宮頸癌患者，152名被隨機分配到單一治療組：帕佐帕尼(74例)或拉帕替尼(78例)。帕佐帕尼和拉帕替尼中位總生存時間分別為50.7周和39.1周，最常見的不良反應主要為腹瀉。這項研究證實了帕佐帕尼在晚期和復發(fā)性宮頸癌中的作用。阿帕替尼是一種新型VEGFR-2抑制劑。Guo et al入組了52組晚期宮頸癌患者，隨機分為阿帕替尼組(阿帕替尼+紫杉醇+卡鉑聯(lián)合近距離放射治療)和對照組(紫杉醇+卡鉑聯(lián)合近距離放射治療)。結果顯示阿帕替尼組和對照組的PFS分別為10.1月和4.6月，客觀有效率分別為64.3%和33.3%，阿帕替尼組效果優(yōu)于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學意義。但不良反應如各級別的蛋白尿、手足綜合征、黏膜炎、高血壓發(fā)生率均高于對照組。

2.3.2

mTOR抑制劑 替西羅莫司(Temsirolimus)可以與細胞內蛋白FKBP-12結合生成藥物-蛋白復合物，進而抑制mTOR活性并抑制細胞增殖。Tinker et al使用替西羅莫司治療38位宮頸癌患者，結果顯示，19例患者出現(xiàn)平均6.5個月的病情穩(wěn)定期，1例患者腫瘤部分緩解，6個月的疾病無進展發(fā)生率達到28%；不良反應輕微，未見大于3級的不良反應。

2.3.3

PARP抑制劑 PARP為一個多功能蛋白質翻譯后修飾酶，當DNA片段發(fā)生結構損傷時，它通過識別上述DNA片段而被激活并修復損傷的DNA。Bianchi et al通過體外細胞實驗及動物實驗證實了宮頸癌細胞對奧拉帕尼高反應性，為進一步臨床研究提供了基礎。

2.3.4

EGFR抑制劑 EGFR抑制劑包括西妥昔單抗、吉非替尼、厄羅替尼等。西妥昔單抗可以競爭性阻斷EGF等配體與EGFR的結合，阻斷增殖信號在細胞內的轉導，從而抑制癌細胞增殖并誘導其凋亡。Pignata et al開展西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療晚期宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗，發(fā)現(xiàn)化療組和化療+西妥昔單抗組中位PFS分別為5.2個月、7.6個月，中位OS分別為17.7個月、17個月。除皮膚毒性外，嚴重不良事件的發(fā)生率無差異。一項研究報道對20例復發(fā)或轉移性宮頸癌患者予吉非替尼250 mg/d 治療，結果顯示實驗組患者的中位生存期較對照組提高了37.5%且不良反應輕微，吉非替尼對復發(fā)性或轉移性宮頸癌可能有較好的治療效果。臨床試驗聯(lián)合應用厄羅替尼、順鉑同步放化療治療晚期宮頸癌，平均治療時間為77 d，平均隨訪63.2個月，結果顯示53例患者(95.1%)有臨床緩解，3年累積生存率為82.3%，大部分患者對該項治療耐受性良好，毒副作用小。

3 化療藥物進展

常見的晚期宮頸癌聯(lián)用的化療藥物有紫杉醇、氟脲嘧啶、順鉑、卡鉑、博來霉素及依托泊苷等，也有研究者在開展其它化療藥物治療宮頸癌的探索研究。

王靜 等選取60例局部晚期宮頸癌患者，隨機平均分成研究組(奈達鉑+紫杉醇)及對照組(順鉑+紫杉醇)。結果顯示,研究組與對照組的總有效率分別為76.7%及80.0%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義；與對照組相比，1～2級惡心嘔吐、貧血、腎功能損害等不良反應發(fā)生率較低而血小板降低發(fā)生率較高，兩組差異均存在統(tǒng)計學意義。孫亞芳對76例中晚期宮頸癌患者的資料進行回顧性分析,對照組(38例)予紫杉醇聯(lián)合順鉑，研究組(38例)予替加氟聯(lián)合順鉑；兩組總有效率幾乎一致，但研究組不良反應發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計學意義。以上研究表明替吉氟、萘達鉑可考慮做為常用化療方案的備選藥物。