安羅替尼治療晚期肺癌療效及短期預(yù)后影響因素分析

王 芳，李 真，滕 影，鄒延峰，孫國(guó)平

肺癌是重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，全球每年新增確診肺癌的病例約有210萬(wàn)，同時(shí)因肺癌死亡的病例約有180萬(wàn)，嚴(yán)重威脅人類健康。我國(guó)惡性腫瘤中，肺癌的發(fā)病率(733.3/10萬(wàn))及病死率(610.2/10萬(wàn))均位居榜首。當(dāng)前，肺癌常用的治療方法主要有手術(shù)、化療、放療、免疫治療、靶向治療等，但很多患者確診為肺癌時(shí)就已經(jīng)進(jìn)展為疾病晚期，治療困難。許多臨床研究顯示安羅替尼在治療晚期肺癌的療效及安全性上具有明顯優(yōu)勢(shì)，能夠顯著延長(zhǎng)患者的生存期。然而，目前多數(shù)研究都集中在安羅替尼的療效及安全性評(píng)價(jià)上，對(duì)安羅替尼治療晚期肺癌療效及預(yù)后的影響因素探討關(guān)注較少。該文旨在通過(guò)比較不同亞組間安羅替尼治療晚期肺癌的療效及預(yù)后，尋找其影響因素，為臨床指導(dǎo)安羅替尼治療晚期肺癌提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選擇2018年11月—2020年3月期間在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科經(jīng)安羅替尼治療的81例晚期肺癌患者為研究對(duì)象，回顧性收集患者的一般資料、治療療效及預(yù)后信息。通過(guò)病理檢查81例患者確診為晚期肺癌，臨床分期為ⅢB、ⅢC或Ⅳ期，排除對(duì)安羅替尼治療有禁忌癥患者，這些患者在使用安羅替尼治療前常規(guī)治療失敗。本研究在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)下開展，由于本研究是回顧性調(diào)查，申請(qǐng)了知情同意豁免。

1.2 治療方法

所有患者于每日早餐前口服8 mg或12 mg的安羅替尼，連續(xù)服藥2周后停藥1周，1個(gè)治療周期為21 d，患者疾病進(jìn)展或不能耐受時(shí)停止用藥。

1.3 療效和預(yù)后評(píng)價(jià)

治療前對(duì)患者進(jìn)行一般常規(guī)檢查、影像學(xué)檢查、血清腫瘤指標(biāo)檢測(cè)等，每周期治療后復(fù)查血清學(xué)等指標(biāo)。療效評(píng)價(jià)根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果每2個(gè)治療周期進(jìn)行評(píng)價(jià)。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)，包括疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)，疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，部分緩解(partial response，PR)和完全緩解(complete response，CR)。疾病控制率(disease control rate，DCR)計(jì)算公式為(CR+PR+SD)/治療人數(shù)×100%，客觀有效率(objective response rate，ORR)計(jì)算公式為(CR+PR)/治療人數(shù)×100%。每個(gè)治療周期后對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，收集預(yù)后信息，預(yù)后評(píng)價(jià)使用無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)，指從患者開始接受安羅替尼治療到患者疾病出現(xiàn)進(jìn)展、死亡或末次隨訪的時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

81例晚期肺癌患者平均年齡35～81(60.9±9.8)歲，其中男性56例，占69.1%，女性25例，占30.9%；有吸煙史患者27例，占33.3%，有癌癥家族史患者4例，占4.9%；腺癌患者47例，占58.0%，鱗癌患者14例，占17.3%，小細(xì)胞肺癌患者14例，占17.3%；肺內(nèi)或胸膜轉(zhuǎn)移患者48例，占59.3%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者47例，占58.0%，腦轉(zhuǎn)移患者14例，占17.3%，骨轉(zhuǎn)移患者27例，占33.3%；ⅢB和ⅢC期患者共6例，占7.4%，Ⅳ期患者75例，占92.6%。

2.2 療效評(píng)價(jià)與亞組比較及影響因素分析

用安羅替尼治療后的81例患者中，CR 0例，PR 7例，SD 39例，PD 35例，ORR為8.6%(7/81)，DCR為56.8%(46/81)。由于ORR較低，療效分析主要采用DCR。療效亞組比較顯示DCR在性別間有差異(

P

=0.012)，在治療前東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)評(píng)分間也有差異(

P

=0.002)，結(jié)果見(jiàn)表1。單因素和多因素Logistic回歸分析顯示影響安羅替尼治療晚期肺癌療效的因素是患者性別(

OR

=3.034，95%

CI

=1.072～8.584，

P

=0.037)和治療前ECOG評(píng)分(

OR

=5.523，95%

CI

=1.557～19.588，

P

=0.008)，結(jié)果見(jiàn)表2和圖1。與男性相比，女性療效差；ECOG評(píng)分2分及以上的患者較0～1分的療效差。

2.3 預(yù)后評(píng)價(jià)與亞組比較及影響因素分析

隨訪時(shí)間為0.7～10.0個(gè)月，中位PFS為3.2個(gè)月(95%

CI

=2.149～4.317個(gè)月)。預(yù)后亞組比較顯示患者中位PFS在性別、有無(wú)癌癥家族史及治療前ECOG評(píng)分間有差異(

P

<0.05)，見(jiàn)表3。單因素和多因素Cox回歸分析顯示影響安羅替尼治療晚期肺癌患者短期預(yù)后的因素是患者性別(

HR

=2.317，95%

CI

=1.312～4.091，

P

=0.004)、癌癥家族史(

HR

=4.556，95%

CI

=1.562～13.285，

P

=0.005)和治療前ECOG評(píng)分(

HR

=2.187，95%

CI

=1.178～4.060，

P

=0.013)，見(jiàn)表4、圖2。與男性相比，女性預(yù)后差；有癌癥家族史患者較無(wú)癌癥家族史預(yù)后差；ECOG評(píng)分2分及以上的患者較0～1分的預(yù)后差。

3 討論

本研究回顧性收集了安羅替尼治療晚期肺癌的療效及預(yù)后資料，對(duì)不同亞組的療效和預(yù)后進(jìn)行了比較；首次采用單因素和多因素Logistic及Cox回歸模型同時(shí)探討了安羅替尼治療晚期肺癌的療效及預(yù)后的影響因素，療效和預(yù)后影響因素分析結(jié)果相互驗(yàn)證；結(jié)果顯示安羅替尼治療晚期肺癌的療效與性別和治療前ECOG評(píng)分有關(guān)，女性及治療前ECOG評(píng)分高患者療效差；安羅替尼治療晚期肺癌患者的短期預(yù)后與性別、有無(wú)癌癥家族史和治療前ECOG評(píng)分有關(guān)，女性、有癌癥家族史及ECOG評(píng)分高患者預(yù)后差。本研究表明，對(duì)于晚期肺癌患者，男性及治療前ECOG評(píng)分低患者較易從安羅替尼治療中獲益，且男性、無(wú)癌癥家族史、治療前ECOG評(píng)分低的患者預(yù)后較好，是使用安羅替尼治療的優(yōu)勢(shì)人群。療效和預(yù)后結(jié)果一致，相互驗(yàn)證。

表1 安羅替尼治療晚期肺癌療效亞組比較 [n(%)]

表2 安羅替尼治療晚期肺癌療效影響因素的Logistic回歸分析

圖1 安羅替尼治療晚期肺癌療效亞組比較

表3 安羅替尼治療的晚期肺癌患者預(yù)后亞組比較

續(xù)表3

表4 安羅替尼治療晚期肺癌患者預(yù)后影響因素的Cox回歸分析

證據(jù)顯示性別不僅僅影響癌癥的發(fā)病率，而且還影響其治療反應(yīng)和預(yù)后。如Yuan et al在13種癌癥中從分子水平上分析了癌癥的性別差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了性別差異的分子特征，提示癌癥治療應(yīng)考慮到性別差異而使用不同的治療策略。Yang et al在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中研究發(fā)現(xiàn)這些患者治療效果和預(yù)后受性別影響，對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞分子亞型的性別特異性進(jìn)行了分析，結(jié)果表明存在性別特異性，依據(jù)性別特異性調(diào)整治療方案，可達(dá)到改善患者的治療效果和延長(zhǎng)患者生存期的目的。該研究表明采用安

圖2 安羅替尼治療晚期肺癌患者預(yù)后比較

羅替尼治療的晚期肺癌患者的療效和預(yù)后存在性別差異，女性較男性差；推測(cè)可能是由于男女在安羅替尼發(fā)揮作用的某些通路上存在差異，或者是男女在生理和心理上存在差異，從而影響安羅替尼的療效，但具體機(jī)制需要進(jìn)一步深入研究。有證據(jù)顯示，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的晚期癌癥患者的治療效果有明顯性別差異，女性獲益較男性低，這間接支持本研究結(jié)果。高ECOG評(píng)分已經(jīng)被證實(shí)是影響癌癥治療療效和預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高ECOG評(píng)分的患者健康狀況較差，對(duì)治療的耐受性欠佳。有證據(jù)顯示癌癥家族史是肺癌患者預(yù)后的保護(hù)因素，其可能原因是有癌癥家族史的個(gè)體更傾向于定期進(jìn)行癌癥的早期篩查，從而早發(fā)現(xiàn)早治療，但本研究的入選對(duì)象是晚期肺癌，其預(yù)后受早期篩查帶來(lái)的獲益影響較小。同時(shí)，有癌癥家族史的患者可能具有某些遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素及不良行為習(xí)慣等，從而導(dǎo)致患者治療療效和預(yù)后差。

目前僅有少數(shù)研究在關(guān)注安羅替尼的療效及安全性評(píng)價(jià)的同時(shí)涉及了安羅替尼治療晚期肺癌的療效或預(yù)后的影響因素探討，但未見(jiàn)同時(shí)采用單因素和多因素分析方法探討療效和預(yù)后的影響因素。如黃艾彌 等在對(duì)53例安羅替尼治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者近期療效及安全性評(píng)價(jià)分析的同時(shí)，通過(guò)卡方檢驗(yàn)分析了患者一般資料與臨床療效的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)安羅替尼的近期療效受臨床分期、安羅替尼治療線數(shù)和驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)影響，而與年齡、性別、吸煙史及病理類型無(wú)關(guān)，但并沒(méi)有進(jìn)行多因素分析消除混雜因素對(duì)結(jié)果的干擾。王秀秀在143例晚期肺癌患者中評(píng)價(jià)了安羅替尼的有效性和安全性，同時(shí)探討了影響患者預(yù)后的因素，通過(guò)COX多元回歸分析并未發(fā)現(xiàn)任何預(yù)后影響因素。該研究結(jié)果與類似研究的分析結(jié)果存在差異，可能是由于樣本量、研究對(duì)象、隨訪時(shí)間及統(tǒng)計(jì)分析方法等的不同所致。

本次研究有以下不足之處：①入選的研究對(duì)象較少，可能使結(jié)果的代表性降低，但安羅替尼于2018年5月才開始被批準(zhǔn)用于晚期肺癌的治療，因此病例有限；②由于安羅替尼被批準(zhǔn)使用時(shí)間不長(zhǎng)，患者療效及預(yù)后隨訪的時(shí)間有限，對(duì)于長(zhǎng)期療效及預(yù)后的影響因素還需進(jìn)一步研究，這也是今后安羅替尼治療晚期肺癌研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)；③本研究收集的一般資料有限，如患者心理情況、飲食習(xí)慣、經(jīng)濟(jì)狀況等其他資料未收集；④本研究?jī)H在一家醫(yī)院開展，多中心聯(lián)合開展是需要的；最后，本研究中有癌癥家族史人數(shù)非常少，有癌癥家族史導(dǎo)致安羅替尼治療的晚期肺癌患者預(yù)后差的結(jié)果需要更大的樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本研究結(jié)果提示性別和治療前ECOG評(píng)分影響安羅替尼治療晚期肺癌的療效；女性、有癌癥家族史和治療前ECOG評(píng)分高可導(dǎo)致安羅替尼治療的晚期肺癌患者預(yù)后差。本研究結(jié)果有待更大樣本量、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間、更全面的多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。