妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤免疫治療及分子靶向治療機制、療效的研究進展

鎮(zhèn)瀾，潘吳媛，陳玲思

福建省婦幼保健院/福建醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，福州 350001

妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasm，GTN）是一組由異常增生的滋養(yǎng)細胞所形成的惡性腫瘤，能發(fā)生在葡萄胎妊娠或非葡萄胎妊娠之后。Epstein和Joneborg研究表明，GTN發(fā)生于育齡女性中，其發(fā)病多與妊娠存在緊密的聯(lián)系，且50.0%患者發(fā)生于葡萄胎，25.0%患者發(fā)生于流產(chǎn)?；熓荊TN患者常用的治療方法，借助化療藥物能殺死惡性腫瘤細胞，延長患者生命，且多數(shù)患者通過化療得以治愈。但是，仍有20.0%患者在初始化療后期發(fā)生耐藥，5.0%～10.0%患者治療后復(fù)發(fā)，0.5%～5.0%患者由于多重耐藥而死亡，導(dǎo)致GTN患者治療預(yù)后較差。李春梅等研究表明，GTN與正常妊娠滋養(yǎng)細胞相同，均來源于父系基因組及其表達轉(zhuǎn)錄的相應(yīng)蛋白，而從母體免疫防御而言，其屬于一種半基因異體植入物，具有較強的免疫原性，能刺激母體產(chǎn)生劇烈的免疫應(yīng)答反應(yīng)。近年來，隨著免疫調(diào)節(jié)分子在免疫系統(tǒng)與腫瘤微環(huán)境中研究的深入，腫瘤免疫治療成為GTN的一種治療方法。因此，本綜述分析GTN的診斷和分期，探討GTN免疫治療、分子靶向治療的機制、方法及療效，并針對免疫診療中的不良反應(yīng)及采取的相應(yīng)干預(yù)措施進行總結(jié)，以期為GTN診療提供新思路。

1 GTN的病理學(xué)、生理學(xué)機制

1.1 GTN的病理學(xué)機制

GTN是滋養(yǎng)細胞的一組病變，與妊娠存在緊密聯(lián)系。不同妊娠含有不同的父源性遺傳物質(zhì)，其病理學(xué)亦相對復(fù)雜，多與基因和轉(zhuǎn)錄因子的異常表現(xiàn)、細胞因子、黏附分子有關(guān)。①基因和轉(zhuǎn)錄因子：GTN屬于一種基因疾病，其生物學(xué)基礎(chǔ)是基因的異常及多步驟突變的共同結(jié)果。近期研究發(fā)現(xiàn)，一些新的基因和轉(zhuǎn)錄因子在GTN的侵襲轉(zhuǎn)移分子機制中發(fā)揮了重要的作用。②細胞因子與免疫細胞有關(guān)，具有細胞生長分化、調(diào)節(jié)免疫功能等多種生物學(xué)活性的小分子多肽，是近年來研究的熱點。GTN發(fā)生過程中常伴有矯治細胞生長因子（keratinocyte growth factor，KGF）、胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）、白細胞介素（interleukin，IL）的異常表達，均能直接參與GTN的發(fā)生、發(fā)展。③黏附分子：GTN屬于一種惡性腫瘤，其重要的生物學(xué)特征為對鄰近正常組織的浸潤與遠處轉(zhuǎn)移。既往研究表明，E-鈣黏連蛋白、黏蛋白等能直接參與GTN的分化、侵襲與胎盤重塑。

1.2 GTN的生理學(xué)機制

GTN是一組與妊娠有關(guān)，由胎盤滋養(yǎng)細胞發(fā)生惡變形成的惡性腫瘤。GTN一般發(fā)生在育齡期婦女中，對于進行葡萄胎清宮、異位妊娠、流產(chǎn)、足月生產(chǎn)后、剖宮產(chǎn)后有異常出血者，應(yīng)引起足夠的重視。目前，臨床上對于GTN的生理學(xué)機制尚未闡明，普遍認為其是由多種因素共同參與的過程，且多數(shù)患者由葡萄胎妊娠發(fā)展而來，而造成葡萄胎妊娠的高危因素包括營養(yǎng)不良或營養(yǎng)狀態(tài)較差、年齡＞40歲、流產(chǎn)、不孕史、口服避孕藥及不規(guī)律月經(jīng)等，且不同因素之間互相作用，相互影響，促進GTN的發(fā)生、發(fā)展。

2 GTN的臨床診斷和分期治療

①GTN的臨床診斷：由于GTN發(fā)病早期臨床癥狀缺乏典型性，導(dǎo)致臨床診斷難度較大。一般根據(jù)葡萄胎排空、流產(chǎn)、足月產(chǎn)或異位妊娠后不規(guī)則陰道出血、子宮復(fù)舊不全或不均勻增大、卵巢黃素化囊腫，尤其是伴有轉(zhuǎn)移病灶相關(guān)癥狀患者，應(yīng)考慮為GTN。同時，GTN患者診斷過程中，應(yīng)監(jiān)測患者人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG），對于hCG連續(xù)測定4次，呈平臺狀態(tài)，至少持續(xù)3周，或hCG連續(xù)測定3次以上升高，至少持續(xù)2周，且X線胸片診斷存在轉(zhuǎn)移病灶時，可考慮為GTN。林韻和陳建國研究表明，GTN臨床診斷時，借助CT或MRI對轉(zhuǎn)移病灶的輔助診斷價值，必要時可配合腦脊液hCG檢查，可預(yù)測神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的可能。②GTN分期與治療：目前，臨床上GTN分期主要包括解剖學(xué)分期與預(yù)后評分兩種，根據(jù)患者GTN分期制訂詳細的治療方案。Zhou等的研究表明，GTN Ⅰ期（無轉(zhuǎn)移病灶）或低危轉(zhuǎn)移患者，可給予單藥化療治療；對于高危轉(zhuǎn)移病灶或Ⅱ～Ⅳ期患者則應(yīng)多藥聯(lián)合化療，必要時可配合輔助放療、手術(shù)治療。Batman等的研究表明，GTN患者5年生總存率為92.7%，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期生存率依次為97.3%、85.7%、82.8%及61.9%，由此看出，GTN患者分期越高，遠期生存率越低，加強患者早期診斷、治療，對改善患者預(yù)后、提高生存率具有重要意義。

3 GTN的免疫治療方法、機制及不良反應(yīng)

3.1 GTN的免疫治療方法、機制

近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，免疫治療開始用于臨床，并獲得良好的效果。免疫治療是指當機體處于低下或亢進的免疫狀態(tài)時，通過人為的方式增強或抑制機體的免疫功能，從而達到治愈疾病的目的。這種治療方法通過自身的免疫機能殺死惡性腫瘤細胞及組織，其針對的靶標不是惡性腫瘤細胞或組織，而是人體自身的免疫系統(tǒng)。

既往研究表明，腫瘤免疫逃逸是腫瘤惡性傾向的基礎(chǔ)，所以免疫檢查點是防止細胞凋亡的重要機制。因此，基于上述原理研發(fā)的免疫檢查點抑制劑，能有效地阻止腫瘤細胞免疫逃逸，這些免疫檢查點抑制劑包括細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）及程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑等。

依據(jù)受體與配體結(jié)合后發(fā)揮作用的不同，可將免疫靶點分為兩種，一種是共刺激分子，另一種是共抑制分子。PD-1屬于一種共刺激分子，在腫瘤的微環(huán)境中，PD-1與PD-L1結(jié)合后，其通路被激活，從而使T淋巴細胞的活性受到抑制，一旦T淋巴細胞活性受到抑制，則無法殺傷腫瘤細胞，而使腫瘤細胞通過免疫逃逸存活。使用PD-1或PD-L1抑制劑可阻斷PD-1/PD-L1通路，該通路阻斷后，T淋巴細胞活性增強，加強了對腫瘤細胞的識別及殺傷作用，最終達到抗腫瘤的目的。母體胎盤的抗原表達使其成為懷孕期間母體免疫識別的靶標，而PD-L1的表達維持了妊娠耐受性。有研究表明，GTN患者腫瘤組織中有PD-L1的表達，且多數(shù)表現(xiàn)為強陽性。

Jareemit等的研究表明，PD-1與PD-L1抑制劑治療GTN患者具有良好的效果，主要是因為在滋養(yǎng)細胞腫瘤各類細胞中，PD-L1呈高表達，尤其是胎盤原位滋養(yǎng)細胞腫瘤（placental trophoblastic tumor in situ，PSTT）、絨毛細胞癌患者中，PD-1與PD-L1抑制劑能作為免疫檢查點蛋白，不僅在GTN細胞的表面表達，亦可影響細胞的增殖與凋亡。吳齊斌等以4例GTN患者為對象，均對化療藥物耐藥，并給予帕姆單抗治療，結(jié)果表明，3例患者治療后病灶消失，且維持3個月以上，且停藥后24個月內(nèi)未見復(fù)發(fā)，體內(nèi)PD-L1表達水平較高。由中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會制定的《妊娠滋養(yǎng)細胞疾病診斷與治療指南（2021年版）》已明確提出，對于多重耐藥的滋養(yǎng)細胞腫瘤患者，可以單獨使用PD-1/PD-L1抗體，也可聯(lián)合化療使用。

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床上對于GTN發(fā)病機制的研究較多，普遍認為其發(fā)病與瘤體內(nèi)巨噬細胞募集因子有關(guān)。目前，臨床上對CC趨化因子配體2（CC chemokine ligand 2，CCL2）研究較多，結(jié)果表明，CCL2可作為GTN患者預(yù)后評估的標志物，但是該結(jié)論尚存在爭議，仍需進一步研究與探討。

3.2 免疫治療的不良反應(yīng)及應(yīng)對措施

盡管免疫療法用于GTN患者中能獲得良好的治療效果，但是該治療方法臨床使用時亦存在諸多不良反應(yīng)，包括全身皮膚黏膜受損、肝腎毒性、胃腸道功能紊亂等，嚴重者將會危及患者生命。PD-1、PD-L1抗體是GTN患者免疫治療的代表藥物，在臨床治療中能獲得良好的治療效果，但當患者使用這些藥物治療時，也可能非特異性激活其免疫系統(tǒng)而產(chǎn)生不良反應(yīng)，且這些持續(xù)的不良反應(yīng)可影響患者的多個系統(tǒng)。美國臨床腫瘤協(xié)會2020年進行了一項回顧性分析，并對GTN患者免疫治療中的不良反應(yīng)進行匯總、歸納與分析，研究發(fā)現(xiàn)，GTN患者免疫治療時藥物劑量因素引起的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.3%，甚至部分患者出現(xiàn)嚴重的感染（如皮膚黏膜感染、泌尿系感染與消化道感染等）。因此，GTN患者治療前應(yīng)注意對全身各器官的狀態(tài)進行評估，了解患者治療耐受性，根據(jù)患者用藥后的反映情況，及時調(diào)整免疫檢查點抑制劑的劑量，必要時加用糖皮質(zhì)激素等，盡可能抑制炎癥反應(yīng)，降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。此外，患者在接受該藥的過程中需注意監(jiān)測生命體征，對于出現(xiàn)異常者及時采取相應(yīng)的干預(yù)措施。

而分子靶向藥物用于GTN患者的常見藥物不良反應(yīng)包括出血、傷口愈合延遲、乏力等，嚴重者將引起患者死亡。Kane和Friel進行了一項Meta分析，該分析中涵蓋RCT研究16個，結(jié)果表明，貝伐珠單抗用于GTN患者治療中由于藥物因素引起的出血、傷口愈合延遲等不良反應(yīng)病死率為2.5%。對于血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）靶向治療藥物，常見的不良反應(yīng)為出血，其不僅影響患者的預(yù)后，亦可增加臨床治療難度。Hoskins等的Meta分析結(jié)果表明，VEGF抑制劑治療GTN患者的出血發(fā)生率為30.4%。因此，為了提高分子靶向治療藥物效果，臨床上應(yīng)加強不良反應(yīng)的預(yù)防處理，強化對患者身體狀態(tài)的評估，對于具有出血風險的患者，停用阿司匹林及其他抗凝藥物，必要時給予輸血治療，提高患者的治療耐受性。

4 分子靶向治療在GTN中的應(yīng)用

分子靶向治療是指在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入人體內(nèi)會特異地與致癌位點相結(jié)合而發(fā)揮作用，使腫瘤細胞特異性死亡，且不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞。

有研究表明，在絨毛膜癌的標本中檢測出了

TRIM32

（9q33.1）和

CDH19

（18q22.1）兩種抑癌基因的缺失。對化療產(chǎn)生耐藥的一些難治性GTN患者，基因檢測同樣也發(fā)現(xiàn)了一些潛在的分子治療靶點。CD105是轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的受體超家族成員之一。有研究發(fā)現(xiàn)，CD105與細胞型和合體型滋養(yǎng)細胞表達呈正相關(guān)，在成功構(gòu)建CD105表達相關(guān)的絨毛膜癌裸鼠移植瘤模型后，檢測各組移植瘤的生長和其蛋白表達情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，

CD105

敲減表達型裸鼠移植瘤的生長速度相比絨毛膜癌野生株裸鼠移植瘤的生長速度慢，而

CD105

過表達移植瘤的生長速度相比野生株裸鼠移植瘤明顯增快，該研究證實了絨毛膜癌中

CD105

的表達與腫瘤生長速度及腫瘤的耐藥程度呈正相關(guān)。因此，研發(fā)出一種與CD105結(jié)合的單克隆抗體能成為GTN新的分子靶向治療藥物（TRC105）。張曉英等以1例GTN患者作為對象，對患者的腫瘤細胞進行基因組分析，分析結(jié)果表明，該腫瘤細胞中存在大量的CD105表達，且通過使用TRC105聯(lián)合貝伐單抗治療4周后，患者癥狀得到明顯改善，且病情處于穩(wěn)定階段。2019年Frijstein等研究結(jié)果表明，滋養(yǎng)細胞腫瘤中VEGF及其受體呈高表達。腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)與先決條件是血管的生成，而控制血管生成的重要因子之一為VEGF，說明VEGF及其受體有望成為GTN患者治療的新靶點。

抗血管生成治療主要通過靶向VEGF及血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）通路來實現(xiàn)抑制腫瘤生長的目的。目前，臨床上有3種方法能阻斷VEGF，即小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、VEGF抗體及VEGFR抗體。有研究表明，VEGF單克隆抗體貝伐珠單抗聯(lián)合TP化療方案被用于非鱗癌非小細胞肺癌患者中，能獲得良好的效果，可延長患者生命期，利于患者恢復(fù)。貝伐珠單抗在卵巢癌、宮頸癌等婦科腫瘤的治療中也發(fā)揮了重要的作用。

除上述靶向治療藥物外，亦存在與GTN耐藥相關(guān)的其他靶點，均為GTN的治療提供新思路和靶點。陳夢捷等對8例GNT患者基因序列進行測定，結(jié)果表明，磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）、磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）通路與GNT的發(fā)生、發(fā)展存在緊密的聯(lián)系，可能成為靶向治療滋養(yǎng)細胞腫瘤的新靶點。Xu等研究表明，阻斷外調(diào)節(jié)蛋白激酶（external regulatory protein kinase，ERK）1/2能增加白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）誘導(dǎo)的信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）磷酸化，可引起JEG-3絨毛膜癌細胞增殖能力增加，促進腫瘤細胞增殖，但是患者遠期效果尚需進一步研究與探討。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，GTN是一種相對罕見的惡性腫瘤，化療是GTN患者常用的治療方法，配合手術(shù)、放療、選擇性動脈栓塞能獲得良好的效果。但是，上述治療方法均存在一定局限性，部分患者治療后復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率較高，影響患者的預(yù)后。近年來，隨著腫瘤免疫治療的興起，滋養(yǎng)細胞腫瘤免疫治療成為當前研究的重點與熱點，且研究更多地集中在免疫檢查點抑制劑與分子靶向治療藥物，雖然能獲得良好的效果，但是藥物不良反應(yīng)發(fā)生率仍相對較高，需要進一步的研究及探索，尋找更多的靶點及其相關(guān)的聯(lián)合治療方案，以期為GTN患者治療提供新的思路與方法。