非小細(xì)胞肺癌新輔助治療聯(lián)合外科手術(shù)的研究進(jìn)展△

蔡永圣，董紅紅，苗勁柏，胡濱，李輝

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院胸外科，北京 100020

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和新藥的研發(fā)，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治療模式逐漸變得多樣化?，F(xiàn)階段，對于部分ⅢA～B期，甚至Ⅱ期患者，術(shù)前新輔助治療顯示了良好的效果，在無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）、遠(yuǎn)期預(yù)后等方面均有不同程度的提高，特別是近年來靶向治療、免疫治療等成為新輔助治療的生力軍，有著廣闊的應(yīng)用前景。但在臨床應(yīng)用中，隨著研究的深入，新輔助治療對外科手術(shù)的影響逐漸引起大家的重視，對于新方案的圍手術(shù)期安全性、患者耐受性和生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后有必要深入探討。本研究回顧分析了近年來NSCLC術(shù)前應(yīng)用新輔助化療、靶向治療和免疫治療的文獻(xiàn)，對上述問題進(jìn)行綜述分析，以期為臨床治療提供一定的依據(jù)。

1 新輔助化療

1.1 新輔助化療伴或不伴放療后手術(shù)干預(yù)的時機(jī)

早在幾十年前，Rosell等和Roth等進(jìn)行的兩項隨機(jī)研究表明，與單純手術(shù)相比，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)可明顯改善患者的遠(yuǎn)期生存結(jié)果。但對于NSCLC的患者，新輔助化療后手術(shù)干預(yù)的最佳時機(jī)仍然是一個有爭議的話題。2017年，Gao等回顧性分析了1623例臨床ⅢA期NSCLC患者新輔助化療后不同手術(shù)時間對總生存期（overall survival，OS）的影響，結(jié)果顯示，新輔助放化療后0～3、4～6、7～9、10～12周組進(jìn)行手術(shù)的NSCLC患者比例依次為7.9%、50.5%、31.9%、9.6%，各組NSCLC患者30天 病 死 率 無 差 異 ；0～3、4～6、7～9、10～12周 組NSCLC患者OS分別為60.7、45.2、44.1、36.1個月，其中0～3周組

vs

3～6周組無差異（

P

=0.141），6周后患者OS呈下降趨勢，這表明新輔助化療后進(jìn)行手術(shù)的時間間隔超過6周可能會對OS產(chǎn)生負(fù)面影響。隨后，Rice等同樣對臨床ⅢA期的5946例NSCLC患者進(jìn)行了相似的研究，根據(jù)新輔助化療后進(jìn)行手術(shù)的時間間隔分為3組，77 d內(nèi)為短延遲組，77～114 d為中延遲組，114 d后為長延遲組，結(jié)果顯示，3組患者術(shù)后住院時間、30 d再入院率、術(shù)后30 d及90 d的病死率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）；3組患者1年總生存率分別為82%、83%和80%，3年總生存率分別為59%、58%和52%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05），表明新輔助治療后的干預(yù)時間對手術(shù)本身的病死率無影響，但長延遲組患者在1、3年的病死率更高。因此，對于較晚期可切除的肺癌患者，新輔助治療后手術(shù)干預(yù)間隔時間與患者遠(yuǎn)期預(yù)后明顯相關(guān)，但目前臨床上常應(yīng)用多學(xué)科綜合模式評估手術(shù)干預(yù)的可能性，合適的手術(shù)時間窗仍沒有達(dá)成共識。

1.2 新輔助化療后電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）的安全性及可行性

對于早期肺癌切除的患者，VATS具有并發(fā)癥發(fā)生率低、術(shù)后疼痛輕和恢復(fù)快的優(yōu)點，并且可獲得與開放性手術(shù)相同的長期生存率。然而，由于新輔助治療后出現(xiàn)肺組織粘連，血管脆性增加，胸腔纖維化嚴(yán)重和組織水腫等，造成了一定的手術(shù)難度，因此，新輔助化療后VATS技術(shù)的可行性和安全性仍存在疑問。Dell Amore等的研究納入了155例ⅡA～ⅢB期NSCLC患者，分析了接受新輔助化療后行VATS或開胸手術(shù)的圍手術(shù)期指標(biāo)，結(jié)果顯示，VATS組術(shù)中轉(zhuǎn)開胸率為12.9%（8/62），VATS組患者手術(shù)時間、引流天數(shù)、出院時疼痛評分、住院時間明顯均優(yōu)于開胸手術(shù)組（

P

＜0.01）。Yang等的研究對29例新輔助化療后行VATS的NSCLC患者進(jìn)行了圍手術(shù)期指標(biāo)分析，中轉(zhuǎn)開胸率約為3.5%（1/29），平均手術(shù)時間（160±38.5）min，術(shù)中失血量（167.8±78.4）ml，淋巴結(jié)清掃數(shù)目為（21.9±3.7）個，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為17.2%（5/29），均與文獻(xiàn)報道一致。Fang等將81例局部進(jìn)展期鱗狀細(xì)胞癌患者分為VATS組（

n

=14）和開胸組（

n

=67），結(jié)果顯示，VATS組引流量、術(shù)后疼痛評分均優(yōu)于開胸組（

P

＜0.05)，兩組患者術(shù)后并發(fā)癥、手術(shù)時間、術(shù)中出血量及淋巴結(jié)清掃數(shù)目比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05），VATS組中2例患者中轉(zhuǎn)開胸。與無新輔助化療直接行手術(shù)的相關(guān)研究比較，上述研究的中轉(zhuǎn)開胸率均未見增加。由此可見，對于接受新輔助化療的NSCLC患者，VATS是一種安全、可行的手術(shù)方式。

1.3 遠(yuǎn)期預(yù)后

術(shù)前新輔助化療為手術(shù)切除創(chuàng)造了條件，從而達(dá)到根治性切除的目標(biāo)，延長了患者的生存期。早期發(fā)表的關(guān)于ⅢA期NSCLC新輔助化療的兩項隨機(jī)對照研究均表明，相比于單純手術(shù)，新輔助化療后手術(shù)切除患者的遠(yuǎn)期預(yù)后更佳（

P

＜0.05）。2018年，周悅喬等的研究分析了新輔助化療對晚期NSCLC患者的療效，結(jié)果表明，相比于直接手術(shù)的患者，術(shù)前行新輔助化療明顯提高了患者術(shù)后1年的生存率，且未增加患者的并發(fā)癥總發(fā)生率。隨后，王宏等同樣對行新輔助化療的NSCLC患者做了臨床研究，得出了相似的結(jié)果，認(rèn)為新輔助化療顯著提高了患者的5年生存率（38.3%

vs

18.3%，

P

=0.016）。一項Meta分析納入了15項隨機(jī)對照研究，共2385例患者進(jìn)行了新輔助化療試驗分析，結(jié)果表明，與單純手術(shù)相比，術(shù)前化療后手術(shù)患者的OS明顯延長（

P

=0.007），5年生存獲益約提高5%。因此，對于較晚期的NSCLC患者，新輔助化療明顯改善其遠(yuǎn)期生存情況。

2 新輔助靶向治療

2.1 新輔助靶向治療后圍手術(shù)期風(fēng)險

隨著新輔助治療的發(fā)展，新輔助靶向治療能否為表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽性的晚期患者取得手術(shù)的可能性，從而達(dá)到臨床治愈的目標(biāo)，值得進(jìn)一步探討，目前大量的臨床試驗還未完成，關(guān)于新輔助靶向治療還處于探索階段。Lv等研究了新輔助靶向治療是否能為可切除的

EGFR

突變Ⅰ～ⅢA期肺腺癌患者提供機(jī)會，共納入134例患者，43例

EGFR

突變患者接受了術(shù)前靶向治療，其余91例接受術(shù)前化療。兩組患者手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后引流量、引流管留置時間、住院時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Zhao等研究了ⅢA～N2期肺腺癌患者EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）誘導(dǎo)治療后進(jìn)行肺切除術(shù)的安全性和可行性，其中厄洛替尼組14例，化療組15例，兩組患者圍手術(shù)期指標(biāo)（術(shù)中出血量、手術(shù)入路方式、手術(shù)時間、胸腔引流時間或引流量、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。兩項小規(guī)模研究同樣對新輔助靶向治療的NSCLC患者進(jìn)行圍手術(shù)期指標(biāo)分析，結(jié)果均顯示了術(shù)中出血量、手術(shù)時間等指標(biāo)并沒有顯著增加，認(rèn)為該模式治療肺癌安全、可行。因此，以上數(shù)據(jù)初步表明，與新輔助化療比較，新輔助靶向治療沒有提高圍手術(shù)期風(fēng)險，后續(xù)手術(shù)可安全完成。

2.2 疾病緩解情況和遠(yuǎn)期生存預(yù)后情況

目前研究表明，關(guān)于

EGFR

突變陽性的NSCLC患者，術(shù)前靶向誘導(dǎo)聯(lián)合手術(shù)治療顯示出較好的療效，但目前還沒有明確的共識，很多預(yù)后研究仍在進(jìn)行中。2019年，CTONG-1103作為一項多中心隨機(jī)對照試驗，共納入72例ⅢA～N2期

EGFR

敏感突變陽性的NSCLC患者，比較新輔助厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC方案化療）的臨床療效，結(jié)果顯示，兩組患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為 54.1%和34.3%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

=0.092），但靶向治療組的中位PFS顯示出明顯改善（21.5個月

vs

11.4個月，

P

＜0.01)，然而該研究的OS數(shù)據(jù)尚不成熟。NCT01833572為一項單臂Ⅱ期臨床研究，納入存在

EGFR

突變的35例NSCLC患者，術(shù)前靶向治療42 d后安排手術(shù)，ORR為54.5%，主要病理學(xué)緩解（major pathological response，MPR）率為24.2%，中位無病生存期（median disease-free survival，mDFS）為33.5個月，未獲得中位OS，其認(rèn)為新輔助靶向治療在疾病緩解和延長生存期上有明顯優(yōu)勢。因此，針對

EGFR

敏感突變陽性的NSCLC患者，雖然仍沒有證據(jù)表明新輔助化療聯(lián)合靶向治療聯(lián)合手術(shù)可延長OS，但其明顯延長了DFS或PFS，優(yōu)于僅行新輔助化療。

3 新輔助免疫治療

3.1 不同的新輔助免疫治療模式的療效觀察

國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancner Network，NCCN）指南推薦，免疫藥物治療已經(jīng)成為進(jìn)展期肺癌的一線治療方案，是一些肺癌患者首選的鞏固治療方案中的重要組成部分。但新輔助免疫治療的可行性尚未達(dá)成共識，目前研究的治療模式主要有新輔助免疫治療+手術(shù)、新輔助免疫雙藥聯(lián)合治療+手術(shù)、新輔助免疫聯(lián)合化學(xué)治療+手術(shù)等，但最佳的新輔助免疫治療模式仍在努力探索。有關(guān)研究評估了術(shù)前應(yīng)用納武利尤單抗后手術(shù)切除的療效，最終95%的NSCLC患者接受了腫瘤完全切除，其中45%的患者達(dá)到了MPR，病理學(xué)完全緩解率（pathological complete response，pCR）為15%，多數(shù)患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，僅1例術(shù)后出現(xiàn)3級免疫不良反應(yīng)。NEOSTAR研究觀察了新輔助納武利尤單抗或納武利尤單抗+伊匹單抗用于可手術(shù)的NSCLC患者的療效，共納入44例患者，最終37例患者做意向性分析，其中接受納武利尤單抗治療21例，接受雙藥聯(lián)合治療16例，研究結(jié)果表明，雙藥聯(lián)合組MPR為50%，優(yōu)于單藥組的24%，pCR為38%，優(yōu)于單藥組的10%；與單藥組相比，聯(lián)合用藥后的腫瘤標(biāo)本中存活的腫瘤細(xì)胞較少（

P

=0.033），雙藥組由于嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)而暫停手術(shù)的患者比單藥組多1例（10%

vs

4%）。NADIM研究是一項多中心臨床試驗，研究新輔助免疫聯(lián)合化療在NSCLC患者中的臨床效果，共納入46例ⅢA期NSCLC患者，術(shù)前接受化療藥物聯(lián)合納武利尤單抗的新輔助治療，其中41例（89%）患者接受手術(shù)，37例（90%）患者新輔助治療后降期，MPR率為83%，pCR率為63%。2021年，白悅等報道了新輔助免疫治療聯(lián)合化療在Ⅲ期NSCLC中的療效，結(jié)果顯示，相比于新輔助單純化療，新輔助免疫治療聯(lián)合化療的MPR、pCR和CD3、CD4、CD8細(xì)胞陽性率均顯著提高，但同時藥物引起的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。因此，根據(jù)上述臨床試驗的數(shù)據(jù)，相對于單純的新輔助化療，新輔助免疫治療的疾病緩解率得到了前所未有的提高，特別是新輔助免疫治療加化療，為肺癌患者提供了較好的治療模式，有望達(dá)到治愈效果。然而不可忽視的是不同治療模式的藥物不良作用及對手術(shù)的影響。雖然并無數(shù)據(jù)證明免疫治療導(dǎo)致患者手術(shù)的延遲，但在臨床真實世界中確實發(fā)現(xiàn)，免疫治療后局部淋巴結(jié)與血管粘連嚴(yán)重，難以解剖，增加了手術(shù)困難，是否與手術(shù)介入時機(jī)有關(guān)尚不清楚，最佳的治療模式仍需要更成熟的數(shù)據(jù)支持。

3.2 新輔助免疫治療后圍手術(shù)期風(fēng)險

手術(shù)始終是NSCLC治療的基石，新輔助免疫治療雖然顯示了驚人的療效，但對于外科醫(yī)師和患者來說，接受免疫檢查點抑制劑后的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的炎癥或血管充血，可能增加了手術(shù)難度，增加了患者的風(fēng)險，因此，目前術(shù)前誘導(dǎo)后手術(shù)的風(fēng)險程度及手術(shù)方式的可行性備受關(guān)注。Yang等評估了Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者術(shù)前使用新輔助化療+伊匹單抗的安全性和可行性，研究中前瞻性收集了TOP1201試驗中的手術(shù)相關(guān)數(shù)據(jù)，觀察組共納入13例患者接受術(shù)前化療和伊匹單抗治療，對照組42例患者接受術(shù)前單純化療。兩組患者術(shù)后30天均無死亡病例，且術(shù)后住院時間、置管時間無差異。與對照組相比，觀察組患者不良手術(shù)結(jié)局發(fā)生率無明顯增加，雖然觀察組患者中轉(zhuǎn)開胸率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（23%

vs

17%，

P

＞0.05）。隨后，2019年Bott等報道了上述Check-Mate-159實驗的初步手術(shù)結(jié)果，最終20例Ⅰ～ⅢA期NSCLC患者完成手術(shù)，中位術(shù)中出血量、手術(shù)時間分別為100 ml、228 min，術(shù)后平均住院時間為4天，10例患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，14例患者最終行開胸肺切除術(shù)，其中7例因重要血管、肺組織、淋巴結(jié)等與周圍組織粘連嚴(yán)重難以解剖，而中轉(zhuǎn)行開胸手術(shù)，但手術(shù)切除均無延遲。Liang等首次報道了局部晚期NSCLC患者在新輔助免疫化療后袖狀葉切除的手術(shù)結(jié)果，該研究回顧性分析了20例ⅡB～ⅢB期胸腔鏡下袖狀切除的患者，分為術(shù)前免疫聯(lián)合化療組和單純化療組，每組10例，兩組患者手術(shù)并發(fā)癥、術(shù)后住院天數(shù)、置管時間及引流量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05），術(shù)前免疫聯(lián)合化療組患者術(shù)中出血量、手術(shù)時間、中轉(zhuǎn)聯(lián)合開胸率均略高于單純化療組（365.00 ml

vs

347.50 ml、291.88 min

vs

287.50 min、30%

vs

10%），但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。根據(jù)目前數(shù)據(jù)及術(shù)中主觀評價顯示，新輔助免疫治療后中轉(zhuǎn)開胸率高于新輔助化療，其對后續(xù)手術(shù)具有一定的挑戰(zhàn)性。無論術(shù)中指標(biāo)（出血量、手術(shù)時間、中轉(zhuǎn)開胸率）還是術(shù)后指標(biāo)（術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率），新輔助免疫治療都顯示出更高的風(fēng)險，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05），提示新輔助免疫治療聯(lián)合手術(shù)治療局部進(jìn)展期的NSCLC具有一定困難但安全可行。

3.3 新輔助免疫誘導(dǎo)后的遠(yuǎn)期預(yù)后

較好的遠(yuǎn)期預(yù)后是各種治療的目標(biāo)，免疫治療最初在治療黑色素瘤中顯著提高了其預(yù)后生存率，隨后免疫治療開始應(yīng)用于肺癌的治療。Bott等評估免疫治療后肺切除的安全性和可行性，該研究中共納入19例晚期或轉(zhuǎn)移性肺部腫瘤患者，術(shù)前給予免疫誘導(dǎo)治療，預(yù)后生存的數(shù)據(jù)顯示，兩年OS率、DFS率分別為77%、42%。Liang等研究結(jié)果顯示，新輔助免疫治療+化療的聯(lián)合治療組和新輔助化療組中位隨訪時間分別為13、20個月，聯(lián)合治療組中患者均生存，且無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，而化療組有4例患者死于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。目前，新輔助免疫治療后手術(shù)切除治療肺癌初步顯示了較好的短期預(yù)后，但長期生存結(jié)果尚未明確，醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為新輔助免疫治療的價值一片光明。

4 小結(jié)與展望

近年來，新輔助靶向誘導(dǎo)、新輔助免疫治療及新輔助化療聯(lián)合免疫治療局部進(jìn)展期NSCLC患者的相關(guān)研究結(jié)果顯示，對于

EGFR

突變陽性的NSCLC患者，新輔助靶向治療更有優(yōu)勢，在不增加手術(shù)難度的同時獲得了較好的DFS，但目前尚無證據(jù)證明其可以延長OS。新輔助免疫誘導(dǎo)顯示出令人欣慰的臨床療效，是目前最有發(fā)展前景的方法，目前小規(guī)模的研究表明微創(chuàng)胸腔鏡也能夠順利完成手術(shù)，但術(shù)中顯示組織血管粘連嚴(yán)重增加了手術(shù)難度，仍需要多中心大樣本的隨機(jī)對照研究探索手術(shù)的可行性及安全性。新輔助治療用藥最佳周期數(shù)、最佳間隔時間及治療模式的選擇仍需要進(jìn)一步深入研究。