沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合奧美坎替美酯對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭患者影響的臨床研究①

孫麗曼,魏 旭,吳玉杰,陸煥軍,高永紅

(河北省秦皇島市第三醫(yī)院1內(nèi)分泌科,2河北醫(yī)科大學(xué),石家莊 050017；河北省秦皇島市第三醫(yī)院3心血管病科,4內(nèi)科,河北 秦皇島 066000）

慢性心力衰竭是常見(jiàn)的臨床綜合征之一，是心腦血管疾病患者疾病發(fā)展至終末期的常見(jiàn)病癥[1]。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、冠心病是引發(fā)慢性心力衰竭的十分重要的兩大因素，近年來(lái)，慢性心力衰竭發(fā)生率逐年增高[2]。統(tǒng)計(jì)顯示，發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)慢性心力衰竭發(fā)生率2.0%左右，70歲以上人群發(fā)病率10.6%，給國(guó)家及社會(huì)帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)壓力，也造成醫(yī)療資源的嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)慢性心力衰竭發(fā)生率0.94%，住院治療死亡率高達(dá)4.8%[4]。常見(jiàn)的治療慢性心力衰竭藥物主要有依那普利等，依那普利能夠降低超過(guò)17%的死亡率，但是長(zhǎng)期服用依那普利會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，甚至在治療5年內(nèi)發(fā)生死亡。也有部分研究人員提出使用醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等治療，但是治療效果尚未達(dá)到醫(yī)護(hù)人員及患者預(yù)期[5]。近年來(lái)，隨著藥物學(xué)的不斷發(fā)展，新的治療心力衰竭藥物的出現(xiàn)給患者帶來(lái)極大的心理安慰。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種新型治療慢性心力衰竭的藥物，據(jù)報(bào)道其可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)功能，增強(qiáng)人體利鈉肽系統(tǒng)功能[6]。部分研究提出奧美坎替美酯具有較好的治療慢性心力衰竭作用，但是目前尚缺乏聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的研究。因此本研究對(duì)治療射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭患者應(yīng)用了奧美坎替美酯聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療方案，旨在為臨床治療選擇提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入秦皇島市第三醫(yī)院于2017年4月-2019年4月收治的射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭患者98例，年齡35～86歲，平均年齡（55.44±16.72）歲，隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，各49例，兩組患者基本資料具有可比性（P＞0.05），見(jiàn)表1。研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)審理批準(zhǔn)（倫理號(hào)：201703）。納入標(biāo)準(zhǔn)：射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭患者[7]，左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%；患者或者家屬同意參加研究；患者病程3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病、心臟瓣膜病、急性心肌炎等患者；臨床資料不全者；癥狀低血壓史者；精神疾病者；處于急性失代償性期心力衰竭患者。

1.2 方法兩組患者均使用正性肌力藥、β受體阻滯劑、利尿劑等常規(guī)治療。對(duì)照組患者采用奧美坎替美酯（國(guó)藥準(zhǔn)字H20030771；重慶圣華曦藥業(yè)；4 mg*14 s）治療，口服，1次/d，4 mg/次，患者如果能夠耐受，則增加至1次/d，8 mg/次，如果患者難以耐受，則維持患者耐受最大劑量。研究組患者在停止服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑36 h后加服沙庫(kù)巴曲纈沙坦（廠家：北京諾華制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20190002；產(chǎn)品編號(hào)：A14202849664；規(guī)格：100 mg*14 s），2次/d，50 mg/次，14 d后患者無(wú)高血鉀癥、腎功能異常、低血壓等不良癥狀，增加劑量至100 mg，直至200 mg，保持患者用藥期間收縮壓≥95 mmHg，如果患者難以耐受則保持患者能夠耐受的最大劑量。兩組患者均接受治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)記錄患者治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月心率和血壓。心功能：按照第21屆中國(guó)南方國(guó)際心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議提出的診斷方法判定患者心功能治療效果。顯效：患者臨床癥狀明顯改善，或者患者心功能等級(jí)升高級(jí)數(shù)≥2級(jí)；有效：患者心功能等級(jí)升高級(jí)數(shù)1～2級(jí)；無(wú)效：患者臨床癥狀無(wú)變化甚至加重，心功能等級(jí)無(wú)變化。治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)分別采集患者靜脈血5 mL，使用上海知閔儀器設(shè)備有限公司生產(chǎn)的干式免疫熒光定量分析儀測(cè)定患者血漿N端腦利鈉肽蛋白（NT-proBNP）水平，并對(duì)患者該蛋白水平分層判定：＜50歲患者，NT-proBNP＞450 ng/L；50～75歲患者，NT-proBNP＞900 ng/L；＞75歲患者，NT-proBNP＞1 800 ng/L時(shí)判定為心力衰竭，治療后，患者NT-proBNP水平降低≥30%則為有效。采用6 min步行實(shí)驗(yàn)評(píng)定患者心衰程度及療效：患者在平直走廊快速行走，步行6 min，測(cè)量患者步行距離，步行距離＞450 m，則為輕度心衰；步行距離150～450 m，則為中度心衰；步行距離＜150 m，則為重度心衰。使用上海修遠(yuǎn)儀器儀表有限公司生產(chǎn)的心臟超聲儀測(cè)定患者治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月左心房?jī)?nèi)徑(LA)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)，均測(cè)量3次，取其平均值，并記錄儀器自動(dòng)計(jì)算的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。治療1、3個(gè)月，電話隨訪記錄患者過(guò)敏、低血壓、高血鉀、心衰再住院、血管性水腫、心血管疾病死亡等不良反應(yīng)發(fā)生狀況。腎功能：治療前及治療3個(gè)月后采集患者空腹靜脈血，使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）水平。采集兩組患者尿液，采用比色法檢測(cè)患者24 h尿蛋白水平（24 hUP），計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)分析通過(guò)SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行，計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者心率、血壓、NT-proBNP結(jié)果分析相較治療前，兩組心率、舒張壓、收縮壓、NT-proBNP在治療1個(gè)月后略降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療3個(gè)月后均明顯降低（P＜0.05）。而治療1個(gè)月后研究組心率明顯低于對(duì)照組，治療3個(gè)月后研究組NT-proBNP明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），其它時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者心率、血壓、NT-proBNP結(jié)果分析（±s）

表2 兩組患者心率、血壓、NT-proBNP結(jié)果分析（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)段治療后比較，&P＜0.05。

組別時(shí)間舒張壓/mmHg 收縮壓/mmHg 心率/bpm NT-proBNP/（pg/mL）治療前76.49±9.52116.88±16.1191.37±13.735 242.43±1 011.11研究組（n=49） 治療1個(gè)月后73.31±8.44111.55±14.6681.41±12.24&4 238.62±990.89治療3個(gè)月后治療前67.64±6.16*77.21±10.02 104.40±9.03*119.97±20.20 73.69±8.22*89.97±12.03 2 453.01±884.58*&5 313.97±1 132.27對(duì)照組（n=49） 治療1個(gè)月后74.69±7.12113.97±12.2087.41±10.744 642.39±1 027.06治療3個(gè)月后67.99±6.57*109.96±10.03*72.95±7.55*3 641.01±980.98*

2.2 兩組患者超聲心動(dòng)圖結(jié)果分析相較治療前，治療1個(gè)月后兩組超聲心動(dòng)圖結(jié)果略改善，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療3個(gè)月后兩組超聲心動(dòng)圖結(jié)果均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而治療前、治療1個(gè)月，兩組超聲心動(dòng)圖結(jié)果差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療3個(gè)月后，研究組略優(yōu)于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者超聲心動(dòng)圖結(jié)果分析（±s）

表3 兩組患者超聲心動(dòng)圖結(jié)果分析（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

組別 時(shí)間LA/mm LVESD/mm LVEDD/mm LVEF/%治療前45.26±7.9857.68±7.8268.23±8.4831.16±6.43研究組（n=49） 治療1個(gè)月后43.52±7.4156.64±7.0167.29±7.5232.69±6.16治療3個(gè)月后治療前40.86±4.21*45.80±8.01 52.45±6.55*57.58±7.77 62.03±6.44*67.89±8.25 38.12±7.42*31.20±6.41對(duì)照組（n=49） 治療1個(gè)月后44.22±7.4656.53±7.0566.69±8.0532.22±6.44治療3個(gè)月后42.19±6.43*53.36±6.36*64.43±6.59*36.78±7.51*

2.3 兩組患者6 min步行結(jié)果分析相較治療前，治療1個(gè)月后兩組患者6 min步行距離略增大，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療3個(gè)月后，兩組6 min步行距離均明顯增大（P＜0.05）；而治療前、治療1個(gè)月后，兩組6 min步行距離差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療3個(gè)月后，研究組則明顯大于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者6 min步行結(jié)果分析（±s，m）

表4 兩組患者6 min步行結(jié)果分析（±s，m）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)段治療后比較，&P＜0.05。

組別研究組（n=49）對(duì)照組（n=49）治療前319.57±45.58 320.61±50.16治療1個(gè)月后329.67±47.15 328.88±48.92治療3個(gè)月后352.09±51.44*&334.29±49.57*

2.4 兩組患者腎功能指標(biāo)結(jié)果分析相較治療前，治療3個(gè)月后兩組SCr、BUN均明顯降低，eGFR均明顯升高（P＜0.05）；而治療前，兩組患者 SCr、eGFR、BUN差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療3個(gè)月后研究組BUN、SCr明顯低于對(duì)照組，eGFR明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者腎功能指標(biāo)結(jié)果分析（±s）

表5 兩組患者腎功能指標(biāo)結(jié)果分析（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)段治療后比較，&P＜0.05。

組別研究組（n=49）對(duì)照組（n=49）SCr/（μmol/L）160.23±46.58 79.27±20.01*&163.64±49.02 101.44±32.23*時(shí)間治療前治療3個(gè)月后治療前治療3個(gè)月后BUN/（mmol/L）12.23±2.11 6.06±1.21*&12.60±2.33 8.89±2.47*eGFR/（mL/min）38.88±6.14 43.36±7.02*&38.67±5.99 40.52±4.72*

2.5 兩組患者療效比較研究組總有效率為91.84%，對(duì)照組為65.31%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表6。

表6 兩組患者療效比較/n（%）

2.6 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較研究組5例出現(xiàn)低血壓，對(duì)照組出現(xiàn)6例，使用藥物劑量調(diào)整后均恢復(fù)，研究組有4例患者因心衰再次入院，對(duì)照組為5例，兩組均無(wú)過(guò)敏、高血鉀、血管性水腫、心血管疾病死亡等不良反應(yīng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

心血管疾病終末期常見(jiàn)病癥是慢性心衰，同時(shí)慢性心衰也是造成患者死亡率升高的主要原因[8-10]。多年來(lái)，醫(yī)學(xué)界多使用醛固酮受體拮抗劑等治療慢性心衰，同時(shí)獲得較為理想的臨床效果，但是慢性心衰患者再住院率及死亡率未有明顯降低，特別是高齡心衰患者，患者生活質(zhì)量及治療效果較差，所以研制新型治療心衰藥物顯得尤為迫切[11-13]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是世界首個(gè)血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，能夠有效抗心衰[14-15]。它是由纈沙坦和沙庫(kù)巴曲按照1:1構(gòu)成的，其作用位點(diǎn)為：纈沙坦可以有效抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，同時(shí)沙庫(kù)巴曲在人體肝臟內(nèi)在肝酶作用下，形成腦啡肽酶抑制劑，可以有效增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)作用。部分研究提出，奧美坎替美酯能夠有效改善心衰患者心功能，但會(huì)引發(fā)部分不良反應(yīng)[16-17]。研制新型抗心衰藥物或者調(diào)整改善幾種藥物使用比例，改善心衰患者治療效果成為目前醫(yī)學(xué)研究人員研究的重要方向。

本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，兩組舒張壓、收縮壓、NT-proBNP均低于治療前，且研究組NT-proBNP低于對(duì)照組，治療1個(gè)月后，研究組心率低于對(duì)照組，治療3個(gè)月后，兩組心率均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療3個(gè)月后，兩組6 min步行距離均增大，且研究組大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這是由于沙庫(kù)巴曲纈沙坦、奧美坎替美酯均利用了β受體拮抗劑的作用，降低交感神經(jīng)活性，使患者心肌耗氧量降低，改善患者癥狀[18-19]。目前，臨床最常用的判定心衰程度的指標(biāo)是腦利鈉肽，其水平變化與患者心室壁張力變化關(guān)系密切，能夠調(diào)節(jié)心室充盈壓[20]。當(dāng)患者發(fā)生心衰時(shí)，心室壁張力會(huì)顯著增強(qiáng)，腦利鈉肽水平增高，研究提出，患者心衰程度越高，其腦利鈉肽水平增高程度也越高。本次研究發(fā)現(xiàn)，治療3個(gè)月后，兩組NT-proBNP均低于治療前，且研究組NT-proBNP低于對(duì)照組，這表明二者聯(lián)合對(duì)改善NT-proBNP作用更加明顯。在臨床上，超聲心動(dòng)圖指標(biāo)也是使用十分廣泛的評(píng)價(jià)心衰的重要指標(biāo)，能夠有效反映患者心瓣膜功能、結(jié)構(gòu)及心腔變化，本研究發(fā)現(xiàn)，治療3個(gè)月后，兩組LVEDD、LA、LVESD、LVEF均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且研究組略優(yōu)于對(duì)照組，這表明聯(lián)合用藥與單一用藥在改善患者心功能、改善預(yù)后、抑制心室重塑等方面均具有顯著效果，并且可能聯(lián)合用藥效果更好，但由于心肌狀態(tài)的改善相對(duì)緩慢，而本研究隨訪時(shí)間較短，因此暫不能得出明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)一步對(duì)患者腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療3個(gè)月后，兩組SCr、BUN均降低，eGFR均升高，且研究組BUN、SCr低于對(duì)照組，eGFR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明聯(lián)合用藥改善患者腎功能方面作用明顯優(yōu)于單一用藥。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，研究組總有效率91.84%，對(duì)照組為65.31%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦、奧美坎替美酯聯(lián)合用藥能夠明顯提高治療效果，這和部分研究結(jié)果基本一致[21-22]。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合奧美坎替美酯能夠改善射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭患者臨床癥狀，改善患者心功能、腎臟功能，提高治療效果，但本研究具有一定局限性，首先是樣本量相對(duì)較小，其次隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，但本研究通過(guò)較為嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及標(biāo)準(zhǔn)，初步分析了聯(lián)合用藥的有效性和安全性，未來(lái)將進(jìn)一步納入更多研究對(duì)象，并進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪以獲得更多的科學(xué)證據(jù)。