早產(chǎn)兒矯正年齡2歲時(shí)神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的影響因素①

巴依爾才次克，王 樂(lè)，李明霞

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科，烏魯木齊 830054）

隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，早產(chǎn)兒的救治存活率逐年提高，但不良預(yù)后的發(fā)生率也隨之升高[1]，其中神經(jīng)發(fā)育損傷占24%～52%[2]，易遺留有長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如腦癱、認(rèn)知障礙、視聽(tīng)功能異常、情感及心理障礙等，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期生活質(zhì)量[3-4]。2歲之前是大腦發(fā)育的關(guān)鍵期[5]，這一時(shí)期神經(jīng)細(xì)胞增殖、髓鞘形成、大腦神經(jīng)酶系統(tǒng)發(fā)育，使其在結(jié)構(gòu)和功能上具有很強(qiáng)的可塑性[5]，2歲前進(jìn)行早期評(píng)估與神經(jīng)行為干預(yù)尤為重要[6]。因此對(duì)高危早產(chǎn)兒進(jìn)行早期評(píng)估和針對(duì)性神經(jīng)行為干預(yù)訓(xùn)練，建立有效神經(jīng)系統(tǒng)隨訪及評(píng)估機(jī)制，對(duì)改善早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育預(yù)后、提高患兒生存質(zhì)量具有重要意義。

本研究回顧性分析了新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科門診隨訪矯正年齡達(dá)2歲的早產(chǎn)兒的臨床資料、出院后隨訪情況及Gesell評(píng)分情況，旨在為識(shí)別影響早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的危險(xiǎn)因素，改善早產(chǎn)兒預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2018年1月1日—2019年1月1日在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院早產(chǎn)兒門診進(jìn)行常規(guī)隨訪、矯正年齡達(dá)2歲的249例出生胎齡＜34周的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：各類先天畸形、染色體異常、住院數(shù)據(jù)缺失或不完整的患兒。新生兒相關(guān)疾病診斷治療標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[7]；產(chǎn)婦相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[8]。早產(chǎn)兒出院后神經(jīng)發(fā)育干預(yù)參考早產(chǎn)兒早期神經(jīng)發(fā)育療法[7]。建立早產(chǎn)兒出院后隨訪體系，早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育干預(yù)出院后矯正年齡6個(gè)月內(nèi)每個(gè)月隨訪1次；矯正年齡7～12個(gè)月每2個(gè)月隨訪1次；矯正年齡12～24個(gè)月，每6個(gè)月隨訪1次。本研究獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且監(jiān)護(hù)人知情同意。

1.2 臨床資料收集及分組參考文獻(xiàn)[9-11]，篩選出影響早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的可能因素并進(jìn)行收集，包括：（1）產(chǎn)前因素：母親年齡、是否試管嬰兒、是否多胎妊娠、是否妊娠期高血壓疾病、是否妊娠期糖尿??；（2）產(chǎn)時(shí)因素：出生方式、出生時(shí)窒息情況、出生胎齡、性別、出生體重；（3）產(chǎn)后因素：新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、新生兒敗血癥。根據(jù)發(fā)育商（DQ）[11]進(jìn)行分組：發(fā)育正常組與發(fā)育異常組，DQ≥75代表發(fā)育正常，＜75代表發(fā)育異常。

1.3 早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育早期干預(yù)及隨訪在早產(chǎn)兒出院時(shí)向其家長(zhǎng)進(jìn)行宣教、指導(dǎo)培訓(xùn)完成早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育早期干預(yù)訓(xùn)練方法，建立規(guī)范完整的隨訪體系。隨訪時(shí)監(jiān)測(cè)患兒的體重、身長(zhǎng)和頭圍。指導(dǎo)家屬按照嬰幼兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育規(guī)律做主動(dòng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，方法參照我國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)鮑秀蘭教授推薦的0～1歲智護(hù)訓(xùn)練[12]。

在矯正年齡2歲時(shí)進(jìn)行Gesell發(fā)育量表評(píng)分，包括5個(gè)方面（大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言理解能力、社交行為及適應(yīng)性）。檢查過(guò)程中詳細(xì)記錄觀察到的行為：及格記“+”，不及格記“-”，超過(guò)要求的記“++”，沒(méi)有做出反應(yīng)的記“？”。綜合分析所有的記錄資料，得出結(jié)論，填寫在總結(jié)表上，根據(jù)“+”和“-”的分布概況來(lái)判斷患兒的發(fā)育年齡；測(cè)得的成熟年齡與小兒實(shí)際年齡之間的關(guān)系，用發(fā)育商（DQ）表示，DQ=測(cè)得的發(fā)育年齡/小兒實(shí)際年齡×100，DQ≥75代表發(fā)育正常，＜75代表發(fā)育異常。

1.4 營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)告知母乳喂養(yǎng)重要性，建議母乳喂養(yǎng)；所有的早產(chǎn)兒在生后開(kāi)始補(bǔ)充維生素D 800 IU預(yù)防骨代謝異常至生后2歲；在生后2周開(kāi)始每天補(bǔ)充鐵劑預(yù)防貧血（2 mg/kg）至生后半歲，每?jī)蓚€(gè)月復(fù)查1次血常規(guī)；根據(jù)嬰幼兒添加輔食標(biāo)準(zhǔn)從矯正年齡6個(gè)月開(kāi)始添加?jì)胗變狠o食營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充品。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)可能影響早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局危險(xiǎn)因素進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析，計(jì)算OR值和95%可信區(qū)間，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組早產(chǎn)兒一般資料比較共納入249例34周以下早產(chǎn)兒進(jìn)行矯正年齡2歲的神經(jīng)發(fā)育評(píng)估，其中神經(jīng)發(fā)育結(jié)局正常者204例（DQ≥75），神經(jīng)發(fā)育結(jié)局異常者45例（DQ＜75）；其中定期隨訪的有141例，未定期隨訪的有108例。發(fā)育正常組與發(fā)育異常組的母親年齡、胎兒出生體重、分娩方式、出生胎齡、小于胎齡、性別等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒一般臨床資料比較

2.2 兩組早產(chǎn)兒產(chǎn)前可能的危險(xiǎn)因素的比較回顧性分析矯正年齡2歲時(shí)早產(chǎn)兒母親孕期一般情況（如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿?。?，發(fā)育正常組與發(fā)育異常組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），試管嬰兒、多胎妊娠、產(chǎn)前使用激素、胎膜早破等因素進(jìn)行組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組早產(chǎn)兒產(chǎn)前可能的危險(xiǎn)因素的比較/例(%)

2.3 兩組早產(chǎn)兒出生時(shí)窒息發(fā)生情況比較早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常組與發(fā)育異常組出生時(shí)窒息發(fā)生情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組早產(chǎn)兒出生時(shí)窒息發(fā)生情況比較/例(%)

2.4 兩組早產(chǎn)兒出生后疾病狀態(tài)及隨訪次數(shù)的比較神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常組與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常組早產(chǎn)兒出生時(shí)是否合并呼吸窘迫綜合征、壞死性小腸結(jié)腸炎、敗血癥情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但兩組隨訪次數(shù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組早產(chǎn)兒出生后疾病狀態(tài)及隨訪次數(shù)的比較/例(%)

2.5 影響早產(chǎn)兒矯正年齡2歲時(shí)發(fā)育指數(shù)的多因素分析將單因素分析中影響矯正年齡2歲時(shí)發(fā)育指數(shù)的危險(xiǎn)因素（共6項(xiàng)，包括胎齡、產(chǎn)前使用激素、呼吸窘迫綜合征（RDS）、隨訪次數(shù)、母親年齡、出生體重）納入多因素Logistic回歸模型進(jìn)行進(jìn)一步分析，矯正年齡2歲時(shí)的發(fā)育指數(shù)DQ作為因變量，對(duì)可能危險(xiǎn)因素賦值，賦值方法見(jiàn)表5。變量賦值后建立多元Logistic回歸模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示胎齡（P=0.010,OR=1.478）與隨訪次數(shù)（P=0.028,OR=2.589）是影響早產(chǎn)兒矯正年齡2歲時(shí)神經(jīng)發(fā)育指數(shù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表6）。

表5 Logistic回歸分析變量賦值

表6 影響早產(chǎn)兒矯正年齡2歲時(shí)發(fā)育指數(shù)多因素Logistic回歸分析

3 討論

隨著產(chǎn)科和新生兒重癥監(jiān)護(hù)診療技術(shù)的發(fā)展，早產(chǎn)兒的救治成功率逐年提高[13-14]，但早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)病率并未明顯下降。對(duì)高危早產(chǎn)兒進(jìn)行早期神經(jīng)發(fā)育干預(yù)，建立完善的早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育隨訪機(jī)制，以改善早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局以及長(zhǎng)期生活質(zhì)量尤為重要。

早產(chǎn)是影響小兒神經(jīng)發(fā)育的重要因素，已有研究表明，早產(chǎn)兒智力發(fā)育水平低于足月兒，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育在胚胎早期就已開(kāi)始，從胚胎3個(gè)月到出生后2年是腦生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵期，妊娠最后3個(gè)月胎兒腦細(xì)胞增殖、髓鞘形成、產(chǎn)生大腦溝回[15]。早產(chǎn)易導(dǎo)致未分化發(fā)育成熟的神經(jīng)元受到宮內(nèi)外缺氧、顱內(nèi)出血、感染、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等因素造成神經(jīng)元內(nèi)環(huán)境嚴(yán)重?fù)p害[16]。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究表明，胎齡是影響早產(chǎn)兒腦損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，胎齡是早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與胎齡較小早產(chǎn)兒顱內(nèi)存在毛細(xì)血管網(wǎng)不成熟，且生發(fā)基質(zhì)血管結(jié)構(gòu)不規(guī)則極易受到血流動(dòng)力學(xué)影響而導(dǎo)致出血并造成腦損傷有關(guān)[19]。早產(chǎn)兒過(guò)早脫離母體導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞增殖數(shù)量減少、髓鞘形成障礙等，從而影響神經(jīng)發(fā)育[7]。由于大腦功能和結(jié)構(gòu)上的可變性和代償性，早產(chǎn)兒的大腦可塑性很強(qiáng)，但這種可塑性窗口僅在出生后早期開(kāi)放，因此盡快進(jìn)行早期干預(yù)和康復(fù)訓(xùn)練能為大腦提供良好的刺激，早期干預(yù)不但可以促進(jìn)早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)早期發(fā)育，還能逐漸改善長(zhǎng)期預(yù)后[20]。因此，對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行早期評(píng)估和有效的早期干預(yù)尤為重要。

早產(chǎn)兒由于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善，肢體協(xié)調(diào)能力差，部分小兒在1歲之前軀干伸肌會(huì)呈現(xiàn)暫時(shí)性、不對(duì)稱緊張狀態(tài)，影響嬰兒的軀干翻轉(zhuǎn)、爬行、坐、站姿勢(shì)的建立，還影響精細(xì)運(yùn)動(dòng)的正常發(fā)育，早期干預(yù)可縮短早產(chǎn)兒與足月兒的神經(jīng)發(fā)育差異。Gesell量表是目前常用的神經(jīng)發(fā)育評(píng)估量表，對(duì)大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言理解能力、社交行為及適應(yīng)性5個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估。本研究中定期隨訪的早產(chǎn)兒有147例，其中DQ值低（即提示發(fā)育異常）者有14例，發(fā)育正常者有127例，發(fā)育正常的早產(chǎn)兒明顯高于發(fā)育異常組；未定期隨訪的早產(chǎn)兒共有102例，其中DQ值低提示發(fā)育異常者28例，發(fā)育正常者108例，發(fā)育異常的比例明顯高于定期隨訪早產(chǎn)兒的比例。未定期隨訪的早產(chǎn)兒2歲時(shí)的精細(xì)運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言理解能力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)評(píng)分均低于定期隨訪的早產(chǎn)兒，且在矯正年齡2歲時(shí)的神經(jīng)結(jié)局不良預(yù)后如腦癱、語(yǔ)言發(fā)育遲緩、精神發(fā)育遲滯的發(fā)生率均高于定期隨訪的早產(chǎn)兒。因此，早期神經(jīng)行為發(fā)育干預(yù)對(duì)改善早產(chǎn)兒矯正年齡2歲時(shí)的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局有重要意義，對(duì)早產(chǎn)兒在嬰幼兒期智能發(fā)育方面有良好的促進(jìn)作用。

孕母妊娠期心理狀況、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等均會(huì)對(duì)胎兒的生理狀態(tài)產(chǎn)生影響，造成早產(chǎn)導(dǎo)致出生后呼吸窘迫綜合征、低血糖等疾病的發(fā)生[21-22]。本研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)婦妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓對(duì)矯正年齡2歲時(shí)早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究結(jié)果提示，胎齡和是否定期隨訪是早產(chǎn)兒矯正年齡2歲時(shí)神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。應(yīng)避免產(chǎn)婦圍產(chǎn)期早產(chǎn)，對(duì)高危兒早產(chǎn)兒首次就診時(shí)建立管理檔案、出院后進(jìn)行正規(guī)隨訪管理、強(qiáng)化隨訪醫(yī)務(wù)人員的綜合素質(zhì)，對(duì)改善早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局意義重大。