非瓣膜性房顫合并急性缺血性腦卒中危險因素分析及臨床風險評估①

哈尼克孜·買買提衣明，馬曉蕓，劉詩琪，居勒德孜·海拉提，馬爾加恩·巴克依，劉志強

（1新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院暨第一附屬醫(yī)院，新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2干部保健中心，3心臟中心綜合心臟內(nèi)科，烏魯木齊 830054）

心房顫動（AF）作為最常見的持續(xù)性心律失常，電生理學上的特點是高速率(400～600次/min)的異位心房細胞去極化，導致心房規(guī)律收縮功能的喪失和不規(guī)則的心室率[1]。隨年齡的增加，房顫患病率也呈增高趨勢。房顫除了高發(fā)的患病率、發(fā)病率以外，房顫疾病本身帶來的并發(fā)癥及危害也不容小覷。據(jù)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，房顫致死的主要原因是持續(xù)性進行性的心力衰竭、心源性猝死和腦卒中[2]。較未患房顫人群相比，非瓣膜性房顫（NVAF）患者發(fā)生卒中的風險增加了5倍，并且AF引起的腦卒中尤其嚴重，有著較高的復發(fā)率、永久致殘率和死亡率[3]，目前指南指出預防房顫相關性腦卒中已成為AF患者綜合管理策略中的重要內(nèi)容及治療指導[4]。本研究旨在通過分析NVAF患者CHA2DS2-VASc評分及血液標志物與NVAF患者缺血性腦卒中形成的相互關系，探究血液標志物評價NVAF患者缺血性腦卒中事件發(fā)生風險的參考價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2019年1月1日-2021年3月31日于新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院就診的NVAF患者199例，其中98例合并急性缺血性腦卒中患者作為病例組，余101例單純NVAF患者作為對照組。病例組納入標準：同時滿足以下3項：（1）根據(jù)2019年的AHA/ACC/HRS房顫患者管理指南[5]：12導聯(lián)常規(guī)心電圖或24 h動態(tài)心電圖證實的陣發(fā)性或持續(xù)性房顫，且經(jīng)胸超聲心動圖證實的NVAF患者；（2）按照2018年腦卒中診療指南[6]診斷標準，經(jīng)CT或MRI確診為腦卒中者；（3）按TOAST病因分型標準[7]判定為心源性血栓栓塞性腦卒中。對照組納入標準：（1）12導聯(lián)常規(guī)心電圖或24 h動態(tài)心電圖證實的陣發(fā)性或持續(xù)性房顫。（2）均經(jīng)詢問病史，經(jīng)腦血管核磁共振、腦血管彩色多普勒超聲檢查排除發(fā)生血栓事件的NVAF患者。排除標準：（1）患有心臟瓣膜性疾病、心肌炎、心肌病；（2）既往和(或)目前有急慢性肝炎或腎炎、肝功能不全、腎功能不全者；（3）既往有嚴重全身性疾病者，如腫瘤、嚴重感染、傳染病、甲狀腺疾病等；（4）正在使用人血白蛋白、皮質(zhì)類固醇、細胞毒性藥物治療者。

1.2 臨床資料收集與實驗室檢查收集入選患者的基本信息，包括年齡、性別、心力衰竭病史、高血壓病史、糖尿病史、血管疾病史等基線資料，采用CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)[8]對病例組及對照組所有患者均進行血栓栓塞風險評估，并反復核對驗證。入院后次日清晨空腹檢測實驗室指標，包括：中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗。收集的血液學及生化指標與缺血性腦卒中的關系用Logistic回歸進行分析。再使用ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）評估相關指標對AF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的預測價值，AUC＞0.5表示指標有預測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象一般特征病例組糖尿病患病比例高于對照組；病例組的平均年齡、CHA2DS2-VASc風險分層評分、收縮壓及脈壓、中性粒細胞百分比、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、TC均高于對照組，而淋巴細胞百分比低于對照組水平，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 病例組與對照組一般資料比較

2.2 腦卒中危險因素的Logistic回歸分析第一步以分組為因變量采用單因素回歸分析，篩選出糖尿病、年齡、收縮壓及脈壓、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、NLR、TC、CHA2DS2-VASc評分與NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的危險因素，選入上述指標再進行Logistic多因素回歸分析，用CHA2DS2-VASc風險分層評分中組成部分進行校正后結(jié)果顯示年齡、糖尿病、脈壓、NLR與非瓣膜性房顫患者發(fā)生急性缺血性腦卒中有相關關系（P＜0.05）（表2）。

表2 腦卒中危險因素的Logistic回歸分析

2.3 NLR與CHA2DS2-VASc評分的相關性分析采用Logistic回歸分析顯示NLR與CHA2DS2-VASc評分具有顯著相關性。繪制ROC曲線，NLR及CHA2DS2-VASc評分預測NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的AUC曲線下面積分別為0.673、0.608，表明NLR（2.99）對NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中風險具有提高識別的預測價值（圖1）。

圖1 NLR、CHA2DS2-VASc評分及聯(lián)合指標預測患者發(fā)生缺血性腦卒中ROC曲線

將NLR與CHA2DS2-VASc風險分層評分聯(lián)合，進行ROC曲線分析（圖1），結(jié)果顯示NLR與CHA2DS2-VASc風險分層評分聯(lián)合后可提高單獨CHA2DS2-VASc評分對NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中風險的評估價值，AUC面積增加0.118（表3），靈敏度0.765，特異度0.644（圖1）。

表3 ROC曲線下面積及與CHA2DS2-VASc評分相比AUC增量

3 討論

據(jù)急性缺血性腦卒中急救指南[9]指出，年齡是缺血性腦卒中的獨立危險因素，隨著年齡的增長，心臟會發(fā)生一系列結(jié)構性改變，如心室腔內(nèi)擴大，進而引起心臟收縮及射血功能降低，左心耳（LAA）血流速度顯著減慢，最終發(fā)生栓塞性疾病。而且年齡與血管粥樣硬化及主動脈區(qū)硬化斑塊形成有顯著相關性[10]。有研究證實高血壓病是NVAF患者并發(fā)缺血性腦卒中的獨立危險因素[11]，而本研究提示脈壓差增大是發(fā)生缺血性腦卒中的危險因素。脈壓差(pulse pressure,PP)值取決于大動脈收縮期噴射擴張的血管彈性來容納噴射后的血并恢復動脈容量的功能[12]。持續(xù)寬脈壓會對動脈壁施加機械應力，導致內(nèi)皮功能障礙，增強炎癥細胞與內(nèi)皮的黏附，進而導致系統(tǒng)性血管損傷和頸動脈粥樣硬化。除外臨床因素，有數(shù)據(jù)顯示炎癥標志物和AF的發(fā)生及維持之間的聯(lián)系[13-14]，發(fā)現(xiàn)血液標志物如N端B型腦鈉肽（BNP）、白介素-6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)和白細胞計數(shù)提高了對AF缺血性卒中結(jié)局及死亡風險評估識別功能。

本研究結(jié)果顯示，年齡、糖尿病、脈壓、NLR與NVAF并發(fā)缺血性腦卒中有相關關系（P＜0.05），而糖尿病OR值為0.404。與先前研究結(jié)果中提示的性別、心力衰竭病史、高血壓病史、糖尿病史與血管疾病病史可增加NVAF合并缺血性腦卒中風險[8]的結(jié)果表現(xiàn)不太一致，可能由于本研究樣本量偏少，且入院時未收集患者慢性病史具體延續(xù)時間，及納入患者有選擇性偏倚的誤差。

CHA2DS2-VASc評分是目前應用最廣泛的風險分層評分系統(tǒng)，已被2019年的AHA/ACC/HRS房顫患者管理指南推薦于腦卒中風險的評估。根據(jù)指南，CHA2DS2-VASc評分0～1為低血栓風險的非NVAF患者，故不需要進行抗血栓治療。在過去的研究中發(fā)現(xiàn)CHA2DS2-VASc評分優(yōu)于其他評分，是血栓栓塞事件的優(yōu)越預測因子。它降低了中級風險組NVAF患者的比例，更好地識別出不需要抗凝的真正低風險組。但隨著疾病多樣化，CHA2DS2-VASc評分顯露出明顯的局限性，即忽略了生化和形態(tài)學變化，僅使用臨床資料進行風險評估。被忽略的生化和形態(tài)結(jié)構變化，是需要連續(xù)測量的，不局限于二分類風險評估[15]。因此，尋找新生標志物對房顫相關性腦卒中進行評估尤為重要。

目前，針對血液標志物聯(lián)合CHA2DS2-VASc評分對NVAF患者發(fā)生急性腦卒中的預測價值的相關性研究較少。有證據(jù)表明，NLR是一種簡單、廣泛、廉價的生物標志物，是房顫發(fā)病率、復發(fā)和血栓栓塞并發(fā)癥的預測因子。Kanzler等[16]發(fā)現(xiàn)中性粒細胞升高代表機體進入炎癥階段，在此階段，促氧化劑和血栓原物質(zhì)均被釋放，導致內(nèi)皮結(jié)構和功能障礙及血小板聚集。而Azab等[17]發(fā)現(xiàn)淋巴細胞減少反映了機體處于生理壓力和欠佳的健康狀態(tài)。因此，NLR是兩個重要而相反的免疫途徑(炎癥和應激反應)的計量比值。白細胞含量及成分異常引起的炎癥反應促進房室的功能和結(jié)構異常，在心房顫動的發(fā)生、發(fā)展和維持中均發(fā)揮了重要的作用[18]。由此預測高水平NLR可能會增加心房顫動以及遠期血栓事件的發(fā)生風險。本研究也顯示NLR水平和腦卒中風險之間存在關聯(lián)，這一結(jié)果支持了NLR可能是一個很好的卒中預測因素。NLR聯(lián)合CHA2DS2-VASc評分，較單純使用CHA2DS2-VASc評分可以提高AF患者急性缺血性腦卒中風險的預測價值，具有較大臨床應用價值，值得進一步研究。