基于血管內(nèi)超聲探討MHR與斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性研究*

林 朋，李 旭，陳天平，李 輝，陳 耀，史曉俊，高大勝，胡司淦

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管科,安徽蚌埠 233004)

目前我國心血管疾病的患病率仍處于持續(xù)上升階段，且其病死率占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位[1]。冠狀動脈疾病不良事件的風(fēng)險是伴隨著斑塊負(fù)荷程度的加重而增加的[2]。近年來，人們普遍認(rèn)識到斑塊破裂的主要因素是斑塊成分而不是斑塊大小或血管狹窄程度，而血管炎癥在動脈粥樣硬化性疾病的始發(fā)和進(jìn)展中，尤其是在斑塊形成及其纖維帽破裂過程中起著重要作用[3]。因此，結(jié)合有效炎癥指標(biāo)及時診斷冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)患者斑塊性質(zhì)，早期制訂個體化治療，對患者預(yù)后至關(guān)重要。單核細(xì)胞作為機(jī)體重要的炎癥細(xì)胞之一，活化后釋放促炎細(xì)胞因子進(jìn)入循環(huán)，對動脈彈力膜造成損害，加快動脈粥樣硬化的進(jìn)展，進(jìn)而導(dǎo)致斑塊破裂[4]。而高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞的遷移、逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇起到抗動脈粥樣硬化的作用[5]。單核細(xì)胞HDL-C比值(monocyte-to-high density lipoprotein cholesterol ratio，MHR)是近年發(fā)現(xiàn)的一種新型炎癥標(biāo)志物[6]。近期研究發(fā)現(xiàn)，MHR與冠心病嚴(yán)重程度[7]、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后院內(nèi)發(fā)生的主要不良心血管事件(main adverse cardiovascular events，MACE)及冠心病病死率[8]顯著相關(guān)，但現(xiàn)階段關(guān)于MHR與冠心病患者冠狀動脈斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)研究甚少。本研究擬通過血管內(nèi)超聲(intravenous ultrasound，IVUS)，旨在分析MHR與冠心病患者冠狀動脈斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性，并初步探討其對冠心病患者PCI術(shù)后不良預(yù)后的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年6月于本院心內(nèi)科行PCI且行IVUS檢查的冠心病患者132例。納入標(biāo)準(zhǔn)：行冠狀動脈造影(coronary arteriography，CAG)診斷為冠心病并行PCI術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝功能不全(基礎(chǔ)肝酶檢測大于正常值的3倍)；嚴(yán)重腎功能不全(基礎(chǔ)腎功能檢測血清肌酸酐男性大于2.5 g/L、女性大于2.0 g/L)；嚴(yán)重心力衰竭、心源性休克等不能耐受PCI；冠狀動脈旁路移植術(shù)患者；拒絕行IVUS檢查；合并嚴(yán)重疾病致預(yù)期壽命小于1年；血液系統(tǒng)、全身免疫性疾病及使用免疫抑制藥物者。本研究方案已獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均知情同意。

1.2 方法

所有患者入院次日清晨行血常規(guī)及空腹12 h HDL-C水平檢查，計算MHR值，同時完成影像學(xué)檢查，如胸部X線片、心臟彩超，記錄基線資料，然后行CAG、IVUS并行PCI，詳細(xì)記錄術(shù)中數(shù)據(jù)，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.2.1CAG檢查

選擇經(jīng)橈動脈或股動脈穿刺，采用Judkins法行選擇性冠狀動脈造影，造影前常規(guī)給予普通肝素3 000 IU，多體位投射，造影結(jié)果由2名經(jīng)驗豐富的?？漆t(yī)師進(jìn)行判讀評定。

1.2.2IVUS檢查

應(yīng)用血管內(nèi)超聲儀器(美國Boston Scientific公司)，對所有患者PCI術(shù)前和術(shù)后行IVUS檢查。選擇橈動脈或股動脈途徑，檢查前經(jīng)動脈鞘管常規(guī)補(bǔ)充肝素(70～100 IU/kg)，沿指引導(dǎo)管將指引導(dǎo)絲送至血管靶病變的遠(yuǎn)端，注入硝酸甘油200 μg，將OptiCross冠狀動脈超聲導(dǎo)管沿指引導(dǎo)絲送至靶病變遠(yuǎn)端，連接IVUS檢測儀，應(yīng)用自動回撤裝置，以0.5 mm/s的恒速自動回撤至靶病變近端，應(yīng)用機(jī)器自帶軟件進(jìn)行圖像數(shù)據(jù)分析，實(shí)時記錄IVUS圖像，由1名有經(jīng)驗的介入醫(yī)師進(jìn)行測量。測量指標(biāo)包括：罪犯血管病變長度、最小管腔直徑(MLD)、最小管腔面積(MLA)、參考管腔直徑(RLD)、參考管腔面積(RLA)、斑塊負(fù)荷。基于IVUS圖像將患者分為穩(wěn)定斑塊組(n=35)和不穩(wěn)定斑塊組(n=97)，分組標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)斑塊最大壞死脂質(zhì)核心面積大于1 mm2或脂質(zhì)/斑塊體積比大于20%；(2)最薄纖維帽厚度小于0.7 mm；(3)嚴(yán)重的血管正性重構(gòu)；(4)斑塊負(fù)荷大于70%；(5)存在點(diǎn)狀鈣化[9]。符合以上任意1種檢查特征即歸類為不穩(wěn)定斑塊組，不符合以上特征歸類為穩(wěn)定性斑塊組。

1.2.3隨訪

對所有入組病例住院期間、出院后定期電話或門診隨訪，隨訪周期為12個月，記錄隨訪期間患者M(jìn)ACE的發(fā)生情況，包括心源性死亡、靶血管再次血運(yùn)重建、非致命性心肌梗死、支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 臨床基線資料及術(shù)中情況比較

兩組患者性別構(gòu)成、高血壓史、LVEF等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。斑塊不穩(wěn)定組患者平均年齡、糖尿病史、當(dāng)前吸煙比例、單核細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及MHR均顯著高于斑塊穩(wěn)定組；而HDL-C水平低于斑塊穩(wěn)定組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。兩組患者手術(shù)情況等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

2.2 兩組患者術(shù)前IVUS結(jié)果

兩組患者PCI術(shù)前病變段的MLD、MLA、RLD、RLA及斑塊負(fù)荷差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

2.3 ROC曲線評估診斷斑塊穩(wěn)定性的價值分析

選取中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、總膽固醇、TG、LDL-C、HDL-C、MHR、CRP及MHR聯(lián)合CRP對斑塊穩(wěn)定性評估進(jìn)行ROC曲線分析，分析顯示中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、總膽固醇、TG、LDL-C、HDL-C的ROC曲線下面積(AUC)均大于0.5，但小于0.7，對斑塊穩(wěn)定性的診斷價值??；而MHR的AUC為0.726(95%CI:0.616～0.837，P<0.001)，CRP的AUC為0.710(95%CI:0.602～0.818，P<0.001)，MHR聯(lián)合CRP的曲線下面積為0.732(95%CI:0.622～0.842，P<0.001)，MHR、CRP及兩指標(biāo)聯(lián)合對斑塊穩(wěn)定性的診斷價值較大，見圖1。

表2 兩組患者PCI術(shù)中情況比較

表3 兩組患者IVUS結(jié)果比較

圖1 MHR、CRP及MHR聯(lián)合CRP對診斷斑塊穩(wěn)定性的ROC曲線分析

2.4 ROC曲線分析MHR與MACE的相關(guān)性

共125例患者隨訪至PCI術(shù)后12個月，隨訪率為91.2%。 ROC曲線分析顯示，MHR預(yù)測冠心病PCI術(shù)后發(fā)生MACE的曲線下面積為0.794(95%CI：0.715～0.859，P<0.001)，其中切點(diǎn)值為19.31時預(yù)測價值最大，診斷靈敏度為68.42%，特異度為83.19%，見圖2。

圖2 MHR預(yù)測冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的 ROC曲線分析

2.5 斑塊穩(wěn)定性的logistic分析

以冠心病患者斑塊穩(wěn)定性(穩(wěn)定性斑塊為1，不穩(wěn)定性斑塊為2)作為因變量，將臨床上常見的心血管危險因素(性別、年齡、高血壓、糖尿病、當(dāng)前吸煙、總膽固醇、TG、LDL-C、HDL-C、MHR、CRP)作為自變量，進(jìn)行單因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，當(dāng)前吸煙、糖尿病、LDL-C、HDL-C、CRP、MHR與冠心病患者斑塊穩(wěn)定性顯著相關(guān)(P<0.05)。納入上述指標(biāo)進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示糖尿病、CRP、MHR是冠心病患者斑塊不穩(wěn)定的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 影響冠心病患者斑塊穩(wěn)定性的多因素logistic回歸分析

3 討 論

冠心病是臨床常見的心血管疾病，病死率與致殘率高，是嚴(yán)重危害人類身體健康的疾病[10]。冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊是導(dǎo)致MACE發(fā)生的基礎(chǔ)病變。因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期干預(yù)對預(yù)防冠心病患者發(fā)生MACE至關(guān)重要。近年來心血管領(lǐng)域把更多的目光集中在識別新的預(yù)后標(biāo)志物上，以期改善MACE風(fēng)險較高患者的預(yù)后。

冠心病的病理基礎(chǔ)是冠狀動脈粥樣硬化，炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙在冠狀動脈粥樣硬化過程的啟動和發(fā)展中起著重要作用[11]。血脂異常與斑塊內(nèi)持續(xù)性的炎性反應(yīng)是斑塊不穩(wěn)定的重要標(biāo)志[12]。疾病進(jìn)展過程中單核細(xì)胞主要與血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，活化后分泌多種促炎因子和促氧化因子，加劇炎性反應(yīng)、血栓形成和內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)動脈粥樣硬化和斑塊生長，導(dǎo)致斑塊破裂風(fēng)險升高[13]。HDL-C通過抑制巨噬細(xì)胞的遷移和LDL-C分子的氧化，抑制膽固醇在管壁沉積，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，同時逆轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇拮抗單核細(xì)胞的促炎和促氧化作用，減少單核細(xì)胞增生，抑制冠狀動脈斑塊生成[14-15]。MHR作為已被證實(shí)的新型心血管疾病預(yù)后標(biāo)志物，結(jié)合了單核細(xì)胞促炎癥作用及HDL-C抗炎癥作用的特性，較單一指標(biāo)更有優(yōu)勢。MHR在臨床工作中易于獲取且相對穩(wěn)定，可以早期識別高危人群，有助于冠心病患者個體化治療，從而盡可能做到合理有效的臨床干預(yù)，以預(yù)防和減少M(fèi)ACE的發(fā)生[16]。

目前CAG仍是冠狀動脈介入治療中廣泛使用的血管成像方式，但是作為造影劑充盈的二維影像，在對血管的綜合評判上具有局限性，并不能有效地檢測出易損斑塊。IVUS提供血管橫切面的圖像及血管長軸切面影像，能更清晰觀察斑塊性質(zhì)、鈣化程度、病變部位長度，以及指導(dǎo)支架合理植入，明確支架膨脹和貼壁情況，對降低支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率起到顯著作用[17-18]，已成為冠狀動脈造影的重要輔助手段。與僅采用CAG的引導(dǎo)治療比較，IVUS引導(dǎo)的治療已顯示出更好的結(jié)果。

本研究主要探討了MHR與冠心病患者冠狀動脈斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系，以及MHR對冠心病患者PCI術(shù)后12個月發(fā)生MACE的預(yù)測價值。結(jié)果顯示，在冠心病患者中，斑塊不穩(wěn)定組的MHR水平與斑塊穩(wěn)定組差異明顯，并且隨著斑塊不穩(wěn)定性嚴(yán)重程度的增加而增加，借此可用于臨床快速輔助診斷冠狀動脈斑塊的穩(wěn)定性。結(jié)合ROC曲線對入組冠心病患者分析，MHR、CRP及兩者聯(lián)合診斷的AUC均大于0.7，對易損斑塊有較高的診斷價值，同時單核細(xì)胞及HDL-C的AUC小于0.7，預(yù)測價值較低，說明MHR在診斷斑塊穩(wěn)定性時較單一的單核細(xì)胞或HDL-C更有意義。AKBOGA等[19]研究發(fā)現(xiàn)，MHR與CRP之間存在顯著線性關(guān)系，與冠心病患者Syntax 評分存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)；CANPOLAT等[20]提出，在冠狀動脈慢血流(coronary slow flow，CSF)患者中，MHR、CRP水平顯著高于非CSF人群，并認(rèn)為MHR 與全身系統(tǒng)性炎性反應(yīng)和內(nèi)皮功能損傷密切相關(guān)。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，MHR與CRP兩者聯(lián)合診斷的AUC均大于MHR、CRP單一指標(biāo)，提示MHR聯(lián)合CRP對斑塊穩(wěn)定性診斷價值可能更高。同時當(dāng)MHR>19.31時預(yù)測冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE價值最大(AUC為0.794，靈敏度為68.42%、特異度為83.19%)。既往大量研究證實(shí)，糖尿病、LDL-C、CRP均是冠狀動脈斑塊破裂的危險因素，但是MHR與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系尚不清楚[21-23]。在單因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前吸煙、糖尿病、HDL-C、LDL-C、CRP、MHR與冠狀動脈斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)，進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析提示，當(dāng)前吸煙、糖尿病、CRP、MHR均為冠心病患者斑塊不穩(wěn)定的獨(dú)立危險因素。所以,MHR可能是冠心病進(jìn)展中炎癥通路的重要關(guān)聯(lián)因子，與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度有很大關(guān)系。

綜上所述，在基于IVUS基礎(chǔ)上診斷斑塊性質(zhì)，MHR作為冠心病患者斑塊穩(wěn)定性的獨(dú)立危險因素，其水平與斑塊的穩(wěn)定性顯著相關(guān)，同時對MACE的發(fā)生有一定的預(yù)測價值。但本研究具有一定局限性，首先本研究為單中心、回顧性研究，且病例數(shù)較少，隨訪周期僅有12個月，存在部分失訪，結(jié)果可能有一定偏倚，還需要多中心、更多病例數(shù)的研究來進(jìn)一步證實(shí)。