參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合比索洛爾對(duì)老年陣發(fā)性房顫患者P波離散度及生活質(zhì)量的影響*

劉 琰，柳韶真，苗 莉，孫光偉

(1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第988醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南焦作 450007；2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第988醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，河南焦作 450042；3.武警河南總隊(duì)醫(yī)院心腎科，鄭州 450052；4.吉林省中醫(yī)藥科學(xué)院，長(zhǎng)春 130021)

心房顫動(dòng)，簡(jiǎn)稱房顫(atrial fibrillation，AF)，大多表現(xiàn)為心跳頻率快且不規(guī)則，會(huì)中斷正常的血液流動(dòng)，是一類最常見的心律失常。流行病學(xué)研究顯示，其患病率隨著年齡的增加而增加，AF影響著大約3%的成年人口和將近6%的65歲以上人口，可導(dǎo)致各種與心臟有關(guān)的并發(fā)癥，例如血栓、腦卒中和心力衰竭等[1-2]。根據(jù)AF診斷及發(fā)作時(shí)間不同，將其分為5類，即首次診斷的AF、陣發(fā)性AF(paroxysmal atrial fibrillation，PAF)、持續(xù)性AF、長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)性AF和永久性AF(依據(jù)《2010年ESC心房顫動(dòng)指南》分類標(biāo)準(zhǔn))[3]。PAF是指AF在沒有任何預(yù)兆的情況下開始并且突然停止，在大多數(shù)情況下，PAF會(huì)在24～48 h自行終止，最長(zhǎng)持續(xù)不超過1周[4]。針對(duì)PAF患者的治療有3個(gè)主要目標(biāo)：(1)預(yù)防與AF相關(guān)的全身栓塞并發(fā)癥；(2)控制AF時(shí)的心率；(3)恢復(fù)和維持竇性心律(節(jié)律控制)[5]。目前，藥物治療是PAF的主要治療手段，通常將一些抗心律失常藥物作為PAF的一線治療藥物，如果病情復(fù)發(fā)，則考慮使用β阻滯劑、鈣拮抗劑、洋地黃類等藥物進(jìn)行心率控制，以達(dá)到緩解癥狀、減慢心室率和改善血流動(dòng)力學(xué)的治療效果[6]。多組臨床數(shù)據(jù)顯示，單獨(dú)使用藥物治療效果不及聯(lián)合用藥(中西藥結(jié)合)，且不良反應(yīng)嚴(yán)重，而手術(shù)治療為二線治療，費(fèi)用高昂且有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。本科室多年的臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合比索洛爾對(duì)老年P(guān)AF患者具有良好的治療效果，可改善患者左心房?jī)?nèi)徑并降低血漿中N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平[9]。而關(guān)于參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合比索洛爾對(duì)老年P(guān)AF患者P波離散度(Pd)和生活質(zhì)量影響的研究鮮有報(bào)道，因此，本研究在前期工作的基礎(chǔ)上，以臨床療效、Pd、靜息心室率、明尼蘇達(dá)州心力衰竭生活質(zhì)量問卷(MLHFQ)評(píng)分為觀察指標(biāo)，進(jìn)一步對(duì)參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合比索洛爾在老年P(guān)AF患者的臨床治療效果開展研究，為治療PAF個(gè)體化方案提供更多臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2020年6月來中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第988醫(yī)院進(jìn)行治療并確診為老年P(guān)AF的患者作為研究對(duì)象，共158例，其中男85例，女73例，年齡65～84歲，平均(73.1±8.6)歲。所有患者均可準(zhǔn)確描述PAF發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間?；颊甙凑针S機(jī)數(shù)字表法分為兩組，即常規(guī)治療組(比索洛爾)和聯(lián)合治療組(參松養(yǎng)心膠囊+比索洛爾)，每組79例。常規(guī)治療組男42例，女 37例，患者平均年齡(73.8±7.1)歲，平均心率(71.5±7.3)次/分鐘，美國紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅰ級(jí)38例，Ⅱ級(jí)41例；聯(lián)合治療組男43例，女36例，患者平均年齡(72.4±8.9)歲，平均心率(72.8±8.8)次/分鐘，NYHA分級(jí)Ⅰ級(jí)36例，Ⅱ級(jí)43例。兩組患者基本情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，所有參與實(shí)驗(yàn)的患者或家屬均簽署知情同意書，且本研究通過中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第988醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批，可進(jìn)行臨床研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)老年患者(年齡大于或等于65歲)；(2)確診為AF(通過常規(guī)心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖)，并有反復(fù)AF發(fā)作史的患者(發(fā)作次數(shù)大于或等于1次/周，且持續(xù)時(shí)間0～48 h，均可自行轉(zhuǎn)復(fù))；(3)NYHA分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病史不足3個(gè)月；(2)年齡大于85歲；(3)NYHA分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)；(4)意識(shí)不清或患有精神類疾病，無法準(zhǔn)確描述AF發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間者；(5)持續(xù)性AF、繼發(fā)性AF、心動(dòng)過緩、嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯、休克、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等疾病的患者。

1.2 方法

入組患者均接受常規(guī)治療(包括利尿、強(qiáng)心、防治水電解質(zhì)紊亂等)以及對(duì)各類基礎(chǔ)疾病的對(duì)癥治療。常規(guī)治療組患者在此基礎(chǔ)上服用鹽酸富馬酸比索洛爾(北京華素制藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10970082，規(guī)格5毫克/片)進(jìn)行治療，而聯(lián)合治療組患者在使用比索洛爾的基礎(chǔ)上，同時(shí)服用參松養(yǎng)心膠囊(北京以嶺藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字Z20103032，規(guī)格：0.4克/粒，4粒/次，每天3次)進(jìn)行治療。使用比索洛爾時(shí)需對(duì)其用量進(jìn)行調(diào)整，通常初始劑量為2.5～5.0 mg/d，逐漸加至患者耐受量，最大劑量不超過10 mg/d，常規(guī)治療組和聯(lián)合治療組比索洛爾的用量分別為(8.37±2.69)mg和(8.41±2.70)mg，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3 臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)

兩組患者均接受兩個(gè)療程的治療，每個(gè)療程期限為3個(gè)月。在每個(gè)療程結(jié)束時(shí)，通知患者來院復(fù)查，使用康泰12導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)心電圖儀(TLC4000型，秦皇島市康泰醫(yī)學(xué)系統(tǒng)有限公司)對(duì)患者進(jìn)行持續(xù)48 h的動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)，記錄患者的靜息心室率、Pd、P波最大時(shí)限(Pmax)；患者在每個(gè)療程結(jié)束時(shí)向醫(yī)生反饋其在每個(gè)療程期間AF的發(fā)生次數(shù)及持續(xù)時(shí)間。臨床療效判定參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》：治療后PAF發(fā)作持續(xù)時(shí)間小于或等于1小時(shí)/次或PAF發(fā)作小于或等于1次/月者視為顯效；PAF發(fā)作時(shí)間、次數(shù)較之前減少大于或等于60%視為有效；未達(dá)到顯效及有效標(biāo)準(zhǔn)者視為無效[10]。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

患者治療前及每次來院復(fù)查時(shí)，請(qǐng)患者根據(jù)自身情況填寫MLHFQ。該問卷共設(shè)置21個(gè)問題，每個(gè)問題根據(jù)影響程度分為0～5級(jí)(計(jì)0～5分，0分表示無影響，5分表示影響很大，總分為105分)。計(jì)算總分，問卷得分越高說明生活質(zhì)量越差。本研究共發(fā)出問卷158份，收回問卷158份，患者配合率為100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較

經(jīng)藥物治療后，聯(lián)合治療組患者的總有效率顯著高于常規(guī)治療組，分別為：治療后3個(gè)月78.5%vs.62.0%，治療后6個(gè)月82.3%vs.67.1%。，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1、2。

2.2 兩組患者靜息心室率、Pd、Pmax比較

經(jīng)藥物治療后，常規(guī)治療組和聯(lián)合治療組患者的靜息心室率、Pd、Pmax較治療前明顯改善(P<0.05)；且聯(lián)合治療組患者的Pd、Pmax比常規(guī)治療組的改善更為顯著(P<0.05)；但兩組患者的靜息心室率的改變差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.3 兩組患者生活質(zhì)量比較

治療前，聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組的MLHFQ評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者M(jìn)LHFQ評(píng)分較治療前均降低，且聯(lián)合治療組患者的MLHFQ評(píng)分降低較常規(guī)治療組更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表1 治療后3個(gè)月患者療效的比較[ n(%)，n=79]

表2 治療后6個(gè)月患者療效的比較[ n(%)，n=79]

表3 兩組患者靜息心室率、Pd、Pmax治療前、后的比較

表4 兩組患者M(jìn)LHFQ評(píng)分治療前、后的變化分，n=79)

3 討 論

AF是最常見的心律失?，F(xiàn)象之一，約占因心律失常接受治療患者總數(shù)的30%左右。據(jù)統(tǒng)計(jì)，AF影響著全球約3 300萬人，增加了腦卒中、心力衰竭發(fā)病率，甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也降低了患病人群的生活質(zhì)量[11]。通常PAF的發(fā)病率為1%～2%，且發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)呈不斷增加的趨勢(shì)，老年患者的發(fā)病率約為5%[12]。本課題組前期研究在探討參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合比索洛爾對(duì)PAF患者的療效時(shí)，并未區(qū)分患者的年齡階段[13]，而本研究選擇老年P(guān)AF患者(年齡大于或等于65歲)作為目標(biāo)人群，旨在為此類患者提供更有效、更安全的臨床藥物治療方案。

PAF是由心房電生理異常、結(jié)構(gòu)異常或二者共同引起的，以及自主神經(jīng)系統(tǒng)之類的外在因素也可能導(dǎo)致PAF的發(fā)生[14]。導(dǎo)致PAF的不規(guī)則傳導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制中的重要因素是副交感神經(jīng)活動(dòng)的增加。但最近的證據(jù)表明，交感神經(jīng)能調(diào)節(jié)維持纖顫活性，PAF的發(fā)作歸因于腎上腺素能亢進(jìn)[15]。比索洛爾是一種β受體阻斷劑，根據(jù)2014年美國心臟協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)會(huì)/心律協(xié)會(huì)(AHA/ACC/HRS)發(fā)布的AF患者治療指南，推薦使用包括比索洛爾在內(nèi)的β受體阻滯劑來控制PAF、持續(xù)性AF或永久性AF患者的心室率[16]。中成藥參松養(yǎng)心膠囊是由人參、麥冬、甘松、桑寄生、酸棗仁(炒)、山茱萸、丹參、赤芍、五味子、南龍骨、土鱉蟲、黃連共12味中藥以不同比例組成，其生物活性物質(zhì)主要有：丹參素鈉、綠原酸、芍藥甙、棘苷、丹酚酸B、鹽酸小檗堿、人參皂苷Rb1和五味子素A等，具有益氣養(yǎng)陰，活血通絡(luò)，清心安神的功效[17]。近年來，選擇參松養(yǎng)心膠囊用于PAF治療的研究增多，且聯(lián)合西藥使用對(duì)PAF患者治療的總有效率有明顯提高，且不良反應(yīng)少，安全性更好[18]。

本研究對(duì)老年P(guān)AF患者治療后的總有效率和靜息心室率進(jìn)行考察，與單獨(dú)使用比索洛爾的常規(guī)治療組比較，加入?yún)⑺绅B(yǎng)心膠囊的聯(lián)合治療組患者的總有效率更高；與治療前比較，兩組患者在治療后3、6個(gè)月均可使靜息心室率降至正常范圍(60～80次/分鐘)，但是，常規(guī)治療組和聯(lián)合治療組患者的靜息心室率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與1項(xiàng)meta分析中報(bào)道的參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合抗心律失常藥物治療PAF的室率控制效果優(yōu)于單獨(dú)使用抗心律失常藥物不一致[19]，與楊林等[20]報(bào)道的在治療圍絕經(jīng)期心律失?；颊哌^程中，單獨(dú)使用比索洛爾和聯(lián)合治療組兩組患者靜息心室率的改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義一致，結(jié)果的差異性可能與本研究目標(biāo)人群是65歲以上的老年患者有關(guān)。以上結(jié)果說明參松養(yǎng)心膠囊可協(xié)同比索洛爾提高治療的總有效率，但未能協(xié)同增加比索洛爾對(duì)PAF患者的靜息心室率的作用。

PAF患者的心肌纖維間連接延長(zhǎng)且分布不均勻，會(huì)導(dǎo)致房?jī)?nèi)和(或)房間的傳導(dǎo)時(shí)間的延長(zhǎng)及竇性沖動(dòng)的不均勻傳播。通過12導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)測(cè)定Pd及Pmax可以評(píng)估PAF患者的心房傳導(dǎo)不均勻和不連續(xù)性[21]。研究表明，Pd和Pmax是PAF可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)，通常當(dāng)Pmax≥110 ms和Pd≥40 ms時(shí)，可能引發(fā)房性心動(dòng)過速或AF[22]。本研究的兩組患者在治療前均符合上述判定PAF的要求，經(jīng)過兩個(gè)療程的治療后，常規(guī)治療組能夠改善Pmax和Pd，但聯(lián)合治療組的Pmax和Pd改善更為明顯。

PAF早期可能表現(xiàn)為無癥狀，尤其是在老年人群(年齡大于65歲)中。當(dāng)出現(xiàn)癥狀時(shí)，主要表現(xiàn)為心悸(通常為撲動(dòng)或胸部不適感)、呼吸急促、疲勞、頭暈和暈厥，這些癥狀嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。目前，隨著生活水平的不斷提高和人均壽命趨于延長(zhǎng)，對(duì)于生活質(zhì)量的改善日益受到人們的重視，已經(jīng)有多個(gè)臨床試驗(yàn)將生活質(zhì)量的改善作為終點(diǎn)指標(biāo)[23-24]。MLHFQ由21個(gè)和身體、情感、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)等方面相關(guān)的問題組成，MLHFQ的開發(fā)旨在用于心力衰竭患者生活質(zhì)量的評(píng)估，但目前亦廣泛用于其他心臟疾病(包括AF)的患者?；颊進(jìn)LHFQ的得分越高，說明生活質(zhì)量越差[25]。本研究?jī)山M患者在治療前MLHFQ評(píng)分均在55分左右，治療后聯(lián)合治療組患者M(jìn)LHFQ評(píng)分較常規(guī)治療組患者M(jìn)LHFQ評(píng)分下降更明顯，說明聯(lián)合治療組改善患者的生活質(zhì)量的效果更佳。

綜上所述，參松養(yǎng)心膠囊與比索洛爾聯(lián)用后，不僅能增加治療老年P(guān)AF患者的總有效率，亦可降低患者Pd及Pmax，提高生活質(zhì)量，且較單獨(dú)使用比索洛爾效果更為明顯，但未協(xié)同增加比索洛爾對(duì)靜息心室率的影響，說明中西藥聯(lián)用治療老年P(guān)AF具有一定的臨床推廣價(jià)值。