基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)建立三陰性乳腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)模型列線圖*

曲南坤，梁 爽，孔啟超，姚安琪，朱思淵，王伏生△

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030000；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院乳腺外科，太原 030000)

乳腺癌(BC)是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的女性惡性腫瘤，其在全世界范圍內(nèi)具有較高的發(fā)病率和病死率[1]，而三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)不表達(dá)雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)，發(fā)病率占全部侵襲性乳腺癌10%～20%[2]。盡管發(fā)病率低，但相較于其他類型的乳腺癌來(lái)說(shuō)，TNBC的復(fù)發(fā)率高，預(yù)后較差[3-4]。據(jù)國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[5-6]，TNBC相較于其他類型的乳腺癌，缺少有效的藥物治療靶點(diǎn)，因此，其治療效果欠佳，預(yù)后生存率也相對(duì)較低。近年來(lái)，TNBC治療的臨床研究取得了較好的成就，其治療后的生存時(shí)間也越來(lái)越長(zhǎng)[7]。為了改善患者的生存質(zhì)量、延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間及提高醫(yī)療資源的利用率，如果通過(guò)常規(guī)的臨床病理特征能夠比較準(zhǔn)確地評(píng)估TNBC患者的生存時(shí)間，可以為臨床醫(yī)生及患者家庭提供一個(gè)良好的參考。列線圖是納入了多種對(duì)預(yù)后生存具有影響的因素而建立，其可以對(duì)這些影響因素進(jìn)行量化，將結(jié)果客觀地展現(xiàn)出來(lái)，從而達(dá)到精準(zhǔn)預(yù)測(cè)患者預(yù)后生存時(shí)間的效果[8-9 ]。

美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的SEER數(shù)據(jù)庫(kù)從美國(guó)約28%的人口中收集癌癥患者的發(fā)生率和生存數(shù)據(jù)，提供了多樣且可靠的TNBC患者的數(shù)據(jù)[10]。目前對(duì)TNBC的預(yù)后模型報(bào)道相對(duì)較少。本研究通過(guò)篩選SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中TNBC患者數(shù)據(jù)繪制預(yù)測(cè)TNBC患者3年總生存率的列線圖，以預(yù)測(cè) TNBC 患者的生存預(yù)后情況，為個(gè)體化治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

建模組病例為來(lái)源于美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的SEER數(shù)據(jù)庫(kù)2010年1月1日至2015年12月31日入庫(kù)的TNBC患者，通過(guò)SEER*Stat 8.3.6 軟件獲取數(shù)據(jù)。驗(yàn)?zāi)＝M為山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院乳腺外科2016年1月1日至2020年12月31日期間初診為T(mén)NBC的患者。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷為T(mén)NBC；(2)性別為女性；(3)患者一般臨床病理信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在多原發(fā)腫瘤；(2)信息缺失患者。

1.2 信息的提取

從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)和山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院中提取患者的協(xié)變量包括年齡、種族、婚姻狀況、TNM分期、手術(shù)情況、組織學(xué)分級(jí)、放化療情況、生存時(shí)間、生存狀態(tài)情況等信息。共篩選出17 819例(建模組17 621例及驗(yàn)?zāi)＝M198例)符合要求的病例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析，log-rank 法分析比較建模組中TNBC患者的生存預(yù)后。通過(guò)單因素和多因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回顧模型確定與TNBC患者總生存率有關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并使用R-studio將模型可視化繪制列線圖。使用“rms”函數(shù)計(jì)算C指數(shù)(C-index)及校正值，用于評(píng)估列線圖的預(yù)測(cè)效果，同時(shí)繪制受試者工作特征(relative operating characteristic,ROC)曲線與校正曲線，并采用 Bootstrap 法分別在建模組和驗(yàn)?zāi)＝M進(jìn)行內(nèi)部與外部驗(yàn)證。C指數(shù)及ROC曲線下面積(AUC)用來(lái)評(píng)估殘線圖的預(yù)測(cè)價(jià)值。C指數(shù)越大，對(duì)預(yù)后效果預(yù)測(cè)越準(zhǔn)確。C指數(shù)的最大值為1，表示100%的預(yù)測(cè)精度，最小值為0.5[11]。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入患者的一般資料情況

本研究共收集到17 819例TNBC 患者，其中建模組17 621例，驗(yàn)?zāi)＝M198例。建模組和驗(yàn)?zāi)＝M患者的一般資料情況見(jiàn)表1。兩組患者中位隨訪時(shí)間分別40.8和38.4個(gè)月。

表1 建模組和驗(yàn)?zāi)＝M一般資料情況[ n(%)]

續(xù)表1 建模組和驗(yàn)?zāi)＝M一般資料情況[ n(%)]

2.2 建模組3年總生存率的多因素分析

將表1中的建模組所有變量納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。納入因素包括年齡、種族、婚姻狀況、組織學(xué)分級(jí)、T分期、N分期、M分期、手術(shù)情況、放療、化療情況。結(jié)果顯示：患者的年齡大于或等于65歲、黑種人、未婚、組織學(xué)分級(jí)(中、高分化)、T分期(T2～T4)、N分期(N1～N3)、M1分期、未手術(shù)治療、未放化療均為T(mén)NBC 3年總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 影響建模組17 621例TNBC患者3年總生存率的多因素分析

續(xù)表2 影響建模組17 621例TNBC患者3年總生存率的多因素分析

2.3 預(yù)測(cè)模型列線圖的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證

根據(jù)多因素分析的結(jié)果，將Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)后影響因素納入(包括年齡、種族、婚姻狀況、組織學(xué)分級(jí)、T分期、N分期、M分期、手術(shù)情況、放化療情況)，使用R軟件構(gòu)建列線圖，根據(jù)TNBC患者每一項(xiàng)臨床病理特征向上投射到小標(biāo)尺(分值)即可得出該患者每一項(xiàng)的分值，將各項(xiàng)分值相加得到總分值，總分值越高，生存預(yù)后越差，3年總生存率越低。對(duì)TNBC患者3年及5年總生存率的預(yù)測(cè)結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 列線圖對(duì)TNBC患者3年、5年總生存率的預(yù)測(cè)結(jié)果

2.4 對(duì)列線圖的驗(yàn)證

通過(guò)R studio計(jì)算建模組和驗(yàn)?zāi)＝M的C指數(shù)分別為0.793(95%CI：0.785～0.801)和0.857(95%CI：0.799～0.915)，校正后的C指數(shù)分別為0.792、0.774，提示其具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。接著使用“survival”函數(shù)計(jì)算出每項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，并繪制出ROC曲線(圖2A、B)，建模組AUC為0.774，驗(yàn)?zāi)＝M的AUC為0.847，提示該預(yù)測(cè)模型對(duì)TNBC患者3年總生存率具有良好的評(píng)估能力。最后采用Bootstrap法對(duì)列線圖進(jìn)行內(nèi)部(建模組)驗(yàn)證及外部(驗(yàn)?zāi)＝M)驗(yàn)證，自抽樣本量B=1 000，驗(yàn)證結(jié)果顯示，建模組與驗(yàn)?zāi)＝M3年總生存率的校正曲線(圖2C、D)均靠近理想的45°參考線，預(yù)測(cè)值和實(shí)際結(jié)果高度擬合，提示預(yù)測(cè)效果準(zhǔn)確。

2.5 Kaplan-Meier 生存分析

根據(jù)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果，使用Kaplan-Meier 對(duì)相關(guān)因素內(nèi)部進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示：年齡、種族、婚姻狀況、T分期、N分期、M分期、組織學(xué)分級(jí)、手術(shù)情況、放化療情況是TNBC患者生存的影響因素(P<0.05)，見(jiàn)圖3。

A:建模組患者3年生存的ROC曲線；B:驗(yàn)?zāi)＝M患者3年生存的ROC曲線；C:建模組患者的3年總生存率校正曲線；D:驗(yàn)?zāi)＝M患者的3年總生存率校正曲線。

3 討 論

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外乳腺癌的發(fā)病率和病死率呈上升趨勢(shì)[12-13 ]。而與發(fā)達(dá)國(guó)家比較，我國(guó)乳腺癌發(fā)病率已成為國(guó)內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤[14]。相較于其他類型的乳腺癌，TNBC具有分化差、組織學(xué)分級(jí)高、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率高等特點(diǎn)[15-16]，了解TNBC的臨床特點(diǎn)和術(shù)后生存的關(guān)聯(lián)有助于術(shù)前患者選擇和預(yù)后判斷。本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，構(gòu)建了一個(gè)客觀的列線圖，對(duì)患者的3年及5年總生存率能夠做出較為準(zhǔn)確的預(yù)估，對(duì)醫(yī)患雙方病情管理的合理性有進(jìn)一步提升，對(duì)臨床決策有著重要的意義。

本研究分析了多種可能影響預(yù)后的因素。結(jié)果顯示，年齡、種族、婚姻狀況、T分期、N分期、M分期、組織學(xué)分級(jí)、手術(shù)情況、放化療情況是患者3年總生存率的影響因素。因此，筆者結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果對(duì)本研究結(jié)果進(jìn)行分析：年齡和種族是TNBC 3年總生存率的危險(xiǎn)因素，而不同種族的TNBC生存率差異可能是社會(huì)經(jīng)濟(jì)[17]、地理環(huán)境、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)[18]、表觀遺傳學(xué)[19]等因素造成。已有研究顯示，年齡是乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要因素，目前化療是TNBC主要治療措施，其中老年患者藥物耐受性差及合并基礎(chǔ)疾病，易發(fā)生各種藥物不良反應(yīng)且對(duì)藥物的選擇具有局限性[20]。本研究結(jié)果提示年齡越大，患者生存預(yù)后也越差，這與其他研究基本一致[21]。

婚姻狀況會(huì)影響患者的預(yù)后[22-23]。本研究結(jié)果顯示，已婚狀態(tài)與未婚相比，已婚的危害風(fēng)險(xiǎn)是未婚的0.81倍，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，筆者認(rèn)為這可能與婚姻狀況通過(guò)對(duì)患者內(nèi)分泌的影響進(jìn)而影響患者的預(yù)后。

腫瘤的分期和病理特征是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。多因素Cox分析結(jié)果顯示，腫瘤的T分期、N分期和M分期為T(mén)NBC不良預(yù)后的影響因素，與患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。在一般研究中，隨著 TMN 分期的進(jìn)展，患者的預(yù)后明顯降低，這些是評(píng)價(jià)乳腺癌預(yù)后的指標(biāo)，也是評(píng)估和治療的關(guān)鍵參考指標(biāo)，但僅僅只有腫瘤的分期和病理不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，這也是本研究構(gòu)建列線圖的動(dòng)機(jī)之一。

據(jù)報(bào)道顯示[24-25]，在TNBC患者中，手術(shù)切除后接受放化療對(duì)患者具有較高臨床價(jià)值，LOI等[26]發(fā)現(xiàn)，TNBC患者接受輔助化療對(duì)改善預(yù)后有較高價(jià)值。而近年來(lái)，新輔助化療已逐漸成為首選的全身治療方法，尤其是在淋巴結(jié)陽(yáng)性的TNBC患者中。在TNBC中，美國(guó)新輔助化療的使用比例從2010年的19.5%增加到2015年的33.7%。對(duì)接受新輔助化療的患者進(jìn)行的meta分析顯示，在手術(shù)中達(dá)到病理完全緩解(pCR)的患者，接受新輔助化療對(duì)其長(zhǎng)期生存狀況有所改善，本研究也得到類似的結(jié)果(P<0.05)[25]。因此，針對(duì)此類患者采取個(gè)體化精準(zhǔn)診療，可望提高其生存率。

本研究的創(chuàng)新在于運(yùn)用大數(shù)據(jù)分析TNBC的風(fēng)險(xiǎn)因素，構(gòu)建TNBC的生存模型并采用多種方法驗(yàn)證，對(duì)臨床醫(yī)師的診療和分析患者的轉(zhuǎn)歸提供了證據(jù)支持。本研究的不足之處在于：(1)排除了一些隨訪缺失的病例，可能導(dǎo)致預(yù)測(cè)結(jié)果的偏差；(2)TNBC的診療是多階段、全身性的治療過(guò)程，如果能納入腫瘤標(biāo)記物、家族史、月經(jīng)史、生育情況、基因組狀態(tài)、身體質(zhì)量和吸煙這些信息和干預(yù)措施，模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性也許能進(jìn)一步提高。此外本研究結(jié)論有待國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)進(jìn)一步佐證。

綜上所述，年齡、婚姻狀況、TNM 分期、組織學(xué)分級(jí)、手術(shù)情況、化療和放療是影響TNBC預(yù)后的獨(dú)立影響因素，以此為基礎(chǔ)構(gòu)建TNBC預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型并進(jìn)行驗(yàn)證，為臨床對(duì)TNBC患者預(yù)后判斷提供了證據(jù)支持。