腎上腺醛固酮-皮質(zhì)醇共分泌瘤1例

方旭光，邵小娟，馬衛(wèi)國，李亞

1.西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，陜西 西安 710000；2.西安醫(yī)學(xué)院 研究生院，陜西 西安 710000

原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism, PA）是腎上腺皮質(zhì)自主分泌醛固酮，醛固酮的產(chǎn)生不受腎素和血管緊張素II的抑制，也不能被鈉負(fù)荷或細(xì)胞外容積擴(kuò)張充分抑制，導(dǎo)致潴鈉排鉀，臨床表現(xiàn)主要為高血壓與低血鉀。其中醛固酮瘤（aldosterone producing adenoma, APA）是PA的常見病因，約占其35%[1]。近年來發(fā)現(xiàn)越來越多的腎上腺APA同時分泌皮質(zhì)醇，即腎上腺醛固酮-皮質(zhì)醇共分泌瘤（aldosterone-and cortisol producingadenoma, A/CPA）。但臨床上腎上腺意外瘤的發(fā)病率增加且醫(yī)師常未注意APA合并皮質(zhì)醇增多癥，從而影響診斷及治療。為進(jìn)一步了解A/CPA患者的臨床特點，筆者對1例A/CPA患者進(jìn)行報道。

1 病例資料

患者，女，61歲，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高12年”入院?；颊?2年前無明顯誘因下血糖升高，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“2型糖尿病”，服用“阿卡波糖、瑞格列奈”降糖，近期監(jiān)測血糖控制不佳，感口干、口苦、多飲，體質(zhì)量無明顯變化。既往有高血壓病史20年，服用“硝苯地平控釋片、倍他樂克”降壓，自述血壓控制可。門診擬“2型糖尿病；高血壓”收治入院。查體：血壓130/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率80次/min，身高160 cm，體質(zhì)量50 kg，BMI 19.53 kg/m2，無向心性肥胖、滿月臉、多血質(zhì)外貌、紫紋等表現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)其他陽性體征。入院后查血鉀2.94 mmol/L，糖化血紅蛋白11.1%，隨機(jī)血糖 21.8 mmol/L，尿葡萄糖++；血氣分析：pH=7.47，剩余堿6.6 mmol/L；腎功能：尿素氮9.9 mmol/L，肌酐114 μmol/L。胸部CT掃及右側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)灶。治療暫予補鉀及降糖等對癥治療，進(jìn)一步查腎上腺及增強(qiáng)CT示右側(cè)腎上腺內(nèi)外肢、結(jié)合部不規(guī)則結(jié)節(jié)灶，大小約19 mm×20 mm，結(jié)合強(qiáng)化，考慮腺瘤（見圖1），腎動脈左側(cè)管腔重度狹窄。

圖1 患者CT平掃（A）和增強(qiáng)（B）圖像（箭頭所示為結(jié)節(jié)灶）

進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律消失，24:00、8:00、16:00分別為373.91、413.24、372.31 nmol/L （參考值范圍分別為≤138、185～624、64～ 340 nmol/L）；血鉀：3.94 mmol/L，尿鉀44.1 mmol/ 24 h（補鉀情況下）；血醛固酮247.97 pg/mL（參考值范圍為10～160 pg/mL），腎素4.35 pg/mL（參考值范圍為4～24 pg/mL），血漿醛固酮與腎素濃度的比值（aldosterone to renin ratio, ARR）為57。卡托普利試驗：2 h后血醛固酮262.83 pg/mL， 提示陽性，考慮PA。促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophic hormone, ACTH）節(jié)律試驗（24:00、8:00、16:00）分別為1.04、1.45、＜ 1.0 pg/mL，24 h尿游離皮質(zhì)醇定量56 μg/24 h （參考值范圍為3.5～45 μg/24 h），血兒茶酚胺：去甲腎上腺素271.8 pmol/L，腎上腺素＜55.5 pmol/L， 尿兒茶酚胺：去甲腎上腺素25.7 nmol/24 h，腎上腺素1.8 nmol/24 h。行過夜1 mg地塞米松抑制試驗（dexamethasone suppression test, DST），血清皮質(zhì)醇（08:00）393.95 nmol/L，提示皮質(zhì)醇增多癥。暫予螺內(nèi)酯80 mg/d治療，并建議患者行雙側(cè)腎上腺靜脈采血以明確功能分型，患者及家屬拒絕。

結(jié)合患者血醛固酮較高，血鉀水平較低，ARR＞50，卡托普利試驗陽性，過夜小劑量地塞米松不能抑制，以及CT示腎上腺結(jié)節(jié)灶，我們診斷此病例為A/CPA。

患者于2020年9月14日轉(zhuǎn)入泌尿外科準(zhǔn)備行手術(shù)治療。術(shù)前治療用80 mg/d螺內(nèi)酯和枸櫞酸鉀糾正低鉀血癥，2020年9月16日行腹腔鏡下右側(cè)腎上腺腫物切除術(shù)，切除部分腎上腺包括完整腎上腺腫物，腫瘤包膜完整，切面灰黃色，無壞死特征。光鏡可見瘤組織由胞漿透亮及胞漿豐富嗜酸性的圓形、多邊形細(xì)胞組成，間質(zhì)為薄壁血管，病理診斷為（右側(cè)）腎上腺皮質(zhì)腺瘤（見圖2）。術(shù)后靜脈滴注氫化可的松琥珀酸鈉0.2 g/d代替治療，2 d后劑量降低至0.1 g/d，再改口服醋酸潑尼松片30 mg/d， 每周減量10 mg至停藥。出院前復(fù)查皮質(zhì)醇節(jié)律（24:00、8:00、16:00）分別為40.01、61.10、 51.91 nmol/L，電解質(zhì)無異常，服用降壓藥物后血壓維持正常，未訴不適，囑繼續(xù)口服強(qiáng)的松。患者每月隨診，服用降壓藥物后血壓控制較平穩(wěn)，血壓、糖化血紅蛋白及皮質(zhì)醇水平較術(shù)前明顯下降，空腹血糖、電解質(zhì)、醛固酮、腎素濃度均在正常水平。

圖2 A/CPA病理學(xué)圖片（HE，×100，圖A示瘤細(xì)胞透亮，圖B示瘤細(xì)胞胞漿略嗜酸性）

2 討論

2020年《原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識》[1]（簡稱共識）推薦在部分高血壓人群中篩查PA。研究表明，在高血壓患者中，隨著高血壓嚴(yán)重程度的增加，1級、2級及難治性高血壓患者PA患病率分別約為15.7%、21.6%和22.0%，而在血壓正常者中患病率為11.3%[2]。同時共識中推薦ARR作為PA首選的篩查指標(biāo)。陳賀[3]發(fā)現(xiàn)對于APA的篩查，立位ARR較臥位ARR更為特異且準(zhǔn)確。ARR易受年齡、性別、飲食情況、采血時間及體位等多方面因素的影響，因此ARR陽性患者需通過進(jìn)一步試驗，如口服高納飲食、生理鹽水試驗、氟氫可的松試驗或卡托普利試驗來確診[1]。確診PA后，應(yīng)行雙側(cè)腎上腺靜脈采血來明確亞型。

研究發(fā)現(xiàn)，PA患者中皮質(zhì)醇共分泌的發(fā)生率很高，糖皮質(zhì)激素過量是PA的一個非常普遍的特征，并且其與不良代謝風(fēng)險密切相關(guān)[4]。PA合并的皮質(zhì)醇分泌過量在臨床上常表現(xiàn)為偶然發(fā)現(xiàn)腎上腺腺瘤，實驗室特征符合庫欣綜合征而缺乏典型表現(xiàn)的疾病，即亞臨床庫欣綜合征（subclinical Cushing’s syndrome, SCS）。SCS是腎上腺腺瘤存在不依賴ACTH的皮質(zhì)醇分泌，這種分泌不完全受垂體反饋的抑制[5]。因此對于PA患者需測皮質(zhì)醇節(jié)律，節(jié)律異常者需行1 mg DST。研究發(fā)現(xiàn)，過夜 1 mg DST診斷SCS的最佳切點為2.1 μg/dL，優(yōu)于 1.8 μg/dL[6]。而過夜1 mg DST后血皮質(zhì)醇≥5 μg/dL 足以提示皮質(zhì)醇增多癥[7]。

A/CPA起初被認(rèn)為是少見的疾病，但現(xiàn)在越來越多的研究證實A/CPA并不少見。劉欣雨等[8]對309名PA患者研究發(fā)現(xiàn)，合并SCS的患者占10.03%。并且有研究發(fā)現(xiàn)A/CPA患者更容易罹患心血管疾 病[9]、糖耐量異常[10]及骨質(zhì)疏松[11]等疾病。本例患者就合并糖尿病、冠心病。近期研究發(fā)現(xiàn)，A/CPA患者最大腫瘤直徑明顯大于PA患者[（2.7±0.1）cmvs.（1.4±0.1）cm，P＜0.001][12]。一項對31例A/CPA患者研究發(fā)現(xiàn)，其腺瘤最小直徑為9 mm[8]。共識中指出APA直徑一般＜2 cm，直徑＞2 cm的患者，需考慮合并SCS的可能[13]。APA在所有年齡段均可發(fā)病，且男女發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[14]。

本例患者因近期血糖控制不佳來院就診，有高血壓，入院后檢查發(fā)現(xiàn)低血鉀、代謝性堿中毒、高尿鉀，同時胸部CT意外發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)灶。進(jìn)一步腎上腺增強(qiáng)CT考慮腎上腺腺瘤，ARR＞50，對診斷PA有重大意義。患者長期使用“硝苯地平”降壓，診斷PA時，未經(jīng)2周以上時間藥物洗脫，這可能導(dǎo)致腎素活性上升，醛固酮下降，從而使ARR假陰性。但患者使用二氫吡啶鈣通道阻滯劑時ARR仍＞50，卡托普利試驗結(jié)果陽性，確診PA。另外，我們查其皮質(zhì)醇功能，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇節(jié)律異常，24 h尿游離皮質(zhì)醇增高，過夜1 mg DST不能抑制，但該患者庫欣綜合征表現(xiàn)不典型，考慮SCS。結(jié)合目前檢查，考慮其為A/CPA。明確診斷后，行右側(cè)腎上腺腺瘤切除術(shù)，術(shù)后病理示腎上腺皮質(zhì)腺瘤，術(shù)后予補充糖皮質(zhì)激素治療?；颊呋謴?fù)良好，電解質(zhì)、醛固酮、腎素濃度均在正常范圍內(nèi)。血壓仍偏高，需服用降壓藥物，可能原因是患者本身存在原發(fā)性高血壓或長期高血壓及醛固酮血癥或腎動脈管腔狹窄造成腎臟不可逆的損傷而導(dǎo)致腎性高血壓。吳景程等[15]對76例APA患者分析發(fā)現(xiàn)，60.5%患者切除APA后，血壓恢復(fù)正常，APA患者術(shù)前高血壓病程越長，腎損害越嚴(yán)重者，術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)高血壓的可能性越高。有研究證實，高血壓病程＞6年是PA患者術(shù)后高血壓改善無效的獨立危險因素[16]。本例患者高血壓病程20余年，且患者腎動脈管腔重度狹窄，導(dǎo)致腎臟缺血，激活RASS系統(tǒng)，術(shù)后高血壓改善不明顯。

本例患者為意外發(fā)現(xiàn)腎上腺腺瘤。近期一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺意外瘤的檢出率為7.3%，其中50%存在自主皮質(zhì)醇分泌[17]。因此需要注意血糖、血壓控制不佳的患者可能患有腎上腺意外瘤。且由于PA常與皮質(zhì)醇增多癥并存，但無顯性庫欣綜合征的癥狀，臨床對此容易忽視，因此對疑似PA的患者也應(yīng)進(jìn)行皮質(zhì)醇增多癥檢查[18-19]。對于A/CPA手術(shù)的患者，臨床上應(yīng)注意術(shù)后的治療，因SCS患者長期下丘腦-垂體軸被抑制，在術(shù)后可能會出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，甚至腎上腺危象，因此術(shù)后需用皮質(zhì)醇代替治療[7]。