經(jīng)典名方制劑開發(fā)的主要環(huán)節(jié)關(guān)鍵技術(shù)問題探析

張 星，張 臻*，林 夏，楊莎莎，黃 友，周靖惟，賴文靜，章津銘，馬秀英，傅 舒，耿福能, ，傅超美*

經(jīng)典名方制劑開發(fā)的主要環(huán)節(jié)關(guān)鍵技術(shù)問題探析

張 星1，張 臻1*，林 夏1，楊莎莎1，黃 友1，周靖惟1，賴文靜1，章津銘1，馬秀英2，傅 舒1，耿福能1, 2，傅超美1*

1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 西南特色中藥資源國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 611137 2. 四川好醫(yī)生藥業(yè)集團(tuán)，四川 成都 610000

經(jīng)典名方是傳承傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化的經(jīng)典載體，系統(tǒng)開發(fā)經(jīng)典名方既是對中醫(yī)藥精華的守正創(chuàng)新，也是我國推動中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的長足動力。目前，國家相關(guān)主管部門先后出臺了一系列政策與技術(shù)指導(dǎo)原則鼓勵開展研制經(jīng)典名方，但經(jīng)典名方研發(fā)中的劑量換算、本草考證、炮制方法及制劑工藝等關(guān)鍵環(huán)節(jié)仍面臨諸多難點(diǎn)與挑戰(zhàn)。針對經(jīng)典名方開發(fā)存在的共性關(guān)鍵問題，從劑量換算、本草考證、炮制工藝、制劑工藝、已上市品種二次開發(fā)等方面進(jìn)行深入研究與探討，并提出相關(guān)問題的解決思路與意見，旨在為系統(tǒng)、高效開展經(jīng)典名方研究提供參考。

經(jīng)典名方；劑量換算；本草考證；炮制工藝；制劑工藝；二次開發(fā)

君臣佐使的遣方配伍是中醫(yī)臨床用藥的主要形式，經(jīng)典名方是君臣佐使配伍的重要載體，也是中華民族千百年與疾病做斗爭的臨床實(shí)踐中形成的寶貴結(jié)晶。來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，是指目前仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的清代及清代以前醫(yī)籍所記載的方劑[1]。目前，日本漢方藥占世界絕大部分的中醫(yī)藥市場份額[2]，作為經(jīng)典名方的原創(chuàng)國家[3]，必須樹立危機(jī)意識，重視并加快經(jīng)典名方的開發(fā)進(jìn)程，加大知識產(chǎn)權(quán)國際化保護(hù)力度。本文系統(tǒng)整理經(jīng)典名方制劑開發(fā)的相關(guān)政策法規(guī)和關(guān)鍵核心問題，進(jìn)而促進(jìn)經(jīng)典名方制劑的研發(fā)和中藥質(zhì)量系統(tǒng)的控制提升。

1 經(jīng)典名方制劑開發(fā)相關(guān)政策法規(guī)與技術(shù)原則

經(jīng)典名方概念首次出現(xiàn)于2008年的《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》中，首次明確了經(jīng)典名方復(fù)方中藥制劑的注冊要求；直到2020年10月15日發(fā)布了最新《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息考證原則》和《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（7首方劑）》。經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑相關(guān)政策從提出到落地實(shí)施歷時(shí)近12年，但目前研發(fā)過程中還存在一些共性問題未有明確規(guī)定或未達(dá)成共識，故而成為亟需重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。經(jīng)典名方相關(guān)政策法規(guī)及技術(shù)原則見表1。

表1 經(jīng)典名方相關(guān)政策法規(guī)及技術(shù)原則

2 經(jīng)典名方制劑開發(fā)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

2.1 古今劑量換算是保障經(jīng)典名方療效與安全性的關(guān)鍵

有關(guān)經(jīng)典名方的古今劑量換算問題頗為復(fù)雜，各方學(xué)者智者見智，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。隋唐、宋朝及明清時(shí)期與現(xiàn)今劑量換算關(guān)系爭議較小，各方考證結(jié)果無較大出入。再向前追溯至仲景經(jīng)典名方，如《傷寒雜病論》《金匱要略》等成書于東漢時(shí)期，距今年代久遠(yuǎn)，后又歷經(jīng)不同朝代度量衡的數(shù)次改動，致使各方學(xué)者考證結(jié)果差異較大，其劑量換算更是成為經(jīng)典名方研發(fā)中的焦點(diǎn)[4]。正如“中醫(yī)不傳之秘全在劑量”，劑量問題與方劑療效密切相關(guān)，古今劑量換算更是影響經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研發(fā)的重要環(huán)節(jié)。

2.1.1 東漢時(shí)期劑量與現(xiàn)今劑量換算 1981年我國考古發(fā)現(xiàn)了東漢光和二年的光和大司農(nóng)銅權(quán)，權(quán)作為當(dāng)時(shí)全國統(tǒng)一的度量衡器，與張仲景所處時(shí)代一致，具有考古實(shí)證。此權(quán)重2996 g，柯雪帆等[5]推論應(yīng)該為12斤權(quán)，據(jù)此折算得出漢代1兩為今之15.625 g，1斤為今之250 g。此外，范文瀾所著《中國通史簡編》、國家計(jì)量總局編《中國古代度量衡圖集》中也均記載漢代1兩為今之15.625 g[6]。

柯雪帆等[5]通過出土衡器得出的劑量關(guān)系雖有實(shí)物佐證，但東漢時(shí)期出土的光和大司農(nóng)銅權(quán)上未標(biāo)明具體秤值，對于此權(quán)是否為12斤權(quán)還有待考證。丘光明等[7]對大量出土權(quán)器與量器進(jìn)行考究后，提出新的觀點(diǎn)，將東漢一斤量值定為約220 g，即1兩為今之13.75 g。此外，史料記載東漢度量衡制度源自建興帝王莽所建的新朝（世稱“新莽”），吳大徵根據(jù)新莽貨幣推算新莽時(shí)期1兩為今之13.674 64 g，劉復(fù)根據(jù)新莽嘉量推算新莽時(shí)期1兩為今之14.166 6 g，吳承洛引用兩者觀點(diǎn)并將數(shù)據(jù)平均后認(rèn)為新莽時(shí)期1兩為今之13.920 6 g，1斤為今之222.73 g[8]。

北京中醫(yī)藥大學(xué)傅延齡教授承擔(dān)國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）項(xiàng)目，對仲景方中藥物計(jì)量只能用東漢官制進(jìn)行闡析，研究考證大量文獻(xiàn)后，基于東漢末年的醫(yī)理、歷史和文獻(xiàn)等各方面內(nèi)容，將經(jīng)典名方劑量1兩的量值確定為13.8 g，1斤確定為220 g[9]，故得出東漢1兩的量值確定為現(xiàn)今13.8 g，1斤確定為220 g。

2.1.2 隋唐時(shí)期劑量與現(xiàn)今劑量換算 隋朝與唐朝度量衡是從前朝延續(xù)下來，存在“大制”與“小制”的情況，唐玄宗時(shí)期修訂的《大唐六典》記載：“凡積黍?yàn)槎攘繖?quán)衡者，調(diào)鐘律，測晷影，合湯藥及冠冕之制則用之，內(nèi)外官私悉用大者”。書中指出以累黍之法來確定度量衡的單位標(biāo)準(zhǔn)和換算關(guān)系[10]，合湯藥時(shí)用小制，其余為大制[11]，其中小制使用的劑量與漢代相同[12]。丘光明等[7]對隋唐時(shí)期的衡量值做考證，發(fā)現(xiàn)隋唐時(shí)期1兩的衡量值間無較大差別，與東漢的13.8 g相比差值也甚小，可忽略不計(jì)，故認(rèn)為隋唐1兩為今之13.8 g，1斤為今之220 g。傅延齡等[9]在對東漢劑量進(jìn)行考證時(shí)也得出，隋唐方藥計(jì)量仍采用漢制，故確定隋唐1兩為今之13.8 g，1斤為今之220 g。

2.1.3 宋朝時(shí)期劑量與現(xiàn)今劑量換算 宋朝時(shí)期的中藥劑量由于受宋代度量衡制度改革等因素的影響，較東漢至隋唐有很大的不同[13]。郭正忠[14]經(jīng)文物考證后指出，太宗端拱元年（988年）至淳化三年（992年）期間，宋朝政府進(jìn)行了改定秤法活動，使用了新秤，并考定“每斤以16兩計(jì)，約當(dāng)今640克左右”。丘光明[15]根據(jù)權(quán)衡標(biāo)準(zhǔn)器、宋代銀錠等分析后，確定宋代1兩為今之40～41.3 g，1斤為今之640～661 g。宋佳等[16]對宋代經(jīng)典名方本原劑量的研究情況進(jìn)行概述，發(fā)現(xiàn)宋代直至金元時(shí)期，對張仲景時(shí)期的量值換算一直沿用“古三兩即今一兩”的說法，并得出宋金時(shí)期1兩約合今之41.3 g。以上考證結(jié)果接近，故經(jīng)專家考證，明確認(rèn)為宋朝1兩約為今之41.3 g，1斤約為今之661 g。

2.1.4 明清時(shí)期劑量與現(xiàn)今劑量換算 明清2代離今相對較近，且有衡器留存于世，故考證依據(jù)較充分。關(guān)于明代的衡值，丘光明等[7]考證得出的結(jié)論為明代1斤為16兩，1斤約合今之596 g，1兩約合今之37.3 g。通過對明代衡器“戥秤二桿”及清代衡器“拾兩銅砝碼”的考證得知清代的衡制與明代基本相同[17]，清代基本沿襲明代制度，清代1兩亦為今之37.3 g，一斤為今之596.8 g[18]。故經(jīng)專家考證，可知明清時(shí)期劑量折算為1兩約合今之37.3 g，1斤約合今之596.8 g。

綜上所述，整理各朝代劑量與現(xiàn)今劑量換算關(guān)系（表2）。針對古今劑量的換算，建議“遵古不泥古”，既要注重對原方所處時(shí)期進(jìn)行考證，又要以不同朝代為參考，結(jié)合考古物證及相關(guān)史籍證據(jù)，科學(xué)地將古代醫(yī)藥著作中的劑量換算成現(xiàn)今標(biāo)準(zhǔn)[19]，當(dāng)換算得出的劑量過大時(shí)，為確保臨床用藥的安全有效，建議征集各方專家意見，達(dá)成共識。

2.2 本草考證溯本清源，明確經(jīng)典名方原方入藥具體品種

保證經(jīng)典名方臨床使用的安全性和有效性，經(jīng)典名方的基原考證就顯得尤為關(guān)鍵[20]。目前主要利用本草考證法，從本草記載形態(tài)、產(chǎn)地、功效等內(nèi)容對中藥材基原佐以考證。

2.2.1 依據(jù)本草原植物（動物、礦物）主要形態(tài)特征考證經(jīng)典名方入藥品種基原 本草中對于藥材原植物、動物或礦物的形態(tài)描述是進(jìn)行基原考證最直觀、最有力的內(nèi)容，現(xiàn)代《中國植物志》《中國動物志》《中國礦物志》等可作為基原考證時(shí)的參考資料。以對香附的考證為例，梳理歷代本草關(guān)于香附的形態(tài)記載內(nèi)容（表3），通過對比本草記載內(nèi)容與現(xiàn)代《中國植物志》所述植物形態(tài)可以初步確定，香附古今來源基本一致，均為莎草科植物莎草L.。

表2 各朝代劑量與現(xiàn)今劑量換算關(guān)系

2.2.2 結(jié)合本草所附圖片考證經(jīng)典名方入藥品種基原 本草所附圖片能在本草形態(tài)描述內(nèi)容的基礎(chǔ)上進(jìn)一步清晰展現(xiàn)藥材特征，更有利于基原考證工作的開展?！缎滦薇静荨贰侗静輬D經(jīng)》《本草綱目》等綜合性本草著作內(nèi)容記載豐富，并附有藥材原植物（動物/礦物）圖片。以地龍考證為例，對地龍文獻(xiàn)考證得出，本草記載的“白頸蚯蚓”為古時(shí)藥用主流品種，再結(jié)合古今本草附圖（圖1）可知，古籍所載白頸蚯蚓與現(xiàn)代“廣地龍”的原動物參環(huán)毛蚓的性狀特征“背部紫灰色，剛毛圈稍白”較為接近，故可初步確定古時(shí)入藥地龍的基原為鉅蚓科動物參環(huán)毛蚓(E. Perrier)。

表3 香附的基原考證

A-宋代《證類本草》中蜀州白頸蚯蚓 B-宋代《圖經(jīng)本草》中蚯蚓 C-明代《本草原始》中白頸蚯蚓 D-明代《本草綱目》（胡承龍本）中蚯蚓 E-清代《本草求真》中蚯蚓 F-現(xiàn)代《中藥大辭典》中參環(huán)毛蚓

2.2.3 參考藥材功效考證經(jīng)典名方入藥品種基原 基原考證除依據(jù)本草形態(tài)記載及附圖內(nèi)容之外，也可從本草記載功效入手。如對身痛逐瘀湯中牛膝進(jìn)行基原考證時(shí)，清代張秉成在《本草便讀》[21]指出懷、川牛膝形態(tài)特征與功效主治各有不同，曰：“懷產(chǎn)者象若枝條，下行力足；川產(chǎn)者形同續(xù)斷，補(bǔ)益功多……欲行瘀達(dá)下則懷勝，補(bǔ)益肝腎則川勝耳”。從功效差異可對二者進(jìn)行區(qū)分，記載內(nèi)容表明川產(chǎn)牛膝補(bǔ)益肝腎功能更勝，懷產(chǎn)牛膝長于逐瘀通經(jīng)，而身痛逐瘀湯主要功效為“活血行氣、祛瘀通絡(luò)、通痹止痛”，其中牛膝行“通經(jīng)絡(luò)而利關(guān)節(jié)”之效，故推斷身痛逐瘀湯中所用“牛膝”應(yīng)為“懷牛膝”。

2.2.4 參考本草記載產(chǎn)地考證經(jīng)典名方入藥品種基原 “土地所出，真?zhèn)侮愋拢⒏饔蟹ā?，早在東漢《神農(nóng)本草經(jīng)》[22]中便有如此描述，動植物的生長有其獨(dú)特的地域性，故可根據(jù)產(chǎn)地內(nèi)容對藥材基原進(jìn)行區(qū)分。以羌活基原的考證為例，羌活作為獨(dú)活的異名最早出現(xiàn)在《神農(nóng)本草經(jīng)》中，早期醫(yī)家將二者視為一物，但漢末《名醫(yī)別錄》[23]載獨(dú)活產(chǎn)地為：“獨(dú)活……生雍州，或隴西南安”，本草中提及的雍州、隴西南安，當(dāng)時(shí)均屬“西胡羌地”；再據(jù)二者的現(xiàn)代地理分布來看，本草中所提及的產(chǎn)地并無野生獨(dú)活，卻是羌活中西羌的產(chǎn)地，故早期本草所記載獨(dú)活應(yīng)為羌活[24]。

2019年3月22日，國家藥品監(jiān)督管理局組織起草了《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑及其物質(zhì)基準(zhǔn)的申報(bào)資料要求（征求意見稿）》，對基原要求如下：“多基原的藥材一般應(yīng)固定一種基原，如使用多基原的應(yīng)提供充分依據(jù)”[25]。但在2020年9月27日國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥注冊分類及申報(bào)資料要求》中，有了新的要求，即“多基原的藥材除必須符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求外，必須固定基原，并提供基原選用的依據(jù)”[26]。相關(guān)規(guī)定的變化也凸顯出了基原考證的重要性。綜上所述，中藥材基原的確定應(yīng)在厘清歷代藥材基原變遷情況的基礎(chǔ)上，結(jié)合當(dāng)前藥材的資源情況，綜合古籍記載、歷史變遷等多方面因素加以詳細(xì)考證，重視主流品種從而選定基原；在多基原品種的選擇上，應(yīng)在古代文獻(xiàn)考證的基礎(chǔ)上，從目前資源分布情況等多角度權(quán)衡，優(yōu)選出最優(yōu)品種[4]。

2.3 經(jīng)典名方炮制工藝的研究，力求遵古重現(xiàn)原方功效

中藥炮制技術(shù)是中國獨(dú)有的特色文化，不僅可以改變藥性，增效減毒，還可在一些疾病中發(fā)揮獨(dú)特療效[27]。中藥炮制有著上千年的歷史，隨著時(shí)代更迭，炮制方法也在不斷變化發(fā)展，出現(xiàn)了同名異義或異名同義的情況，不同地域?qū)ν凰幉囊灿胁煌品?，?fù)雜多樣的炮制方法及久遠(yuǎn)的歷史變遷，造成了炮制品種間的混亂，加大了經(jīng)典名方開發(fā)的難度。

2.3.1 傳統(tǒng)中藥炮制方法的變遷 《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》（簡稱《目錄》）中所載部分炮制方式在《中國藥典》2020年版中已無記載，如清肺湯、華蓋散的陳皮去白，宣郁通經(jīng)湯中香附酒炒等，均與《中國藥典》2020年版規(guī)定炮制方法有差異。還有一些制法歷經(jīng)演變，含義有所不同，以本草中記載的“炙”法為例，對于東漢時(shí)期《傷寒論》中的炙甘草，漢代《說文解字》一書中記載“炙”為“炙，炮肉也，從肉，在火上……”此處的“炙”應(yīng)理解為使藥物置于近火處烤黃或炒黃的一種方法。又鑒于有關(guān)蜜炙甘草的最早記載“蜜煎甘草涂之”出自于唐代的《千金翼方》中，故可認(rèn)為唐代以前無蜜炙甘草的用法。張迪等[28]經(jīng)考證后得出《傷寒論》中炙甘草實(shí)為炒甘草，非蜜炙甘草。

2.3.2 傳統(tǒng)中藥炮制工藝的研究 中藥炮制工藝重在遵古，關(guān)注炮制工藝的火力火候以及炮制輔料的運(yùn)用，炮制工藝參數(shù)影響中藥炮制品或增效、或減毒、或產(chǎn)生新的作用，進(jìn)而發(fā)揮不同的臨床療效。綜合《目錄》中100首方劑記載的炮制方法可知，原方中大多未明確記載藥材的具體炮制工藝，以炙法為例，目錄中需經(jīng)炙法炮制的方劑共31首，但記載炮制內(nèi)容僅為“炙”“蜜炙”或“醋炙”，未對炙法炮制的具體時(shí)間、火候等炮制程度做出明確規(guī)定。目前，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心于2021年4月26日發(fā)布了關(guān)于公開征求《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（簡稱《征求意見稿》）意見的通知，《征求意見稿》中指出“國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息明確的炮制規(guī)格收載于《中國藥典》或省、自治區(qū)、直轄市炮制規(guī)范等的，應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定進(jìn)行炮制，明確工藝參數(shù)；尚無相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范收載的，一般應(yīng)根據(jù)其古籍文獻(xiàn)記載并參照《中國藥典》炮制通則相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行炮制工藝的研究，明確工藝參數(shù)”[29]。故對于《中國藥典》或省、自治區(qū)、直轄市未記載的炮制方法，如三痹湯中杜仲（去皮、切、姜汁炒）等，還需結(jié)合古籍記載和藥典通則要求進(jìn)行炮制工藝研究，確定炮制具體參數(shù)。

2.4 制劑工藝對中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑質(zhì)量及臨床應(yīng)用的影響

經(jīng)典名方制備工藝研究的重要內(nèi)容主要為基準(zhǔn)樣品的制備工藝研究及制劑成型工藝研究2部分，基準(zhǔn)樣品的制備工藝研究內(nèi)容也是經(jīng)典名方開發(fā)的重點(diǎn)和難點(diǎn)。對于經(jīng)典名方制劑開發(fā)中的制劑工藝過程而言，除考慮對制劑質(zhì)量的影響，還應(yīng)適合現(xiàn)代臨床治療需要。在公布的100首經(jīng)典名方目錄中，以湯劑與散劑為主。湯劑作為經(jīng)典的傳統(tǒng)劑型，在現(xiàn)代應(yīng)用中有諸如味苦、量大、服用不方便、大量制備易霉敗變質(zhì)等特點(diǎn)，不適合用于兒童及危重癥患者，影響患者順應(yīng)性。散劑亦存在服用劑量較大、易吸潮變質(zhì)等問題。經(jīng)典名方制劑研發(fā)過程中可根據(jù)臨床要求，將部分不適合現(xiàn)代臨床應(yīng)用的傳統(tǒng)劑型進(jìn)行改進(jìn)，滿足“三效”“三小”“五方便”的要求，讓傳統(tǒng)經(jīng)典名方更好地服務(wù)于現(xiàn)代臨床應(yīng)用。

2.4.1 基準(zhǔn)樣品的制備工藝研究 基準(zhǔn)樣品應(yīng)根據(jù)國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息及古籍記載內(nèi)容進(jìn)行制備，若國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息或古籍記載內(nèi)容中僅為“水煎服”等，對于此類無詳細(xì)工藝制法表述的方劑，應(yīng)參照《醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥煎藥室管理規(guī)范》（國中醫(yī)藥發(fā)〔2009〕3號）并結(jié)合具體情況，合理確定制備工藝。如《目錄》中的清經(jīng)散、兩地湯等僅記載制法與用法為“水煎服”，具體制備方法參數(shù)不明確，增大了基準(zhǔn)樣品研制的難度。除此類記載十分簡略的制法外，還有些古籍記載制法完備，但與現(xiàn)代工藝表述差別較大，需經(jīng)考證后在遵古原則下進(jìn)行制法考證及確定。以化肝煎為例，原文記載制法與用法為“水一盅半，煎七、八分。食遠(yuǎn)溫服”。目前為止，“盅”還沒有公認(rèn)的古今折算標(biāo)準(zhǔn)。宋代《太平惠民和劑局方》載述：“一小盅者，約三合也”[30]。根據(jù)《中國科學(xué)技術(shù)史·度量衡卷》中所考證的結(jié)論，宋代1升約為702 mL，10合約為1 L[7]。故推算出1小盅約合210 mL。顏文強(qiáng)[31]在《歷代中藥度量衡演變考論》一文中強(qiáng)調(diào)“如果沒有明確指出盅的大小，1盅（杯、碗、盞）一般可以折合今天150～300 mL，具體可以根據(jù)方藥體積、湯液的容量斟酌加減”。本課題組前期根據(jù)以上考證信息以及方藥體積，最后確定1盅為300 mL。七八分為1盅的70%～80%，“煎七、八分”即為當(dāng)水量剩余70%～80%時(shí)停止煎煮[32]。通過以上考證，最終確定“化肝煎”的現(xiàn)代煎煮法為加水至450 mL，煎至315～360 mL。

基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量研究與后續(xù)的制劑研究密切相關(guān)。由于中藥材成分的復(fù)雜性及藥材的不均勻性，致使基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量控制十分艱難。對于基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量研究，需采用專屬性鑒別和多成分、整體質(zhì)量評價(jià)指標(biāo)表征其質(zhì)量，現(xiàn)今多采用飲片的出膏率、指標(biāo)成分轉(zhuǎn)移率、含量測定、指紋/特征圖譜等為指標(biāo)進(jìn)行量值傳遞研究[33]，以此評價(jià)按古籍記載制備的樣品、中間體、制劑之間質(zhì)量的相關(guān)性。此外，還應(yīng)對基準(zhǔn)樣品進(jìn)行質(zhì)量匯總分析，針對質(zhì)量離散程度（均值的70%～130%以外）較大的基準(zhǔn)樣品分析原因。根據(jù)具體品種的研究結(jié)果，合理確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性量值的波動范圍，研究確定基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。但中藥復(fù)方是一個復(fù)雜有機(jī)的整體，僅靠幾個指標(biāo)成分并不能體現(xiàn)中醫(yī)藥治病的整體觀，也不能完全反映中藥飲片與制劑的藥用物質(zhì)基礎(chǔ)，所以建立體現(xiàn)中醫(yī)藥治療特點(diǎn)的質(zhì)量評價(jià)方法勢在必行。

2.4.2 制劑成型工藝研究 制劑的制備工藝主要涉及制劑成型、工藝放大及工藝驗(yàn)證，由于部分經(jīng)典名方原方記載制備方法較簡略，在后續(xù)大生產(chǎn)過程中需進(jìn)行工藝參數(shù)篩選及優(yōu)化，最終得出穩(wěn)定的制劑工藝以減少制劑質(zhì)量范圍的波動。其中制劑的工藝路線、給藥途徑和劑型應(yīng)當(dāng)與國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息及古代醫(yī)籍記載一致，應(yīng)根據(jù)工業(yè)生產(chǎn)實(shí)際情況，以制劑和基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量基本一致為目標(biāo)，研究確定前處理、提取、固液分離、濃縮、干燥和制劑成型等工藝和參數(shù)。應(yīng)至少從出膏率、浸出物、指標(biāo)成分的含量及轉(zhuǎn)移率、指紋/特征圖譜等方面，說明商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)藥品的質(zhì)量與基準(zhǔn)樣品質(zhì)量的一致性。關(guān)于經(jīng)典名方制劑的制備工藝可借鑒日本漢方企業(yè)，以日本最大的漢方制藥企業(yè)日本津村株式會社為例，漢方制劑研發(fā)以可工業(yè)機(jī)械化生產(chǎn)、步驟簡明、適于服用為目標(biāo)，從水煎煮等傳統(tǒng)制劑制備方法出發(fā)，兼顧低溫、超濾、冷凍干燥等現(xiàn)代制劑手段，開發(fā)出一套基本統(tǒng)一的制劑操作方法[34]。

對于制劑的質(zhì)量研究應(yīng)加強(qiáng)專屬性鑒別和多成分、整體質(zhì)量控制。指紋/特征圖譜等應(yīng)盡可能體現(xiàn)處方所有藥味的信息，并盡可能指認(rèn)出主要成分，必要時(shí)應(yīng)研究建立多張指紋/特征圖譜，最終根據(jù)研究結(jié)果合理制定制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，還應(yīng)對中試規(guī)模以上生產(chǎn)的中間體、制劑及所用的藥材、飲片進(jìn)行相關(guān)性研究，并與基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比，說明生產(chǎn)全過程的量值傳遞情況。并根據(jù)研究結(jié)果確定藥材、飲片、中間體、制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控指標(biāo)，合理確定其波動范圍。對于經(jīng)典名方制劑的質(zhì)量研究，可引入質(zhì)量源于設(shè)計(jì)這一先進(jìn)藥品質(zhì)控理念，它強(qiáng)調(diào)制劑原料物理屬性、工藝、成品質(zhì)量之間的關(guān)系，在中成藥制備過程中，通過設(shè)計(jì)科學(xué)、合理、可靠的工藝過程來提升產(chǎn)品質(zhì)量[35-36]。

2.5 重視已上市經(jīng)典名方品種的二次開發(fā)

已上市的源自經(jīng)典名方的中成藥大品種二次開發(fā)也十分重要。2021年1月8日國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》的政策解讀，其中在鼓勵中藥創(chuàng)新方面的6條舉措中，有2條政策針對已上市中藥品種：一是支持以提升臨床應(yīng)用優(yōu)勢和特點(diǎn)為目的，運(yùn)用符合產(chǎn)品特點(diǎn)的新技術(shù)、新工藝研制中藥新劑型、改進(jìn)已上市中藥劑型；二是鼓勵挖掘已上市中藥的臨床治療潛力，促進(jìn)已上市中藥同品種質(zhì)量競爭，推動質(zhì)量提升[37]。對已上市經(jīng)典名方復(fù)方中藥制劑的二次開發(fā)，可以更有效地促進(jìn)品種的優(yōu)化與新生，既減少了研發(fā)周期與成本，又可挖掘更多的潛在價(jià)值，通過提升產(chǎn)品質(zhì)量而進(jìn)一步提高核心競爭力，從而達(dá)到以高品質(zhì)傳承中成藥的目的[38]。

以藿香正氣散為例，出自宋代官修醫(yī)書《太平惠民和劑局方》，為經(jīng)典祛濕方劑，具有解表化濕、理氣和中之功效。目前已有源于此方劑的上市中成藥品種，包括藿香正氣水、藿香正氣口服液、藿香正氣軟膠囊和藿香正氣滴丸4種不同劑型，處方中厚樸藥味在各劑型中的制備方法差異性較大，是否影響療效的發(fā)揮，有待進(jìn)一步研究。又如溫中健脾的經(jīng)典名方附子理中丸，在臨床上應(yīng)用廣泛，相關(guān)上市中成藥品種有附子理中丸和附子理中片，2類制劑制法截然不同，而功能主治又完全一致，是否在臨床應(yīng)用中存在差異，有待進(jìn)一步揭示其治病機(jī)制。又如作為中醫(yī)補(bǔ)血、養(yǎng)血的經(jīng)典藥方，被稱為“婦科圣方”的四物湯，《中國藥典》2020年版收載制劑有四物合劑與四物顆粒，二者功效表述一致，而制備方法不同，2種制劑的作用物質(zhì)基礎(chǔ)可能不完全相同，進(jìn)而臨床主治病癥也可能有所差異。除此之外，還有很多因已上市而未能列入《目錄》的經(jīng)典名方，此類經(jīng)典名方的中成藥品種眾多，制法與質(zhì)量控制內(nèi)容皆有差異，但同一品種不同劑型的臨床功效與主治在產(chǎn)品說明書中表述卻完全相同，這些是否影響其臨床應(yīng)用，值得深入研究以提升品質(zhì)。

3 結(jié)語與展望

推進(jìn)古代經(jīng)典名方的研發(fā)進(jìn)程，需重點(diǎn)解決其系統(tǒng)開發(fā)中所面臨的關(guān)鍵共性問題，達(dá)成共識，確定可行的研究技術(shù)指導(dǎo)原則，在保證經(jīng)典名方復(fù)方中藥制劑高質(zhì)量研發(fā)的同時(shí)加快上市進(jìn)程，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在保障人民健康中的獨(dú)特優(yōu)勢與重要作用。同時(shí)也需將目光聚焦到經(jīng)典名方已上市品種的二次開發(fā)，結(jié)合現(xiàn)今中成藥的發(fā)展現(xiàn)狀及發(fā)展需要，提升已上市經(jīng)典名方中成藥的品質(zhì)是十分必要的。經(jīng)典名方制劑開發(fā)應(yīng)從劑量換算、本草考證、炮制工藝、制劑工藝等方面進(jìn)行深入研究，最終達(dá)到推動古代經(jīng)典名方制劑高質(zhì)量、高速度發(fā)展的目標(biāo)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Analysis on key technical issues in main links of classical famous prescription preparations

ZHANG Xing1, ZHANG Zhen1, LIN Xia1, YANG Sha-sha1, HUANG You1, ZHOU Jing-wei1, LAI Wen-jing1, ZHANG Jin-ming1, MA Xiu-ying2, FU Shu1, GENG Fu-neng1, 2, FU Chao-mei1

1. State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources, School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 2. Good Doctor Pharmaceutical Group of Sichuan, Chengdu 610000, China

The classical famous prescription is the classical carrier of inheriting traditional Chinese medicine culture. The systematic development of classical famous prescription is not only the innovation of the essence of traditional Chinese medicine, but also the considerable driving force to promote the development of traditional Chinese medicine in our country. At present, the relevant national competent departments have issued a series of policies and technical guidelines to encourage research and development, but the key links in the research and development of classical famous prescription, such as dose conversion, original textual research, processing methods, and preparation technology and so on, are still faced with many difficulties and challenges. In view of the common and key problems existing in the development of classical famous prescription, dose conversion, textual research of Chinese herbal medicine, processing technology, preparation technology, secondary development of listed varieties and so on are made an in-depth study and discussion in this paper, and the solution ideas and opinions of related problems are put forward, in order to provide reference for the systematic and efficient research of classical famous prescription.

classical famous prescription; dose conversion; textual research of Chinese herbal medicine; processing technology; preparation technology; secondary development

R283

A

0253 - 2670(2021)21 - 6724 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.21.031

2021-07-29

國家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目（81803742）；四川省科技計(jì)劃重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目（2020YFS0567）；四川省科技廳四川省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2021YJ0251）；四川省中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥科研專項(xiàng)（2021MS109）；四川省教育廳自然科學(xué)重點(diǎn)項(xiàng)目（18ZA0187）；成都中醫(yī)藥大學(xué)?；痦?xiàng)目（ZRYY1718）；成都中醫(yī)藥大學(xué)杏林學(xué)者青年學(xué)者專項(xiàng)（QNXZ2019031）

張 星，女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幮轮苿┖托聞┬脱芯俊el: 18708119622 E-mail: 2381225006@qq.com

張 臻，女，副教授，研究方向?yàn)橹兴幮轮苿┖托聞┬脱芯?。E-mail: zhangzhendr@126.com

傅超美，男，教授，研究方向?yàn)橹兴幮轮苿┖托聞┬脱芯俊-mail: chaomeifu@126.com

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