益氣活血類中成藥治療腦梗死恢復(fù)期的網(wǎng)狀Meta分析

孟甜甜，解小龍，程江艷，郭亞萌，王鑫鑫，張靖澤, 3，李明軒, 3，高 穎, 3，何慶勇

益氣活血類中成藥治療腦梗死恢復(fù)期的網(wǎng)狀Meta分析

孟甜甜1，解小龍2，程江艷2，郭亞萌4，王鑫鑫4，張靖澤2, 3，李明軒2, 3，高 穎2, 3*，何慶勇1*

1. 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100700 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700 3. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腦病研究院，北京 100700 4. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003

基于網(wǎng)狀Meta分析方法，比較不同益氣活血類中成藥在腦梗死恢復(fù)期治療方面的差異。系統(tǒng)檢索國內(nèi)外中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Cochrane、EMbase等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為自建庫至2021年2月。查重篩選后，2名作者背對背提取文獻(xiàn)資料，并采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，采用Stata 16和GeMTC 14.3進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。最終納入45項(xiàng)研究，4355例患者，涉及6種益氣活血類中成藥。網(wǎng)狀Meta分析顯示，在改善總有效率方面，概率排序?yàn)槟X心通膠囊＋西醫(yī)常規(guī)治療（0.59）＞復(fù)方地龍膠囊/片＋西醫(yī)常規(guī)治療（0.18）＞消栓腸溶膠囊＋西醫(yī)常規(guī)治療（0.09）＞燈盞生脈膠囊＋西醫(yī)常規(guī)治療（0.08）＞腦脈泰膠囊＋西醫(yī)常規(guī)治療（0.06）＞通心絡(luò)膠囊＋西醫(yī)常規(guī)治療（0.00）＞西醫(yī)常規(guī)治療（0.00）；在降低神經(jīng)功能評分方面，概率排序?yàn)橄c溶膠囊＋西醫(yī)常規(guī)治療（0.67）＞通心絡(luò)膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療（0.21）＞復(fù)方地龍膠囊/片＋西醫(yī)常規(guī)治療（0.06）＞腦心通膠囊＋西醫(yī)常規(guī)治療（0.03）＞燈盞生脈膠囊＋西醫(yī)常規(guī)治療（0.02）＞腦脈泰膠囊＋西醫(yī)常規(guī)治療（0.01）＞西醫(yī)常規(guī)治療（0.00）；在提高日常生活能力評分方面，概率排序?yàn)橄c溶膠囊＋西醫(yī)常規(guī)治療（0.60）＞腦心通膠囊＋西醫(yī)常規(guī)治療（0.29）＞通心絡(luò)膠囊＋西醫(yī)常規(guī)治療（0.07）＞復(fù)方地龍膠囊/片＋西醫(yī)常規(guī)治療（0.04）＞燈盞生脈膠囊＋西醫(yī)常規(guī)治療（0.01）＞西醫(yī)常規(guī)治療（0.00）。不同益氣活血類中成藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在腦梗死恢復(fù)期的療效方面均優(yōu)于單用西醫(yī)常規(guī)治療，但因各中成藥在不同結(jié)局指標(biāo)中療效排序差異較大，且納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，故尚需開展大規(guī)模、高質(zhì)量臨床研究。

益氣活血；中成藥；腦梗死；缺血性卒中；網(wǎng)狀Meta分析；腦心通膠囊；復(fù)方地龍膠囊/片；消栓腸溶膠囊；燈盞生脈膠囊；腦脈泰膠囊；通心絡(luò)膠囊

腦梗死（cerebral infarction）指因腦血管阻塞，腦組織缺血缺氧壞死，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷的疾病，是致殘致死的重大疾病[1]。據(jù)調(diào)查，我國腦梗死一年復(fù)發(fā)率高達(dá)12.7%[2]，而恢復(fù)期（發(fā)病2周～6個(gè)月）的有效治療對于神經(jīng)功能的恢復(fù)及減少復(fù)發(fā)起著關(guān)鍵作用，《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》[3]對于腦梗死恢復(fù)期的治療主要包括抗血小板、控制危險(xiǎn)因素等。腦梗死屬中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，氣虛血瘀證是恢復(fù)期的主要證候類型[4]，近年來大量隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）和Meta分析提示益氣活血類中成藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對于腦梗死恢復(fù)期的療效優(yōu)于單獨(dú)西醫(yī)常規(guī)治療[5]。然而益氣活血類中成藥種類繁多、療效參差不齊，目前尚缺乏對不同種類益氣活血類中成藥的直接比較研究，亦無益氣活血類中成藥治療腦梗死的網(wǎng)狀Meta分析文獻(xiàn)發(fā)表，因此本研究將基于網(wǎng)狀Meta分析的方法，對治療腦梗死恢復(fù)期的不同益氣活血中成藥進(jìn)行比較，以期為臨床診療提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：RCTs，限中文和英文文獻(xiàn)。（2）研究對象：腦梗死恢復(fù)期，病程在14 d～6個(gè)月，不限性別、年齡、種族。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用益氣活血中成藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對照組采用其他益氣活血中成藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)或單獨(dú)西醫(yī)常規(guī)治療（益氣活血中成藥指說明書中明確描述具有“益氣”“活血”功效的藥物，且僅限口服中成藥；參考《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》[3]，將抗血小板、抗凝、腦保護(hù)劑、調(diào)血脂、降糖、降壓等作為西醫(yī)常規(guī)治療（western medicine treatment，WMT）。（4）結(jié)局指標(biāo)：所納入研究應(yīng)至少包含以下結(jié)局指標(biāo)之一，總有效率、神經(jīng)功能評分、日常生活能力評分、不良反應(yīng)?？傆行试u價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考全國第四次腦血管會議制定的標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）無法獲取全文的研究；（2）數(shù)據(jù)缺失或有錯(cuò)誤的研究；（3）對涉嫌抄襲的研究，如2篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)完全一致，則保留發(fā)表時(shí)間較早的文獻(xiàn)；（4）對同一研究重復(fù)發(fā)表，則對多篇文獻(xiàn)中的信息進(jìn)行綜合提??；（5）干預(yù)措施中基礎(chǔ)治療方案不明確的研究。

1.2 檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、Cochrane、EMbase、中國知網(wǎng)、萬方、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間自建庫至2021年2月，根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫的規(guī)則，分別采用題名、關(guān)鍵詞、摘要等方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞包括復(fù)方地龍、通心絡(luò)、腦心通、消栓腸溶、腦脈泰、燈盞生脈、中成藥、口服中成藥、腦梗死、腦梗塞、腔隙性腦梗死、腦血栓、腦缺血、中風(fēng)、卒中、腦血管病等；英文檢索詞包括Fufangdilong、Fufang Dilong、Tongxinluo、Naoxintong、Xiaoshuanchangrong、Xiaoshuan Changrong、Naomaitai、Dengzhanshengmai、Dengzhan Shengmai、Chinese Patent Drug*、Stroke、Cerebrovascular Accident*、CVA*（Cerebrovascular Accident）、Cerebrovascular Apoplexy、Apoplexy，Cerebrovascular、Vascular Accident，Brain、Brain Vascular Accident*、Vascular Accident*，Brain、Cerebrovascular Stroke*、Stroke*，Cerebrovascular、Apoplexy、Cerebral Stroke、Cerebral Strokes、Stroke*，Cerebral等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由NoteExpress V3.2文獻(xiàn)管理系統(tǒng)對檢索到的文獻(xiàn)題錄進(jìn)行自動(dòng)查重，排除重復(fù)文獻(xiàn)。剩余的文獻(xiàn)通過閱讀題名、摘要進(jìn)行初篩，初篩后的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，排除不符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。由2名研究者采用預(yù)先制定的資料提取表進(jìn)行背對背資料提取，對于2名研究者提取信息不一致的地方，則通過再次閱讀原文進(jìn)行校正。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價(jià)

由2名研究者采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)研制的偏倚風(fēng)險(xiǎn)（risk of bias，Rob）評估工具對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行背對背質(zhì)量評價(jià)。評估條目包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法、分配方案隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告和其他偏倚等。對于2名研究者評價(jià)不一致的地方，則通過討論或請教循證醫(yī)學(xué)專家進(jìn)行指導(dǎo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata16繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖。采用GeMTC14.3進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR），計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）表示效應(yīng)值，兩者均采用效應(yīng)值及95%可信區(qū)間（credibility interval，CI）表示網(wǎng)狀Meta分析的結(jié)果。當(dāng)規(guī)?？s減因子（potential scale reduction factor，PSRF）接近或等于1時(shí)，表示數(shù)據(jù)收斂性良好，采用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，并使用等級概率圖對干預(yù)措施療效排序，Rank值表明某干預(yù)措施成為最佳干預(yù)措施的概率，其中總有效率和日常生活能力Rank 1值越大干預(yù)措施療效越好，神經(jīng)功能評分Rank 7值越大干預(yù)措施療效越好。當(dāng)各干預(yù)措施間存在閉合環(huán)時(shí)，采用Stata16進(jìn)行檢驗(yàn)評估直接和間接比較間的一致性，≥0.05表示直接和間接比較不一致的可能性較小，＜0.05表示直接和間接比較不一致的可能性較大，則需進(jìn)行擬合不一致性分析[8]。最后，采用Stata16繪制比較-校正圖以評估是否存在小樣本效應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

英文數(shù)據(jù)庫最終檢索到169篇文獻(xiàn)，中文數(shù)據(jù)庫最終檢索到8112篇文獻(xiàn)，共計(jì)8281篇文獻(xiàn)，通過NoteExpress查重后剩余4068篇。查重后的文獻(xiàn)通過閱讀題名、摘要后剩余984篇。對剩余的984篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文下載并閱讀，最終符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共45篇，所納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

納入45項(xiàng)研究[9-53]，共4355例患者，其中試驗(yàn)組2426例，對照組1897例，所有研究2組基線均具有可比性。涉及復(fù)方地龍膠囊/片（Fufang Dilong Capsule/Tablet，F(xiàn)FDL）、通心絡(luò)膠囊（Tongxinluo Capsule，TXL）、腦心通膠囊（Naoxintong Capsule，NXT）、消栓腸溶膠囊（Xiaoshuan Changrong Capsule，XSCR）、腦脈泰膠囊（Naomaitai Capsule，NMT）、燈盞生脈膠囊（Dengzhan Shengmai Capsule，DZSM）6種益氣活血中成藥，7種干預(yù)措施，8對直接兩兩比較：NXT＋WMTWMT、TXL＋WMTWMT、NXT＋WMTTXL＋WMT、XSCR＋WMTWMT、FFDL＋WMTWMT、XSCR＋WMTFFDL＋WMT、NMT＋WMTWMT、DZSM＋WMTWMT。其中，30項(xiàng)研究[9-14,17,19-20,23-29,31,33-34,36,39,41-42,44-48,50,53]對總有效率進(jìn)行了報(bào)道，17項(xiàng)研究[9-12,15,18,22,24,30,32,34-35,37,43,46,52-53]對神經(jīng)功能評分進(jìn)行了報(bào)道，15項(xiàng)[15-16,18,24,26,30-32,38,40,42,46,48-49,51]研究對日常生活能力評分進(jìn)行了報(bào)道，24項(xiàng)研究[9-10,13-19,21,24-25,28-29,31,36,39,41-42,46-47,49-50,53]對不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息

T-試驗(yàn)組 C-對照組 NXT-腦心通膠囊 DZSM-燈盞生脈膠囊 FFDL-復(fù)方地龍膠囊/片 TXL-通心絡(luò)膠囊 XSCR-消栓腸溶膠囊 NMT-腦脈泰膠囊 WMT-西醫(yī)常規(guī)治療 ①總有效率 ②神經(jīng)功能評分 ③日常生活能力評分 ④不良反應(yīng)

T-treatment group C-control group NXT-Naoxintong Capsule DZSM-Dengzhan Shengmai Capsule FFDL-Fufang Dilong Capsule/Tablet TXL-Tongxinluo Capsule XSCR-Xiaoshuan Changrong Capsule NMT-Naomaitai Capsule WMT-western medicine treatment ①total effective rate ②neurological function score ③ability to live daily ④adverse reactions

2.3 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估

45項(xiàng)研究中，7項(xiàng)研究[13-14,17,32,34,43,52]采用隨機(jī)數(shù)字表法，評為低風(fēng)險(xiǎn)（low risk），1項(xiàng)研究[11]按就診順序分組，評為高風(fēng)險(xiǎn)（high risk），其他37項(xiàng)研究[9-10,12,15-16,18-31,33,35-42,44-51,53]未提及隨機(jī)方法，評為風(fēng)險(xiǎn)不清楚（unclear）；45項(xiàng)研究均未提及分配隱藏，評為風(fēng)險(xiǎn)不清楚；3項(xiàng)研究采用雙盲[15,49,53]，評為低風(fēng)險(xiǎn)，其他42項(xiàng)研究[9-14,16-48,50-52]未提及盲法，評為風(fēng)險(xiǎn)不清楚。45項(xiàng)研究均未檢索到方案注冊，因此數(shù)據(jù)完整性及結(jié)局報(bào)告，根據(jù)RCT文獻(xiàn)中方法學(xué)部分的描述與結(jié)果部分進(jìn)行對比來進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評估，其中1項(xiàng)研究[15]因失訪試驗(yàn)組脫落9例，對照組脫落3例，兩組脫落率差異不大，未影響最終數(shù)據(jù)分析，故評為低風(fēng)險(xiǎn)；1項(xiàng)研究[21]因不良反應(yīng)試驗(yàn)組退出8例，對照組退出5例，2組數(shù)據(jù)缺失原因相似，故評為低風(fēng)險(xiǎn)；1項(xiàng)研究[51]因評價(jià)指標(biāo)不完善退出1例，未影響最終結(jié)局評價(jià)，故評為低風(fēng)險(xiǎn)，其他42項(xiàng)研究[9-14,16-20,22-50,52-53]無數(shù)據(jù)缺失，均為低風(fēng)險(xiǎn)；所有研究期望結(jié)局指標(biāo)均有報(bào)道，均為低風(fēng)險(xiǎn)；24項(xiàng)研究[9-10,13-19,21,24-25,28-29,31,36,39,41-42,46-47,49-50,53]報(bào)道了臨床不良反應(yīng)，另外21項(xiàng)研究未提及不良反應(yīng)[11-12,20,22-23,26-27,30,32-35,37-38,40,43-45,48,51-52]。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估見圖2。

2.4 結(jié)局指標(biāo)

2.4.1 總有效率 30項(xiàng)研究報(bào)道了總有效率[9-14,17,19-20,23-29,33-34,36,39,41-42,44-48,50,53]，涉及6種益氣活血類中成藥，2668例患者，形成了以常規(guī)治療為中心的共7個(gè)干預(yù)節(jié)點(diǎn)，網(wǎng)狀關(guān)系見圖3。網(wǎng)狀關(guān)系圖中有1個(gè)閉合環(huán)，不一致性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，NXT-TXL-WMT閉合環(huán)OR＝1.67，＝0.22，＝1.23，95% CI[1.00，3.81]，提示閉合環(huán)中直接比較和間接比較一致性較好。比較校正圖顯示，所有研究大致分布在中線兩側(cè)，提示發(fā)表偏倚可能性較小，見圖4。在網(wǎng)狀Meta分析產(chǎn)生的21個(gè)比較中，6個(gè)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別為DZSM＋WMT（OR＝3.21，95% CI [1.67，6.07]）、NMT＋WMT（OR＝2.70，95% CI [1.26，6.23]）、NXT＋WMT（OR＝4.84，95% CI [3.24，7.25]）、TXL＋WMT（OR＝2.68，95% CI [1.77，4.20]）、XSCR＋WMT（OR＝3.15，95% CI [1.63，6.40]）優(yōu)于單獨(dú)WMT，NXT＋WMT（OR＝1.80，95% CI [1.17，2.74]）優(yōu)于TXL＋WMT，其余15個(gè)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表2。6種益氣活血中成藥在改善總有效率方面的概率排序?yàn)镹XT＋WMT（0.59）＞FFDL＋WMT（0.18）＞XSCR＋WMT（0.09）＞DZSM＋WMT（0.08）＞NMT＋WMT（0.06）＞TXL＋WMT（0.00）＞W(wǎng)MT（0.00），Rank概率見表3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估圖

圖3 總有效率網(wǎng)狀關(guān)系圖

2.4.2 神經(jīng)功能評分 17項(xiàng)研究報(bào)道了治療前后神經(jīng)功能評分[9-12,15,18,22,24,30,32,34-35,37,43,46,52-53]，涉及6種益氣活血類中成藥，2014例患者，形成了以常規(guī)治療為中心的共7個(gè)干預(yù)節(jié)點(diǎn)，網(wǎng)狀關(guān)系見圖5。網(wǎng)狀關(guān)系圖中有1個(gè)閉合環(huán)，不一致性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，NXT-TXL-WMT閉合環(huán)OR＝1.12，＝0.94，＝0.07，95% CI[1.00，32.45]，提示閉合環(huán)中直接比較和間接比較一致性較好。比較校正圖顯示，所有研究大致分布在中線兩側(cè)，提示發(fā)表偏倚可能性較小，見圖6。在網(wǎng)狀Meta分析產(chǎn)生的21個(gè)比較中，4個(gè)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別為DZSM＋WMT（MD＝?2.80，95% CI [?5.00，?0.62]）、NXT＋WMT（MD＝?3.15，95% CI [?5.15，?1.13]）、TXL＋WMT（MD＝?4.34，95% CI [?6.67，?2.00]）、XSCR＋WMT（MD＝?6.01，95% CI [?10.76，?1.20]）優(yōu)于單獨(dú)WMT，其余17個(gè)比較結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表4。6種益氣活血中成藥在降低神經(jīng)功能評分方面的概率排序?yàn)閄SCR＋WMT（0.67）＞TXL＋WMT（0.21）＞FFDL＋WMT（0.06）＞NXT＋WMT（0.03）＞DZSM＋WMT（0.02）＞NMT＋WMT（0.01）＞W(wǎng)MT（0.00），Rank概率見表5。

圖4 總有效率比較校正圖

表2 總有效率網(wǎng)狀Meta分析

Δ兩兩比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表4、6同

Δpairwise comparison is statistically significant, same as tables 4 and 6

表3 總有效率Rank概率

圖5 神經(jīng)功能評分網(wǎng)狀關(guān)系圖

2.4.3 日常生活能力評分 15項(xiàng)研究報(bào)道了治療前后日常生活能力評分[15-16,18,24,26,30-32,38,40,42,46,48-49,51]，涉及5種益氣活血類中成藥，1537例患者，形成了以常規(guī)治療為中心的共6個(gè)干預(yù)節(jié)點(diǎn)，網(wǎng)狀關(guān)系見圖7。網(wǎng)狀關(guān)系圖中有1個(gè)閉合環(huán)，不一致性檢驗(yàn)顯示，NXT-TXL-WMT閉合環(huán)OR＝1.38，＝0.73，＝0.34，95% CI [1.00，8.75]，提示閉合環(huán)中直接比較和間接比較一致性較好。比較校正圖顯示，所有研究大致分布在中線兩側(cè)，提示發(fā)表偏倚可能性較小，見圖8。在網(wǎng)狀Meta分析產(chǎn)生的15個(gè)比較中，2個(gè)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別為NXT＋WMT（MD＝14.29，95% CI [7.36，20.55]）、TXL＋WMT（MD＝10.95，95% CI[3.35，18.32]）優(yōu)于單獨(dú)WMT，其余13個(gè)比較結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表6。6種益氣活血中成藥在提高日常生活能力評分方面的概率排序?yàn)閄SCR＋WMT（0.60）＞NXT＋WMT（0.29）＞TXL＋WMT（0.07）＞FFDL＋WMT（0.04）＞DZSM＋WMT（0.01）＞W(wǎng)MT（0.00），Rank概率見表7。

圖6 神經(jīng)功能評分比較校正圖

表4 神經(jīng)功能評分網(wǎng)狀Meta分析

表5 神經(jīng)功能評分Rank概率

2.4.4 不良反應(yīng) 45項(xiàng)研究中，共有24項(xiàng)研究[9-10,13-19,21,24-25,28-29,31,36,39,41-42,46-47,49-50,53]提及不良反應(yīng)，其中16項(xiàng)研究[9-10,14,16-19,25,28-29,31,41-42,47,49-50]2組均未發(fā)生不良反應(yīng)，1項(xiàng)研究[13]提示2組不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但未明確不良反應(yīng)具體情況；1項(xiàng)研究[15]提示試驗(yàn)中出現(xiàn)頭暈2例，頭痛1例，乏力2例，胃痛2例，食欲不振1，心慌1例，發(fā)熱1 例，未明確其發(fā)生在試驗(yàn)組或?qū)φ战M，其他不良反應(yīng)發(fā)生情況見表8。

圖7 日常生活能力評分網(wǎng)狀關(guān)系圖

3 討論

缺血性腦卒中恢復(fù)期的有效干預(yù)對于神經(jīng)功能的恢復(fù)及減少復(fù)發(fā)起著關(guān)鍵性作用，然而單用西醫(yī)常規(guī)藥物治療效果仍不能滿足于臨床需求，因此，中醫(yī)藥作為補(bǔ)充替代療法，與西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合應(yīng)用越來越多地被接受和應(yīng)用。研究表明，恢復(fù)期的主要證候類型為氣虛血瘀證[3]，盡管已有大量RCT證明益氣活血類中成藥治療腦梗死的有效性[4-5]，但尚缺乏不同益氣活血中成藥間療效對比。網(wǎng)狀Meta分析是普通Meta分析的擴(kuò)展，可充分合并多項(xiàng)研究，實(shí)現(xiàn)多個(gè)相似研究的間接比較，進(jìn)而大大提高單個(gè)RCT的價(jià)值[54-56]。

圖8 日常生活能力評分比較校正圖

本研究嚴(yán)格按照網(wǎng)狀Meta分析的報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)[57]比較了6種常見益氣活血中成藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對腦梗死恢復(fù)期的療效，結(jié)果顯示，在改善有效率方面，概率排序依次為NXT＋WMT＞FFDL＋WMT＞XSCR＋WMT＞DZSM＋WMT＞NMT＋WMT＞TXL＋WMT＞W(wǎng)MT；在降低神經(jīng)功能缺損評分方面，概率排序依次為XSCR＋WMT＞TXL＋WMT＞FFDL＋WMT＞NXT＋WMT＞DZSM＋WMT＞NMT＋WMT＞W(wǎng)MT；在提高日常生活能力評分方面，概率排序依次為XSCR＋WMT＞NXT＋WMT＞TXL＋WMT＞FFDL＋WMT＞DZSM＋WMT＞W(wǎng)MT。

表6 日常生活能力評分網(wǎng)狀Meta分析

表7 日常生活能力評分Rank概率

由以上排序可知，在改善總有效率方面，NXT＋WMT療效最佳，在降低神經(jīng)功能缺損評分和提高日常生活能力評分方面，XSCR＋WMT療效最佳。然而不同藥物在不同結(jié)局指標(biāo)中排序差異較大，如NXT＋WMT雖然在改善總有效率方面療效最佳，但是在降低神經(jīng)功能缺損評分方面排第4位，在提高日常生活能力評分方面排第2位；XSCR＋WMT雖然在降低神經(jīng)功能缺損評分和提高日常生活能力評分方面療效最佳，但是在改善總有效率方面排第3位，因此較難選出在腦梗死恢復(fù)期中療效最佳的口服中成藥，建議在選擇用藥時(shí)參考本研究結(jié)果并結(jié)合臨床實(shí)際情況進(jìn)行合理選擇。

本研究不足之處：（1）原始研究質(zhì)量偏低，結(jié)果可能存在偏倚；（2）各藥物納入的研究數(shù)及樣本量差異較大，因此不同藥物間亦可能存在偏倚；（3）限于原始研究數(shù)量不足，因此納入研究數(shù)量偏少，如僅有2項(xiàng)研究涉及到FFDL；（4）納入研究的直接比較較少，多為間接比較結(jié)果，因此結(jié)果證據(jù)級別較低?；谝陨喜蛔阒?，建議臨床用藥選擇中謹(jǐn)慎參考本研究結(jié)果。

綜上，筆者對未來開展RCT的建議：（1）研究設(shè)計(jì)需參照國際公認(rèn)的SPIRIT[58]聲明，嚴(yán)格遵循PICO原則，并在試驗(yàn)開展之前進(jìn)行研究方案的注冊，結(jié)局報(bào)告嚴(yán)格參照CONSORT聲明[59]進(jìn)行規(guī)范；（2）由于腦梗死致死率及復(fù)發(fā)率極高，因此結(jié)局指標(biāo)方面除關(guān)注臨床有效率、神經(jīng)功能評分、生活能力評分等指標(biāo)外，還需關(guān)注病死率，并進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪以關(guān)注疾病復(fù)發(fā)情況；（3）在療效評價(jià)的基礎(chǔ)上增加成本效益分析，便于在臨床實(shí)踐過程中，充分結(jié)合不同中成藥的療效及經(jīng)濟(jì)成本進(jìn)行合理的選擇；（4）針對當(dāng)前證據(jù)不足的中成藥（如復(fù)方地龍膠囊/片）需增加臨床研究以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效，并進(jìn)行不同中成藥之間的直接兩兩比較，以彌補(bǔ)間接比較證據(jù)級別較低的缺陷。

表8 不良反應(yīng)發(fā)生情況

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Network Meta-analysis of Yiqi Huoxue Chinese patent medicines in treatment of recovery period of cerebral infarction

MENG Tian-tian1, XIE Xiao-long2, CHENG Jiang-yan2, GUO Ya-meng4, WANG Xin-xin4, ZHANG Jing-ze2, 3, LI Ming-xuan2, 3, GAO Ying2, 3, HE Qing-yong1

1. Guang’anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China 2. Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China 3. Institute for Brain Disorders, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China 4. The First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450003, China

To compare the clinical efficacy of different Yiqi Huoxue Chinese patent medicines in the treatment of recovery period of cerebral infarction (CI) by network Meta-analysis.Domestic and foreign databases including CNKI, Wanfang, VIP, PubMed, EMbase, Cochrane Library were systematically searched from inception to February 2021. Two authors independently extracted the literature data and evaluated the quality of literatures. Then Stata 16 and GeMTC 14.3 were used for network Meta-analysis.Finally, 45 studies and 4355 cases were included, involving six kinds of Yiqi Huoxue Chinese patent medicines. The results of the Meta-analysis showed that in terms of improving total effective rate, the probability order was Naoxintong Capsule (腦心通膠囊) + western medicine treatment (0.59), Fufang Dilong Capsule/Tablet (復(fù)方地龍膠囊/片) + western medicine treatment (0.18), Xiaoshuan Changrong Capsule (消栓腸溶膠囊) + western medicine treatment (0.09), Dengzhan Shengmai Capsule (燈盞生脈膠囊) + western medicine treatment (0.08), Naomaitai Capsule (腦脈泰膠囊) + western medicine treatment (0.06), Tongxinluo Capsule (通心絡(luò)膠囊) + western medicine treatment (0.00), western medicine treatment (0.00); in terms of decreased neurological function score, the probability order was Xiaoshuan Changrong Capsule + western medicine treatment (0.67), Tongxinluo Capsule + western medicine treatment (0.21), Fufang Dilong Capsule/tablet + western medicine treatment (0.06), Naoxintong Capsule + western medicine treatment (0.03), Dengzhan Shengmai Capsule + western medicine treatment (0.02), Naomaitai Capsule + western medicine treatment (0.01), western medicine treatment (0.00); in terms of improving the ability to live daily, the probability order was Xiaoshuan Changrong Capsule + western medicine treatment (0.60), Naoxintong Capsule + western medicine treatment (0.29), Tongxinluo Capsule + western medicine treatment (0.07), Fufang Dilong Capsule/tablet + western medicine treatment (0.04), Dengzhan Shengmai Capsule + western medicine treatment (0.01), western medicine treatment (0.00).Although the clinical efficacy of different Yiqi Huoxue Chinese patent medicines combined with western medicine treatment is superior to western medicine treatment alone in the treatment of recovery period of cerebral infarction, large-scale high-quality clinical studies are still needed due to the large difference in efficacy ranking among different outcome indicators of Yiqi Huoxue Chinese patent medicines and the low quality of included literature..

Yiqi Huoxue; Chinese patent medicine; cerebral infarction; ischemic stroke; network Meta-analysis; Naoxintong Capsule; Fufang Dilong Capsule/Tablet; Xiaoshuan Changrong Capsule; Dengzhan Shengmai Capsule; Naomaitai Capsule; Tongxinluo Capsule

R285.64

A

0253 - 2670(2021)21 - 6637 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.21.021

2021-04-16

“十三五”國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFC1705000，2018YFC1705001）

孟甜甜，女，博士研究生，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治腦血管疾病的研究。E-mail: 17812171713@163.com

高 穎，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治腦血管疾病的研究。E-mail: heqingyongg@163.com

何慶勇，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治心腦血管疾病的研究。E-mail: heqingyongg@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]