基于Meta分析橋接網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的胃復(fù)春治療消化性潰瘍療效評(píng)價(jià)及潛在作用機(jī)制研究

楊 恒，楊家越，代 耀，趙艷玲，馬 驍，曾進(jìn)浩*

基于Meta分析橋接網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的胃復(fù)春治療消化性潰瘍療效評(píng)價(jià)及潛在作用機(jī)制研究

楊 恒1，楊家越1，代 耀1，趙艷玲3，馬 驍2*，曾進(jìn)浩1*

1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 611137 2. 成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 611137 3. 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 藥學(xué)部，北京 100039

基于Meta分析和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，綜合評(píng)價(jià)胃復(fù)春聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療消化性潰瘍的療效，并初步探討其潛在作用機(jī)制。通過檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wangfang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Web of Science等數(shù)據(jù)庫，收集胃復(fù)春聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療消化性潰瘍的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，采用Stata16.0軟件進(jìn)行Meta分析；隨后檢索TCMSP數(shù)據(jù)庫、BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫，篩選胃復(fù)春的化學(xué)成分及其作用靶點(diǎn)，并與消化性潰瘍疾病靶點(diǎn)映射對(duì)比后取得潛在作用靶點(diǎn)，利用生物信息學(xué)技術(shù)進(jìn)行分析，初步探討其作用機(jī)制。Meta分析共納入文獻(xiàn)14篇，1885例患者，結(jié)果顯示，胃復(fù)春聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥治療消化性潰瘍能夠提高幽門螺桿菌根除率以及臨床療效，并降低胃泌素水平。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)共得到64種成分、65個(gè)共有靶點(diǎn)與160條相關(guān)通路，主要涉及核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）信號(hào)通路、晚期糖基化終產(chǎn)物及其受體（advanced glycation end products-receptor for advanced glycation end products，AGE-RAGE）信號(hào)通路、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）信號(hào)通路等。胃復(fù)春聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥治療消化性潰瘍可能是通過減輕幽門螺桿菌感染所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)來達(dá)到治療目的。

胃復(fù)春；消化性潰瘍；Meta分析；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；核因子-κB；晚期糖基化終產(chǎn)物及其受體

消化性潰瘍（peptic ulcer）是指在各種致病因子的刺激之下，消化道黏膜發(fā)生的炎性反應(yīng)與壞死性病變，病變深達(dá)黏膜肌層，尤其以胃和十二指腸多見[1]。在臨床上以反復(fù)性及規(guī)律性上腹部不適和疼痛為主，其反復(fù)發(fā)作、遷延不愈的特性嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，甚至危害患者的生命安全。消化性潰瘍發(fā)生的主要誘因與胃酸過高、胃黏膜屏障功能降低有關(guān)，1982年Barry J. Marshall以及J. Robin Warren發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌（helicobacter pylori）后，幽門螺桿菌感染被認(rèn)為是消化性潰瘍疾病產(chǎn)生的最主要的原因，對(duì)其治療和預(yù)后有著較大的影響[2]。

臨床上治療消化性潰瘍主要以針對(duì)根除幽門螺桿菌的2種抗生素類藥物以及一種抑制胃酸分泌的質(zhì)子泵抑制劑類藥物聯(lián)合使用的三聯(lián)療法為主，近年來在三聯(lián)療法的基礎(chǔ)上新增加了一種保護(hù)胃黏膜的黏膜屏障增強(qiáng)劑類藥物構(gòu)成四聯(lián)療法[3]，但隨著全球范圍內(nèi)幽門螺桿菌耐藥性的增加，傳統(tǒng)以抗生素為核心的療法對(duì)于幽門螺桿菌的根除率越來越低，面臨著極大的挑戰(zhàn)[4]。近年來，大量研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療可以提高幽門螺桿菌根除率，部分研究表明中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療可以提高耐藥幽門螺桿菌根除率[5]，中西醫(yī)結(jié)合治療幽門螺桿菌相關(guān)性消化性潰瘍疾病越來越被臨床醫(yī)生所認(rèn)知和接受。

胃復(fù)春是由紅參、香茶菜、麩炒枳殼組成的中成藥，具有健脾益氣、活血解毒的功效，現(xiàn)代主要應(yīng)用于胃癌前期病變及胃癌手術(shù)后輔助治療。近年來有較多的臨床研究報(bào)道了胃復(fù)春聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療消化性潰瘍可提高幽門螺桿菌根除率及臨床療效的案例，屬于胃復(fù)春的新應(yīng)用拓展。為了更客觀地評(píng)價(jià)胃復(fù)春聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療消化性潰瘍的療效，本研究以Meta分析橋接網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)為基礎(chǔ)，綜合評(píng)價(jià)胃復(fù)春聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療消化性潰瘍的療效，并初步探討其潛在作用機(jī)制，為其臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及參考，也為后續(xù)研究提供基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 Meta分析方法

1.1.1 文獻(xiàn)檢索策略 參考由Cochrane協(xié)作網(wǎng)所制定的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)檢索策略，通過計(jì)算機(jī)和人工的方法檢索以下的數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI，https://www.cnki.net/）、萬方期刊數(shù)據(jù)庫（Wangfang，http://www.wanfangdata.com.cn/）、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺(tái)（VIP，http://www.cqvip.com/）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM，http://www.sinomed.ac. cn/）、PubMed（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/）、Cochrane Library（https://www.cochranelibrary.com/）以及Web of Science（http://isiknowledge.com/）；檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年9月，采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，中文檢索式為（“胃復(fù)春”O(jiān)R“胃復(fù)春片”）AND“消化性潰瘍”；英文檢索式為（“Weifuchun”O(jiān)R“Weifuchun tablets”）AND“peptic ulcer”。

1.1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：已公開發(fā)表或報(bào)道的關(guān)于胃復(fù)春聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療消化性潰瘍的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）文獻(xiàn)，不限研究年限、文種、研究地域；（2）研究對(duì)象：所有患者符合《消化性潰瘍?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)與治療方法》[6]《中醫(yī)內(nèi)科常見病治療指南-西醫(yī)疾病部分》[7]或《中醫(yī)疾病診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]，且均報(bào)道了幽門螺桿菌感染情況，不限性別、年齡、地域、種族、疾病進(jìn)程；（3）干預(yù)措施：治療組干預(yù)方法為胃復(fù)春聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥用藥（抗生素如阿莫西林、克拉霉素等，質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑等，胃黏膜保護(hù)劑如膠體果膠鉍膠囊等），對(duì)照組為常規(guī)化學(xué)藥治療。

1.1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）綜述類、觀察類、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類、個(gè)案報(bào)道類文獻(xiàn)；（2）重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；（3）非RCT；（4）存在混雜因素（如同時(shí)聯(lián)合使用其他中藥等）；（5）未報(bào)道患者幽門螺桿菌感染情況。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)包括幽門螺桿菌根除率、臨床療效、胃泌素水平。

幽門螺桿菌根除率的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：（1）胃鏡下活檢快速尿素酶試驗(yàn)和Warthin-starry銀染色顯微鏡檢查雙陰性時(shí)方可視為幽門螺桿菌陰性，即幽門螺桿菌根除；（2）14C呼氣試驗(yàn)結(jié)果為陰性，即可視為幽門螺桿菌根除。

臨床療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照我國衛(wèi)生部制定的《消化性潰瘍中醫(yī)診療共識(shí)意見》[1]中的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估：臨床癥狀較治療前好轉(zhuǎn)超過70%，潰瘍面完全愈合為顯效；臨床癥狀較治療前好轉(zhuǎn)超過30%，潰瘍面較治療前縮小50%以上為有效；未達(dá)到上述療效判定標(biāo)準(zhǔn)為無效。

總有效率＝(顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)

1.1.5 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)文獻(xiàn)檢索策略進(jìn)行檢索后，按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，對(duì)符合條件的文獻(xiàn)，由2名研究員獨(dú)立提取其基線信息，包括題目、作者、年份、平均年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等，含有爭議的部分經(jīng)商討后由第3名研究員裁定后取舍。采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，評(píng)價(jià)結(jié)果分為低風(fēng)險(xiǎn)（low risk）、高風(fēng)險(xiǎn)（high risk）、不清楚風(fēng)險(xiǎn)（unclear risk）3個(gè)等級(jí)，由2名研究員獨(dú)立完成。

1.1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。先對(duì)提取的數(shù)據(jù)采用Chi2檢驗(yàn)法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若2≤50%、≥0.1，則說明納入的文獻(xiàn)具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若2＞50%、＜0.1，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；選擇比值比（odds ratio，OR）、加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）以及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）描述結(jié)果。根據(jù)療程的長短分為長療程（≥30 d）與短療程（＜30 d）進(jìn)行亞組分析。

1.2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法

1.2.1 胃復(fù)春化學(xué)成分的收集 利用TCMSP數(shù)據(jù)庫（http://tcmspw.com/tcmsp.php）、BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫（http://bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/）以及文獻(xiàn)檢索的方法逐一檢索并篩選胃復(fù)春中藥物的化學(xué)成分，其中TCMSP數(shù)據(jù)庫的篩選條件為口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%、類藥性（drug-likeness，DL）≥0.18，BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫的篩選條件為Score cutoff≥120、≤0.05。

1.2.2 化學(xué)成分對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)庫和消化性潰瘍疾病靶點(diǎn)庫的構(gòu)建 利用TCMSP數(shù)據(jù)庫、BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫檢索胃復(fù)春中各化學(xué)成分作用的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，為標(biāo)化蛋白質(zhì)靶點(diǎn)信息，統(tǒng)一將其轉(zhuǎn)化為Uniprot蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（https://www.uniprot.org/）的靶點(diǎn)。以“peptic ulcer”為關(guān)鍵詞在GeneCards數(shù)據(jù)庫（https://www.genecards.org/）、OMIM數(shù)據(jù)庫（https://omim.org/）以及DRUGBANK數(shù)據(jù)庫（https://go.drugbank.com/）檢索與消化性潰瘍相關(guān)的靶點(diǎn)。隨后將得到的數(shù)據(jù)根據(jù)其對(duì)應(yīng)關(guān)系整理為“中藥-成分”“成分-成分所對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)”“疾病-疾病所對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)”3部分，制作Network表格，導(dǎo)入CytoScape 3.7.2，以靶點(diǎn)為橋梁構(gòu)建“成分-靶點(diǎn)-疾病”交互網(wǎng)絡(luò)，利用Excel篩選化學(xué)成分靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)的交集靶點(diǎn)，并繪制韋恩圖，即為胃復(fù)春治療消化性潰瘍的潛在作用靶點(diǎn)。

1.2.3 蛋白互作（protein-protein interactions，PPI）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析 將得到的交集靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫（https://string-db.org/），將生物種類設(shè)定為“homo sapiens”，最小相互作用閾值設(shè)定為“high confidence（0.700）”，其余設(shè)置均為默認(rèn)，獲取PPI網(wǎng)絡(luò)，并通過CytoScape對(duì)PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)一步分析，利用“Analyze Network”功能對(duì)PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)分析，以度（degree）值為參考，以確定PPI網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵靶點(diǎn)，最后獲取可視化圖形。

1.2.4 基因本體論（gene ontology，GO）生物分析與京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路分析 將得到的交集靶點(diǎn)導(dǎo)入Metascape數(shù)據(jù)庫（https:// metascape.org/）進(jìn)行GO生物分析和KEGG通路分析，設(shè)定min overlap為3、value cutoff為0.01、min enrichment為1.5。GO生物分析通過生物過程（biological processes）、分子功能（molecular functions）以及細(xì)胞成分（cellular components）3個(gè)方面進(jìn)行說明；采用KEGG直觀地檢測靶點(diǎn)涉及的通路。

2 結(jié)果

2.1 Meta分析結(jié)果

2.1.1 納入文獻(xiàn)基本情況 通過文獻(xiàn)檢索策略初始檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)共100篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到36篇文獻(xiàn)，在閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要后剔除綜述類、觀察類、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類、個(gè)案報(bào)道類文獻(xiàn)及重復(fù)報(bào)道、非RCT、存在混雜因素的文獻(xiàn)后下載19篇文獻(xiàn)，對(duì)這些文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀后，剔除未明確提及患者幽門螺桿菌感染情況的文獻(xiàn)以及數(shù)據(jù)雷同的低質(zhì)量文獻(xiàn)，最終納入14篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選的具體流程見圖1。共納入1855例患者，其中治療組935例，對(duì)照組920例，兩組間的基線資料無顯著性差異（＞0.05）。此外，干預(yù)措施胃復(fù)春用法用量為4粒/次，3次/d，常規(guī)治療包含三聯(lián)療法（抗生素、質(zhì)子泵抑制劑）以及單用質(zhì)子泵抑制劑或胃黏膜保護(hù)劑，臨床試驗(yàn)療程為10～49 d，納入文獻(xiàn)的基線特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選的具體流程

表1 納入文獻(xiàn)的基線特征

T-治療組 C-對(duì)照組 Hp-幽門螺桿菌

T-treatment group C-control group Hp-helicobacter pylori

2.1.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.4內(nèi)置Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的14篇文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，有8項(xiàng)研究[9,13-16,18-20]明確提出了隨機(jī)方法（隨機(jī)數(shù)字表法、使用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字生成器），6項(xiàng)研究[10-12,17,21-22]僅提到“隨機(jī)”并未說明具體方法；12項(xiàng)研究[9-10,12-21]提到了隱蔽分組的方法（中心分配），2項(xiàng)研究[11,22]未提及隱蔽分組；所有文獻(xiàn)均未提及盲法的情況；所有文獻(xiàn)均報(bào)道了所有期望的結(jié)局指標(biāo)；其余偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知。具體信息見圖2-A。

2.1.3 幽門螺桿菌根除率的Meta分析結(jié)果 14項(xiàng)研究[9-22]比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組之間的幽門螺桿菌根除率，Meta分析的結(jié)果如圖2-B所示，Chi2檢驗(yàn)顯示 [2＝0（＜50%），＝0.873（＞0.1）]，提示納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型；根據(jù)療程長短進(jìn)行亞組分析，長療程組 [OR＝3.61，95% CI (2.49，5.24)，＝6.76，＜0.001]，短療程組 [OR＝4.96，95% CI (3.09，7.96)，＝6.63，＜0.001]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示胃復(fù)春聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥比單用常規(guī)化學(xué)藥更能提高幽門螺桿菌根除率。

2.1.4 臨床療效的Meta分析結(jié)果 14項(xiàng)研究[9-22]比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組之間的臨床療效，Meta分析的結(jié)果如圖2-C所示，Chi2檢驗(yàn)顯示 [2＝0（＜50%），＝0.992（＞0.1）]，提示納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型；根據(jù)療程長短進(jìn)行亞組分析，長療程組 [OR＝5.00，95% CI (3.08，8.13)，＝6.50，＜0.001]，短療程組 [OR＝4.13，95% CI (2.74，6.23)，＝6.78，＜0.001]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示胃復(fù)春聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥比單用常規(guī)化學(xué)藥更能提高消化性潰瘍的臨床療效。

2.1.5 胃泌素水平的Meta分析結(jié)果 5項(xiàng)研究[12-16]比較了治療組與對(duì)照組之間的胃泌素水平，均來自于長療程組，Meta分析結(jié)果如圖2-D所示，Chi2檢驗(yàn)顯示 [2＝90.4%（＞50%），＜0.001]，提示納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果 [WMD＝?49.12，95% CI (?58.10，?40.14)，＝10.72，＜0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示胃復(fù)春聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥比單用常規(guī)化學(xué)藥更能降低胃泌素水平。

2.1.6 安全性評(píng)價(jià) 本研究納入的14篇文獻(xiàn)中，有6篇[9,11,13,15,17,19]報(bào)道試驗(yàn)組與對(duì)照組均出現(xiàn)如惡性嘔吐、頭暈頭痛、腹痛腹脹等不良反應(yīng)，對(duì)癥可緩解，未進(jìn)行特殊處理；3篇[18,20-21]報(bào)道未見不良反應(yīng)；5篇[10,12,14,16,22]未明確報(bào)道不良反應(yīng)。

2.1.7 發(fā)表偏倚分析 以納入研究的幽門螺桿菌根除率作為檢測發(fā)表偏倚的數(shù)據(jù)，繪制Begg’s以及Egger’s漏斗圖，如圖2-E所示。Egger’s檢驗(yàn)顯示存在一定程度的發(fā)表偏倚（＝0.024）。

2.2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果

2.2.1 胃復(fù)春化學(xué)成分的篩選 根據(jù)篩選條件利用TCMSP數(shù)據(jù)庫、BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫逐一對(duì)胃復(fù)春中的藥物進(jìn)行篩選，去重后共得到58個(gè)化學(xué)成分；經(jīng)過文獻(xiàn)檢索，對(duì)不滿足篩選條件但相關(guān)文獻(xiàn)顯示具有明確的藥理作用的成分進(jìn)行補(bǔ)充，最終得到胃復(fù)春的化學(xué)成分為64個(gè)。具體信息見表2。

2.2.2 化學(xué)成分靶點(diǎn)與消化性潰瘍疾病相關(guān)靶點(diǎn)的檢索結(jié)果 通過檢索TCMSP數(shù)據(jù)庫、BATMAN- TCM數(shù)據(jù)庫，獲取胃復(fù)春化學(xué)成分的作用靶點(diǎn)，去重后得到366個(gè)靶點(diǎn)。以“peptic ulcer”作為關(guān)鍵詞于GeneCards數(shù)據(jù)庫檢索得到388個(gè)靶點(diǎn)（以relevance score≥3.85，即前50%進(jìn)行篩選），OMIM數(shù)據(jù)庫檢索得到52個(gè)靶點(diǎn)，DRUGBANK數(shù)據(jù)庫檢索得到33個(gè)靶點(diǎn)，合并去除重復(fù)靶點(diǎn)后共得到442個(gè)疾病靶點(diǎn)。利用CytoScape構(gòu)建“成分-靶點(diǎn)- 疾病”交互網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)共有811個(gè)節(jié)點(diǎn)、1374條邊。將化學(xué)成分靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)進(jìn)行交集，得到二者交集靶點(diǎn)65個(gè)，前30個(gè)靶點(diǎn)見表3。交互網(wǎng)絡(luò)和交集靶點(diǎn)見圖3-A、B。

2.2.3 PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析結(jié)果 將交集靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫，獲取PPI網(wǎng)絡(luò)，保存其為TSV格式，導(dǎo)入CytoScape對(duì)PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)一步分析，獲得可視化模式圖如圖3-C所示，該圖共涉及60個(gè)節(jié)點(diǎn)，335條邊，其中，度值越大，節(jié)點(diǎn)越大、顏色越紅，combine score值越大，邊越粗、顏色越紅。

2.2.4 GO生物分析與KEGG通路分析 在GO分析中，生物途徑得到活性氧代謝過程（reactive oxygen species metabolic process）、對(duì)脂多糖的反應(yīng)（response to lipopolysaccharide）、炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)（regulation of inflammatory response）等共計(jì)1384個(gè)條目；分子功能得到G蛋白偶聯(lián)的乙酰膽堿受體活性（G protein-coupled acetylcholine receptor activity）、細(xì)胞因子活性（cytokine activity）、氧化還原酶活性（oxidoreductase activity）等共計(jì)18個(gè)條目；細(xì)胞成分得到細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix）、突觸后膜（postsynaptic membrane）、脂筏（membrane raft）等共計(jì)11個(gè)條目，結(jié)果如圖3-D所示。KEGG通路分析得到癌癥通路（pathways in cancer）、糖尿病并發(fā)癥中的晚期糖基化終產(chǎn)物及其受體（advanced glycation end products-receptor for advanced glycation end products，AGE-RAGE）信號(hào)通路（AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）信號(hào)通路（TNF signaling pathway）等共計(jì)160條相關(guān)通路，結(jié)果如圖3-E所示。

A-納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn) B-Hp根除率Meta分析結(jié)果 C-臨床療效Meta分析結(jié)果 D-胃泌素Meta分析結(jié)果 E-發(fā)表偏倚分析

表2 篩選的胃復(fù)春化學(xué)成分

續(xù)表2

編號(hào)CID化合物來源篩選依據(jù) RS4882091-tetradecanol人參Score cutoff≥120、P≤0.05 RS49285342deoxyharringtonine人參Score cutoff≥120、P≤0.05 RS506042vitamin B1人參Score cutoff≥120、P≤0.05 RS515957adenosine triphosphate人參Score cutoff≥120、P≤0.05 RS5210955174patchouli alcohol人參Score cutoff≥120、P≤0.05 ZK16450230marmin枳殼OB≥30%、DL≥0.18 ZK272281hesperetin枳殼OB≥30%、DL≥0.18 ZK3932naringenin枳殼OB≥30%、DL≥0.18 ZK472344nobiletin枳殼OB≥30%、DL≥0.18 XCC1442416983,4-secoisopimara-4(18),7,15-triene-3-oic acid香茶菜解痙、降壓、抗菌[25] XCC264945ursolic acid香茶菜抗炎[26] XCC310494oleanolic acid香茶菜抗菌、抗氧化、抗腫瘤[27] XCC425564831epimaslinic acid香茶菜抗炎、抗腫瘤[28] XCC5123095697α-hydroxysitosterol香茶菜抗腫瘤[29] XCC672307sesamin香茶菜抗腫瘤、抗炎[30]

表3 胃復(fù)春治療消化性潰瘍的共有靶點(diǎn)信息(前30)

A-成分-靶點(diǎn)-疾病交互網(wǎng)絡(luò) B-韋恩圖 C-共有靶點(diǎn)蛋白互作模式圖 D-GO生物分析（D1-生物過程 D2-分子功能 D3-細(xì)胞成分） E-KEGG通路分析

A-components-targets-disease interaction network B-Venny graph C-diagram of common target protein interaction patterns D-GO analysis (D1-biological processes D2-molecular functions D3-cellular components) E-KEGG pathway analysis

圖3 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果

Fig. 3 Network pharmacology results

3 討論與分析

3.1 研究意義

消化性潰瘍?yōu)橄到y(tǒng)常見疾病，近20年來，由于質(zhì)子泵抑制劑、抗生素的廣泛應(yīng)用，消化性潰瘍的發(fā)病率有下降趨勢，但隨著全球范圍內(nèi)幽門螺桿菌耐藥性的增加，使得目前控制消化性潰瘍面臨著極大的困難和挑戰(zhàn)[4]。

消化性潰瘍的成因是由于在各種致病因子的刺激之下，消化道黏膜發(fā)生的炎性反應(yīng)與壞死性病變，其主要危險(xiǎn)因素為幽門螺桿菌感染。一方面幽門螺桿菌在其細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（Cag A）、空泡細(xì)胞毒素（Vac A）等毒力因子的作用下，誘發(fā)局部炎癥和免疫反應(yīng)，引起黏膜上皮細(xì)胞變性和損傷[31]；另一方面幽門螺桿菌通過分泌尿素酶水解尿素產(chǎn)生氨中和胃酸，使得胃黏膜pH值升高，胃酸對(duì)胃泌素的正常反饋抑制受到影響，從而促使G細(xì)胞分泌大量胃泌素，加之炎癥刺激G細(xì)胞分泌胃泌素，形成高胃泌素血癥，刺激胃酸分泌[2]。二者協(xié)同作用促使消化道黏膜損傷和潰瘍形成。故目前常采用以抗生素為核心的三聯(lián)/四聯(lián)治療方案。但是化學(xué)藥所涉及的通路單一，存在難以有效殺死耐藥菌株、復(fù)發(fā)率高以及不良反應(yīng)較大等問題[32]。現(xiàn)有研究表明，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合中醫(yī)治療消化性潰瘍存在優(yōu)勢，能夠促進(jìn)潰瘍愈合、提高幽門螺桿菌根除率、降低復(fù)發(fā)率且不會(huì)明顯增加藥物的不良反應(yīng)[33]。

消化性潰瘍?cè)谥嗅t(yī)可歸屬“胃痛”范疇，其病位在胃，與肝脾有關(guān)，基本病機(jī)為各種原因?qū)е碌奈笟鈾C(jī)阻滯，致胃失和降，不通則痛；或脾胃虛弱，氣行無力，絡(luò)脈失養(yǎng)，不榮則痛；或氣郁日久，瘀血阻胃而導(dǎo)致胃脘刺痛[1]。胃復(fù)春中的紅參健脾益氣，香茶菜活血化瘀，麩炒枳殼理氣寬中、行氣消脹，符合消化性潰瘍的病機(jī)特點(diǎn)。

胃復(fù)春目前主要應(yīng)用于胃癌前期病變及胃癌手術(shù)后輔助治療，本研究基于Meta分析橋接網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)客觀評(píng)價(jià)胃復(fù)春聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療消化性潰瘍的療效，并初步探討其作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及參考，也為后續(xù)研究提供基礎(chǔ)，具有承前啟后的意義。

3.2 臨床療效分析

本研究所納入的14項(xiàng)研究[9-22]均評(píng)估了胃復(fù)春聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療消化性潰瘍的臨床療效和幽門螺桿菌根除率，5篇項(xiàng)研究[12-16]評(píng)估了胃泌素水平，以療程 [長療程（≥30 d）與短療程（＜30 d）]為亞組的情況下，各指標(biāo)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果表明，與單用常規(guī)化學(xué)藥相比，胃復(fù)春聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥能夠提高幽門螺桿菌根除率以及臨床療效，并降低胃泌素水平。

3.3 作用機(jī)制分析

在Meta分析的基礎(chǔ)上，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法初步探討胃復(fù)春治療消化性潰瘍的作用機(jī)制。研究結(jié)果表明，經(jīng)過篩選，胃復(fù)春共有64個(gè)潛在有效成分，這些成分主要與白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2）、白細(xì)胞介素1β（interleukin 1β，IL1B）、TNF、蛋白激酶Bα（protein kinase Bα，AKT1）等核心靶點(diǎn)有關(guān)，進(jìn)而作用于相關(guān)通路，起到治療消化性潰瘍的作用。

胃復(fù)春由紅參、香茶菜、麩炒枳殼組成。紅參主要含有人參皂苷、人參多糖、揮發(fā)油等成分，其中人參皂苷及其衍生物能夠促進(jìn)γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）的分泌與淋巴細(xì)胞的增殖[34]，可使患III型前列腺炎的大鼠血清中IL-8、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、IL-4、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平降低，從而降低大鼠的免疫反應(yīng)[35]，起到調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能、緩解炎癥反應(yīng)的作用，同時(shí)人參揮發(fā)油還具有一定的抗菌作用[36]。香茶菜富含萜類化合物，具有保肝降酶、抗腫瘤、抗菌以及抗炎、增強(qiáng)免疫等效果[37]。枳殼中的柚皮苷在小鼠炎癥模型表現(xiàn)出顯著抗炎、鎮(zhèn)痛效果[38]；亦有研究[39]指出，枳殼揮發(fā)油具有一定的抑菌活性?；谏鲜鰞?nèi)容，胃復(fù)春各藥物均能在不同程度上起到抗炎、抗菌的作用，本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)表明其能直接作用于消化性潰瘍相關(guān)靶點(diǎn)，是治療消化性潰瘍的潛在物質(zhì)基礎(chǔ)。

GO生物分析與KEGG通路分析富集結(jié)果得到大量相關(guān)通路，其中NF-κB信號(hào)通路、AGE-RAGE信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路與胃復(fù)春治療消化性潰瘍關(guān)系最為密切。

幽門螺桿菌感染人體后，其T4SS蛋白CagL與α5β1整合素112相互作用，將毒力因子CagA注入到胃上皮細(xì)胞中，這一過程會(huì)上調(diào)NF-κB的表達(dá)，激活NF-κB信號(hào)通路[40]。NF-κB具有顯著的促炎特性，可引起大量促炎細(xì)胞因子（如IL-6、IL-8、TNF-α）的表達(dá)和釋放，從而對(duì)組織造成炎癥損傷[41]。

AGE-RAGE信號(hào)通路可激活一系列化學(xué)反應(yīng)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)、造成組織損傷。AGE是由羧甲基賴氨酸、羧乙基賴氨酸、羧甲基纈氨酸等組成的一組穩(wěn)定的、無均一結(jié)構(gòu)的共價(jià)化合物[42]，RAGE是當(dāng)前研究最為深入的AGE受體，在正常人體內(nèi)表達(dá)量非常低，但當(dāng)體內(nèi)產(chǎn)生炎癥病理變化時(shí)，其表達(dá)量會(huì)顯著增加[43]。當(dāng)人體處于異常狀態(tài)時(shí)，RAGE表達(dá)量增加，AGE-RAGE信號(hào)通路可激活NF-κB信號(hào)通路[44]，從而導(dǎo)致一系列炎癥反應(yīng)，同時(shí)激活的NF-κB也會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)RAGE的表達(dá)，進(jìn)而形成惡性循環(huán)[42]。

TNF信號(hào)通路能夠激活Caspase蛋白酶、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）和NF-κB 3條信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)其細(xì)胞毒性、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞凋亡等生物學(xué)功能，可造成廣泛的組織炎癥[45]。

綜上，胃復(fù)春可能是通過調(diào)控NF-κB信號(hào)通路、AGE-RAGE信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路等通路，減輕幽門螺桿菌感染所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)來達(dá)到治療消化性潰瘍的目的。

3.4 不足與局限性

本研究的局限性：（1）由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量一般，在一定程度上影響了證據(jù)的可靠性，因此期待未來能有更高質(zhì)量的臨床RCT以提高結(jié)果的可靠性；（2）消化性潰瘍?cè)谥嗅t(yī)上有較多的證型，雖然納入的文獻(xiàn)均使用胃復(fù)春，但缺乏辨證施治，期待未來的臨床RCT能夠增加對(duì)中醫(yī)證型的研究，以體現(xiàn)中醫(yī)辨證施治指導(dǎo)臨床實(shí)踐的重要意義；（3）網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于分子網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)和計(jì)算機(jī)模擬分析的研究技術(shù)，因此未來還需通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。

4 結(jié)論

本研究基于Meta分析和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)，綜合評(píng)價(jià)了胃復(fù)春聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療消化性潰瘍的療效，并初步探討了其潛在作用機(jī)制。研究結(jié)果表明，在納入的14篇文獻(xiàn)中，胃復(fù)春聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥在幽門螺桿菌根除率、臨床療效以及胃泌素水平等指標(biāo)上均優(yōu)于單用常規(guī)化學(xué)藥；通過檢索在線數(shù)據(jù)庫，獲取了胃復(fù)春的64種成分、65個(gè)共有靶點(diǎn)與160條相關(guān)通路，主要涉及NF-κB信號(hào)通路、AGE-RAGE信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路等通路，胃復(fù)春可能是通過減輕幽門螺桿菌感染所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)來達(dá)到治療消化性潰瘍的目的。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Clinical efficacy evaluation and potential mechanism of Weifuchun in treatment of peptic ulcer based on Meta-analysis associated network pharmacology

YANG Heng1, YANG Jia-yue1, DAI Yao1, ZHAO Yan-ling3, MA Xiao2, ZENG Jin-hao1

1. Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 2. Key Laboratory of Standardization of Chinese Materia Medica, Ministry of Education, School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 3. Department of Pharmacy, Fifth Medical Center of China PLA General Hospital, Beijing 100039, China

To comprehensively evaluate the efficacy of Weifuchun (胃復(fù)春) combined with conventional Western medicine in the treatment of peptic ulcer based on Meta-analysis and network pharmacology, and preliminarily explore its potential action mechanism.Weifuchun combined with conventional Western medicine of randomized controlled trials for the treatment of peptic ulcer were collected by searching databases such as CNKI, Wangfang, VIP, CBM, PubMed, Cochrane Library, Web of Science; All literatures were screened based on inclusion and exclusion criteria and Stata16.0 software was used for Meta-analysis. Then the chemical components and the targets of Weifuchun for the treatment of peptic ulcer were screened by searching the TCMSP database and BATMAN-TCM database, and the potential targets were obtained after mapping with the targets of peptic ulcer disease, and bioinformatics techniques are used to analyze and preliminarily explore the action mechanism.Meta-analysis included 14 articles and 1885 patients totally. The results showed that Weifuchun combined with conventional Western medicine to treat peptic ulcer could improve the eradication rate of helicobacter pylori (Hp) and the clinical curative effect, and reduce the level of gastrin; Network pharmacology obtained 64 ingredients, 65 targets and 160 related pathways, mainly related to nuclear factor κB (NF-κB) signaling pathway, advanced glycation end products-receptor for advanced glycation end products (AGE-RAGE) signaling pathway, tumor necrosis factor (TNF) signaling pathway and so on.Weifuchun combined with conventional Western medicine in the treatment of peptic ulcer may be achieved by alleviating the inflammatory response caused by Hp infection.

Weifuchun; peptic ulcer; Meta-analysis; network pharmacology; nuclear factor κB; AGE-RAGE

R285.64

A

0253 - 2670(2021)20 - 6625 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.20.020

2021-04-13

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃資助（2018YFC1704500，2018YFC1704504）；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81804066，81904178）；四川省教育廳自然科學(xué)重點(diǎn)項(xiàng)目（18ZA0186）；成都中醫(yī)藥大學(xué)教改建設(shè)項(xiàng)目（JGZD201918）；成都中醫(yī)藥大學(xué)杏林學(xué)者學(xué)科人才科研提升計(jì)劃（QNXZ2018025）

楊 恒（2000—），男，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)脾胃系疾病。Tel: 18681683769 E-mail: 3192617592@qq.com

曾進(jìn)浩，博士，副教授，主要從事中醫(yī)脾胃系疾病的防治與研究。E-mail: zengjinhao0018@126.com

馬 驍，博士，副教授，主要從事臨床中藥學(xué)研究。E-mail: tobymaxiao@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]