復(fù)方妥英麻黃茶堿片致發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王 展， 魏 娜， 王雪梅， 馮 濤

復(fù)方妥英麻黃茶堿片是一種含有苯妥英鈉的治療哮喘的非處方藥物，因其價(jià)格便宜、療效顯著、容易獲得，被基層醫(yī)院廣泛使用。但患者因使用劑量不當(dāng)容易導(dǎo)致苯妥英鈉中毒，從而出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。本文報(bào)告了1例間斷服用復(fù)方妥英麻黃茶堿片導(dǎo)致發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)的病例，同時(shí)對(duì)于既往病例進(jìn)行總結(jié)和復(fù)習(xí)，分析討論苯妥英鈉中毒表現(xiàn)和發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)的鑒別診斷。

1 臨床資料

患者，女性，60歲，主因“發(fā)作性頭暈10 y，加重伴行走不穩(wěn)3 y”于2020年6月5日收入院。患者10 y前起每年夏天(6、7、8月份)出現(xiàn)持續(xù)性頭暈，為昏沉感，無視物成雙、視物旋轉(zhuǎn)，無明顯肢體無力或行走不穩(wěn)。3 y前出現(xiàn)頭暈加重，伴有四肢乏力、走路不穩(wěn)，嚴(yán)重時(shí)向后跌倒(多在夏天發(fā)生)，無意識(shí)喪失，無抽搐。伴記憶力減退，無波動(dòng)性，無幻覺。1 y前因頭暈加重四肢乏力無法行走于外院住院，完善腰穿提示腦脊液蛋白0.74g/dL(0.2～0.45 g/dl)，潘氏試驗(yàn)弱陽性，腦脊液白細(xì)胞正常(具體數(shù)據(jù)未提供)，診斷為“吉蘭-巴雷綜合征 多系統(tǒng)萎縮？體位性低血壓”給予甲鈷胺片0.5 mg Tid、多哌奈齊5 mg Qn、奧氮平1.25 mg Qd后部分好轉(zhuǎn)，可下地行走，仍有行走不穩(wěn)，遂服藥21 d后自行停藥。2 d前患者再次出現(xiàn)頭暈加重，無法起床和行走，曾出現(xiàn)一過性意識(shí)模糊，伴有四肢僵硬胡亂舞動(dòng)、牙關(guān)緊閉、雙眼向前凝視，持續(xù)半小時(shí)后自行緩解。病程中無耳鳴、聽力下降，頭暈與體位變化無關(guān)。既往：哮喘15 y，每年多在6、7、8月發(fā)作，發(fā)作時(shí)服用復(fù)方妥英麻黃茶堿片后可緩解，未發(fā)作時(shí)不服藥。吸煙30 y，10支/d。入院查體：左側(cè)臥位血壓：149/76 mmHg，心率57 次/min；立位即刻血壓：131/77 mmHg，心率65 次/min；立位1 min血壓：124/76 mmHg，心率58 次/min；立位3 min血壓：145/81 mmHg，心率61 次/min；立位5 min血壓：151/81 mmHg，心率61 次/min，心肺腹查體未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，構(gòu)音障礙，時(shí)間、地點(diǎn)、人物定向力減退，記憶力減退、計(jì)算力減退，理解判斷力正常。顱神經(jīng)查體未見異常。四肢肌力V級(jí)，肌張力正常。雙側(cè)輪替、指鼻試驗(yàn)、雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征陽性。行走時(shí)需攙扶，步基寬，后拉試驗(yàn)陽性。雙側(cè)巴氏征陰性。輔助檢查：頸髓MR平掃(2019年8月16日)：C5-6椎體水平脊髓異常信號(hào)，C3-4及C6-7椎間盤突出，C2-3及C4-5椎間盤變性，提示頸椎病。MMSE(小學(xué)文化)：21分(定向力-4，記憶力-1，注意力-2，回憶能力-1，語言能力-1)；MoCA：12分(視空間與執(zhí)行功能-3，命名-1，記憶-1，注意力1，語言-1，抽象-2，延遲回憶-5，定性-4)。血常規(guī)、生化、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物檢查未見異常。頭部核磁：可見雙側(cè)小腦萎縮(見圖1)。腦電圖未見異常。膀胱殘余尿?yàn)?6 ml。肛門括約肌肌電圖未見神經(jīng)源性受累。復(fù)查頸椎核磁提示C5-6水平髓內(nèi)異常信號(hào)，軟化灶可能，C5-7椎間盤輕度突出。結(jié)合患者癥狀、體征和影像學(xué)檢查，考慮為共濟(jì)失調(diào)綜合征，結(jié)合患者整個(gè)病程呈發(fā)作性過程，時(shí)好時(shí)壞，不除外發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)。入院后給與對(duì)癥支持治療，患者病情逐漸好轉(zhuǎn)穩(wěn)定，未再出現(xiàn)意識(shí)模糊和頭暈加重，可自行下地行走?；颊叻磸?fù)發(fā)作共濟(jì)失調(diào)，對(duì)癥治療后癥狀又明顯好轉(zhuǎn)，需進(jìn)一步尋找共濟(jì)失調(diào)加重的原因。通過再次詳細(xì)詢問病史，患者訴平時(shí)也有頭暈癥狀，但頭暈加重往往在夏天比較多見，此次頭暈癥狀加重前有哮喘發(fā)作，自行服用復(fù)方妥英麻黃茶堿片4片Tid*2 d，考慮不除外苯妥英鈉中毒所致的共濟(jì)失調(diào)。查苯妥英鈉藥物濃度為0.78 ug/ml(距停用復(fù)方妥英麻黃茶堿片已7 d)(濃度范圍為10～20 μg/ml)，提示患者體內(nèi)苯妥英已基本代謝，也提示患者曾服用苯妥英，進(jìn)一步驗(yàn)證了患者共濟(jì)失調(diào)發(fā)作性加重為間斷服用復(fù)方妥英麻黃茶堿片所致。明確病因后，給與患者B族維生素、輔酶Q10等藥物治療，并請(qǐng)呼吸科會(huì)診調(diào)整抗哮喘藥物，避免再次服用復(fù)方妥英麻黃茶堿片。經(jīng)上述治療后患者在7、8月份仍有哮喘發(fā)作，但未再服用復(fù)方妥英麻黃茶堿片，未再出現(xiàn)發(fā)作性意識(shí)模糊和頭暈加重。9月份后隨診復(fù)查，患者病情穩(wěn)定，查體雙側(cè)指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，但走直線不能，Romberg征陰性，后拉試驗(yàn)陰性。

2 討 論

以往報(bào)道的復(fù)方妥英麻黃茶堿片中毒所致的共濟(jì)失調(diào)多為持續(xù)性，因?yàn)榇蟛糠只颊吆喜⒙韵?，長期服用復(fù)方妥英麻黃茶堿片致苯妥英鈉濃度過高，達(dá)到中毒濃度(超過20 μg/ml)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、精神癥狀，甚至有報(bào)道出現(xiàn)肌張力障礙、口面部不自主運(yùn)動(dòng)[1]。復(fù)方妥英麻黃茶堿片每片含苯妥英鈉50 mg，麻黃堿5 mg，可可堿和茶堿各12.5 mg，咖啡因7.5 mg，氯苯那敏1 mg，顛茄流浸膏0.009 ml，是以苯妥英鈉為主并含有多種作用機(jī)制不同的藥物的復(fù)方制劑，主要用于緩解支氣管哮喘和慢性喘息性支氣管炎所致的支氣管痙攣。其中苯妥英鈉的作用機(jī)制是抑制Na+、Ca2+等離子跨細(xì)胞膜內(nèi)流，從而對(duì)支氣管平滑肌、炎癥細(xì)胞等可產(chǎn)生胞膜穩(wěn)定作用，進(jìn)而改善哮喘癥狀。

復(fù)方妥英麻黃茶堿片是非處方藥物，因此患者很容易自行購買和服用。近年來對(duì)于復(fù)方妥英麻黃茶堿片長期大量服用引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的個(gè)案報(bào)道屢見不鮮，我們?cè)诒?總結(jié)了文獻(xiàn)的個(gè)案報(bào)道。另外我們發(fā)現(xiàn)很多患者出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后未被及時(shí)準(zhǔn)確診斷，延誤了病情。本例患者就因?yàn)橹鞍l(fā)作性病程和急性加重被誤診為吉蘭巴雷綜合征，此次住院后的準(zhǔn)確診斷也是通過反復(fù)詳細(xì)詢問病史獲得。但患者此前因長期間斷服用該藥物，已造成雙側(cè)小腦萎縮、認(rèn)知障礙。因此很有必要向哮喘及慢性支氣管炎患者進(jìn)行健康宣教和藥物合理使用的知識(shí)普及，同時(shí)也需要向基層醫(yī)生、呼吸專科醫(yī)生和神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行相關(guān)藥物知識(shí)的普及和臨床癥狀的識(shí)別。

本例患者在疾病診斷時(shí)曾考慮為發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)(episodic ataxia，EA)，該病又稱為周期性共濟(jì)失調(diào)，是臨床上罕見的小腦性共濟(jì)失調(diào)。EA為常染色體顯性遺傳病，由編碼離子通道的基因突變致病，國內(nèi)已報(bào)道多個(gè)經(jīng)二代測序證實(shí)的家系。目前根據(jù)基因可分為發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)共8型(EA1-8)[8]，臨床上最常見的是EA1和EA2，EA1發(fā)病年齡2～15歲，EA2發(fā)病年齡為嬰兒至50歲。臨床表現(xiàn)為頭暈、惡心、嘔吐以及發(fā)作性小腦共濟(jì)失調(diào)。發(fā)作時(shí)肌電圖可見肌纖維顫搐，發(fā)作間期正常；頭部MRI可見小腦萎縮，特別是小腦蚓部萎縮多見。治療方面對(duì)乙酰唑胺異常敏感，預(yù)后良好。結(jié)合本例患者有發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)病史，頭核磁有小腦萎縮表現(xiàn)，不能除外發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)。但反復(fù)追問患者家族史，無類似發(fā)病患者，且患者在停用復(fù)方妥英麻黃茶堿片后未再出現(xiàn)發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)，故暫不考慮EA的診斷。

圖1 頭部核磁顯示雙側(cè)小腦萎縮

臨床上共濟(jì)失調(diào)病例并不少見，尤其慢性起病的小腦性共濟(jì)失調(diào)。韓國[9]一項(xiàng)關(guān)于慢性進(jìn)展性小腦共濟(jì)失調(diào)的病因調(diào)查研究結(jié)果顯示，慢性小腦性共濟(jì)失調(diào)最常見的病因是多系統(tǒng)萎縮，其次是遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)，之后是各種繼發(fā)性因素導(dǎo)致的小腦性共濟(jì)失調(diào)，包括慢性酒精中毒、感染后、炎癥、副腫瘤性、腦表面鐵沉積癥、中毒等。雖然這些繼發(fā)性因素導(dǎo)致的慢性小腦性共濟(jì)失調(diào)只占所有研究患者的5.2%，但如果臨床除外了多系統(tǒng)萎縮和遺傳性因素，一定要詳細(xì)詢問病史和完善相關(guān)檢查，如腰穿、腫瘤篩查、毒物檢測等進(jìn)一步明確是否存在繼發(fā)性因素。本例患者的診斷過程就很好的詮釋了慢性小腦性共濟(jì)失調(diào)的診療流程，規(guī)范化診斷流程的建立對(duì)于慢性小腦性共濟(jì)失調(diào)的診斷至關(guān)重要。