左心房內(nèi)徑、紅細(xì)胞分布寬度與非瓣膜性心房顫動患者發(fā)生缺血性腦卒中的關(guān)系研究

黃海霞，張艷梅，梁媛，朱峰，黃金定

隨著社會的進(jìn)步及醫(yī)學(xué)的發(fā)展，我國疾病譜已從以傳染性疾病為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐月圆橹鳎哪X血管疾病已超過腫瘤而位居疾病負(fù)擔(dān)排行榜首位，致死率占居民死亡的40%以上［1］。心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床上較常見的心律失常類型，我國現(xiàn)有AF患者約有3 300萬，預(yù)計(jì)至21世紀(jì)中葉可增高1倍［2］。缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）是AF患者最常見的并發(fā)癥之一，尤其是非瓣膜性心房顫動（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者IS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的6倍［3］。因此，早期預(yù)測NVAF患者IS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有重要的臨床意義。

左心耳及左心房是NVAF患者體內(nèi)栓子的主要來源，占90%以上［4］。AF可導(dǎo)致左心房收縮功能降低、排血受阻，進(jìn)而引發(fā)左心房壓增高、左心房內(nèi)徑（left atrial dimension，LAD）代償性增大［5］；另外，LAD增大亦是左心房血栓形成的病理基礎(chǔ)，且LAD增大、左心房血栓形成與IS關(guān)系密切［6］。YAMAMOTO等［7］研究表明，LAD增大是NVAF患者發(fā)生IS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但其對NVAF患者發(fā)生IS的預(yù)測價(jià)值尚不清楚，且目前存在爭議。紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是一種可反映紅細(xì)胞體積變化的常用指標(biāo)，已被證實(shí)是急性心肌梗死［8］、心力衰竭［9］預(yù)后及腦卒中后出血性轉(zhuǎn)化［10］的獨(dú)立影響因素，但其與NVAF患者發(fā)生IS關(guān)系的研究較少。本研究旨在探討LAD、RDW與NVAF患者發(fā)生IS的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年2月至2020年2月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院收治的NVAF患者378例，均符合《2016 ESC/EACTS心房顫動管理指南》［11］中的NVAF診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期未采用促紅細(xì)胞生成相關(guān)藥物治療；（2）近期未進(jìn)行輸血或獻(xiàn)血；（3）既往無貧血癥狀；（4）無深靜脈血栓形成或肺栓塞病史；（5）對本研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并瓣膜性心臟病、風(fēng)濕性心臟病者；（2）合并腫瘤、血液系統(tǒng)疾病或自身免疫系統(tǒng)疾病者；（3）合并慢性感染性疾病、嚴(yán)重肝腎功能障礙者；（4）因急性心肌梗死等其他病因?qū)е碌目赡嫘訬VAF者。本研究經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院倫理委員會審批（批號：s2020036）。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者入院時(shí)的臨床資料，包括一般資料〔年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、合并癥（糖尿病、高血壓）、吸煙史、持續(xù)性AF發(fā)生情況、口服抗凝藥治療情況、左心耳封堵術(shù)治療情況〕、血壓（收縮壓、舒張壓）、心率、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)〔空腹血糖、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、平均紅細(xì)胞體積（mean red blood cell volume，MCV）、RDW、血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、LAD、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）〕及CHA2DS2-VASc評分。

1.2.2 研究終點(diǎn)及分組 隨訪1年，采用電話、門診復(fù)查、再入院等形式隨訪，研究終點(diǎn)事件為IS，IS的判斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］。根據(jù)患者隨訪1年IS發(fā)生情況將其分為NVAF+IS組68例和NVAF組310例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多元Cox比例回歸分析探討NVAF患者發(fā)生IS的危險(xiǎn)因素；繪制受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線以評估相關(guān)指標(biāo)對NVAF患者發(fā)生IS的預(yù)測價(jià)值，計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC），以AUC＜0.60為預(yù)測價(jià)值較低，0.60～0.80為預(yù)測價(jià)值中等，＞0.80為預(yù)測價(jià)值較高。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 NVAF+IS組患者年齡＞60歲者占比、持續(xù)性AF發(fā)生率、收縮壓、RDW、NT-proBNP高于NVAF組，左心耳封堵術(shù)治療者占比、LVEF低 于 NVAF組，LAD、LVESD、CHA2DS2-VASc評分大于NVAF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者男性占比、BMI＞24 kg/m2者占比、糖尿病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、有吸煙史者占比、口服抗凝藥治療率、舒張壓、心率、空腹血糖、Hb、MCV、Scr、BUN、TG、TC、ALT、AST、PT、APTT、LVEDD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析 將年齡＞60歲（賦值：是=1，否=0）、持續(xù)性AF（賦值：是=1，否=0）、左心耳封堵術(shù)治療（賦值：是=1，否=0）、收縮壓（賦值：實(shí)測值）、RDW（賦值：實(shí)測值）、NT-proBNP（賦值：實(shí)測值）、LAD（賦值：實(shí)測值）、LVEF（賦值：實(shí)測值）、LVESD（賦值：實(shí)測值）、CHA2DS2-VASc評分（賦值：實(shí)測值）作為自變量，IS發(fā)生情況為因變量（賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0），進(jìn)行多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，年齡＞60歲、左心耳封堵術(shù)、RDW、LAD、CHA2DS2-VASc評分是NVAF患者發(fā)生IS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 NVAF患者發(fā)生IS影響因素的多元Cox比例回歸分析Table 2 Multivariate Cox proportional regression analysis of influencing factors of IS in patients with NVAF

2.3 預(yù)測價(jià)值 RDW、LAD、CHA2DS2-VASc評分、LAD聯(lián)合RDW、LAD聯(lián)合CHA2DS2-VASc評分預(yù)測NVAF患者發(fā)生IS的AUC分別為0.705〔95%CI（0.631，0.779）〕、0.772〔95%C（0.693，0.852）〕、0.730〔95%CI（0.656，0.805）〕、0.877〔95%（0.828，0.925）〕、0.833〔95%（0.766，0.900）〕。LAD 聯(lián) 合 RDW 預(yù)測NVAF患者發(fā)生IS的AUC大于LAD聯(lián)合CHA2DS2-VASc評分預(yù)測NVAF患者發(fā)生IS的AUC，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.586，P＜0.001），見圖1、表3。

圖1 RDW、LAD、CHA2DS2-VASc評分、LAD聯(lián)合RDW、LAD聯(lián)合CHA2DS2-VASc評分預(yù)測NVAF患者發(fā)生IS的ROC曲線Figure 1 ROC curve of RDW，LAD，CHA2DS2-VASc score，LAD combined with RDW，LAD combined with CHA2DS2-VASc score in predicting the incidence of IS in patients with NVAF

表3 RDW、LAD、CHA2DS2-VASc評分、LAD聯(lián)合RDW、LAD聯(lián)合CHA2DS2-VASc評分對NVAF患者發(fā)生IS的預(yù)測價(jià)值Table 3 Predictive value of RDW，LAD，CHA2DS2-VASc score， LAD combined with RDW，LAD combined with CHA2DS2-VASc score on the incidence of IS in patients with NVAF

3 討論

隨著年齡的增長，AF發(fā)生率呈升高趨勢［1］。既往研究表明，我國人群整體AF發(fā)病率約為0.7%，而老年人AF發(fā)病率較高，尤其是80歲以上老年人AF發(fā)病率可增高10倍［13-14］。有研究表明，AF患者因左心房排血受阻，導(dǎo)致血液淤積而形成血栓，血栓脫落后較易阻塞腦血管，引發(fā)IS［15］。據(jù)了解，超過30%的IS患者血栓源于NVAF，且NVAF導(dǎo)致的IS短期死亡率較高［16］。目前，NVAF患者IS發(fā)生率尚無確切報(bào)道，如黃珊嬌等［3］報(bào)道的23.89%、劉紅陽等［17］報(bào)道的49.76%、吳莎等［18］報(bào)道的60%均為回顧性研究。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，NVAF患者IS發(fā)生率為14.16%［19］。本研究結(jié)果顯示，隨訪1年，NVAF患者IS發(fā)生率為17.99%（68/378），與陳厚良等［19］報(bào)道的14.16%相近。不同研究對NVAF患者IS發(fā)生率的報(bào)道差異較大的原因可能為：（1）既往關(guān)于NVAF與IS關(guān)系的報(bào)道多為回顧性研究，對二者因果關(guān)系的判斷作用較弱；（2）納入樣本量存在差異，小樣本研究偏倚較大；（3）納入患者的基本情況不同，如年齡、是否治療及治療方式等均可能會影響IS發(fā)生率?？傊?，NVAF患者IS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)引起臨床的足夠重視。

早期預(yù)測NVAF患者IS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并對患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，有利于制定個(gè)體化治療方案，對降低IS發(fā)生率至關(guān)重要。CHA2DS2-VASc是臨床常用的評估NVAF患者血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)。既往研究表明，CHA2DS2-VASc評分升高是AF患者發(fā)生血栓栓塞的危險(xiǎn)因素，且可用于社區(qū)人群AF及IS的風(fēng)險(xiǎn)篩查，以指導(dǎo)抗凝治療［20-21］。但有研究顯示，CHA2DS2-VASc評分較低的AF患者仍會發(fā)生IS，可見采用CHA2DS2-VASc評分預(yù)測AF患者IS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有一定局限性［22-23］。本研究結(jié)果顯示，CHA2DS2-VASc評分是NVAF患者發(fā)生IS的獨(dú)立影響因素，其預(yù)測NVAF患者發(fā)生IS的AUC為0.730，提示CHA2DS2-VASc評分對NVAF患者發(fā)生IS的預(yù)測價(jià)值一般，可能是由于CHA2DS2-VASc評分內(nèi)容并未包括潛在的腦卒中危險(xiǎn)因素，如血液學(xué)指標(biāo)［24］。

左心房增大有利于血栓形成，其主要機(jī)制為：（1）AF患者左心房呈非對稱性增大，導(dǎo)致血流緩慢、瘀滯，較易導(dǎo)致左心房內(nèi)血栓形成；（2）AF患者多存在左心房代償性增大，常伴有內(nèi)皮細(xì)胞受損，進(jìn)而引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，而后者是血栓形成的重要機(jī)制。LAD是反映左心房大小的最常用指標(biāo)之一，但其與NVAF患者發(fā)生IS的關(guān)系尚不清楚。國外有研究表明，左心房低電壓（LAD增大）是AF患者發(fā)生無癥狀性腦缺血〔HR=1.13，95%CI（1.06，1.22），P=0.000 3〕、IS〔HR=1.36，95%CI（1.19，1.60），P＜0.001〕的獨(dú)立影響因素［25］。另有研究表明，平均LAD每增大1%，AF患者IS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高26%，該結(jié)論對CHA2DS2-VASc評分為0分的患者同樣適用［26］。梁麗明等［27］研究表明，LAD增大的NVAF患者IS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是LAD未增大患者的2.12倍，且其預(yù)測NVAF患者發(fā)生IS的AUC為0.83〔95%CI（0.74，0.91）〕。但有研究得出不同的結(jié)論，認(rèn)為LAD增大與NVAF患者發(fā)生IS無明顯關(guān)系［17，28］。本研究結(jié)果顯示，LAD是NVAF患者發(fā)生IS的獨(dú)立影響因素，與既往研究結(jié)果一致［25-27］。不同研究結(jié)果不一致的原因可能與樣本量、LAD測定方法或患者疾病嚴(yán)重程度不同有關(guān)。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，LAD預(yù)測NVAF患者發(fā)生IS的AUC雖大于CHA2DS2-VASc評分預(yù)測NVAF患者發(fā)生IS的AUC，但預(yù)測價(jià)值仍為中等，與吳莎等［18］研究結(jié)果相似，可能與LAD的測量結(jié)果受操作者主觀因素影響有關(guān)。

RDW是能夠反映紅細(xì)胞體積大小的指標(biāo)之一，既往多用于貧血相關(guān)疾病的輔助診斷，其升高多見于輸血、紅細(xì)胞損傷增多及無效造血。近年研究表明，RDW與心血管事件的發(fā)生有密切關(guān)系，如急性心肌梗死、心力衰竭［8-9］，可能機(jī)制為：（1）心血管事件導(dǎo)致的腎素-血管緊張素系統(tǒng)興奮可促進(jìn)祖紅細(xì)胞活化，致使紅細(xì)胞生成增多，RDW增高［29］；（2）心血管事件引起的炎癥因子過度釋放可導(dǎo)致紅細(xì)胞生成素減少、紅細(xì)胞成熟發(fā)生障礙。研究顯示，隨著RDW的增大，AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高［30］。有研究表明，RDW可預(yù)測NVAF患者血栓形成狀態(tài)及藥物治療后的出血風(fēng)險(xiǎn)［29，31］；RDW增大可用于IS的早期診斷及其預(yù)后預(yù)測，RDW每增加1%，IS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4.34倍，預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.354倍［32-33］。目前，RDW與NVAF患者發(fā)生IS的關(guān)系尚未見報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，RDW是NVAF患者發(fā)生IS的獨(dú)立影響因素，與上述報(bào)道結(jié)果［32-33］一致?？赡軝C(jī)制為：（1）RDW可預(yù)測左心房血栓形成，而IS的血栓主要源于左心房［27］；（2）RDW與CHA2DS2-VASc評分呈正相關(guān)，可反映心肌無復(fù)流狀態(tài)［34］；（3）RDW可影響炎癥因子水平〔腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）-6〕及氧化應(yīng)激反應(yīng)，二者均為內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血栓形成的重要機(jī)制［35］。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，RDW預(yù)測NVAF患者發(fā)生IS的AUC僅為0.705，LAD聯(lián)合RDW預(yù)測NVAF患者發(fā)生IS的AUC高于LAD聯(lián)合CHA2DS2-VASc評分預(yù)測NVAF患者發(fā)生IS的AUC，提示RDW單個(gè)因子的預(yù)測價(jià)值有限，而LAD聯(lián)合RDW對NVAF患者IS發(fā)生情況具有較高的預(yù)測價(jià)值，且LAD、RDW獲取方便，可連續(xù)檢測，且價(jià)格低廉。此外，隨著年齡增加，老年患者心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。本研究結(jié)果還顯示，年齡＞60歲是NVAF患者發(fā)生IS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致［17］。此外，行左心耳封堵術(shù)是NVAF患者發(fā)生IS的保護(hù)因素，分析原因?yàn)樽笮亩舛滦g(shù)可封堵血栓，阻斷血栓進(jìn)入腦血管，進(jìn)而降低IS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，LAD、RDW是NVAF患者發(fā)生IS的獨(dú)立影響因素，二者聯(lián)合對其具有較高的預(yù)測價(jià)值。但本研究未動態(tài)監(jiān)測LAD、RDW變化情況，單次檢測結(jié)果可能存在偏倚；且本研究為單中心研究，需擴(kuò)大樣本量、多中心聯(lián)合的研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：黃海霞進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫、修訂論文；張艷梅、梁媛進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；朱峰進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；黃金定負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。