比伐蘆定與肝素對(duì)合并貧血急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者遠(yuǎn)期預(yù)后影響：一項(xiàng)單中心、真實(shí)世界研究

閆曉婷， 那 堃， 裘淼涵， 李 毅， 韓雅玲， 李 晶

1.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心血管內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016；2.沈陽藥科大學(xué) 研究生院，遼寧 沈陽 110016

行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者，常發(fā)生出血、血栓等并發(fā)癥。然而，出血或者缺血均會(huì)使患者術(shù)后不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升[1-3]。有研究發(fā)現(xiàn)，合并貧血的ST段抬高型心肌梗死患者30 d及1年的全因死亡發(fā)生率均顯著高于非貧血患者[4]。有研究表明，貧血患者大出血、心肌再梗死、180 d致死率和卒中的發(fā)生率顯著高于非貧血患者，且貧血越嚴(yán)重，事件發(fā)生率越高[5]。另有研究表明，合并貧血的急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者6個(gè)月的大出血及主要不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebral events，MACCE)高于不合并貧血的ACS患者[6]。貧血為ACS出血及缺血的雙高危因素，常導(dǎo)致較差預(yù)后[7]，與肝素相比，比伐蘆定的優(yōu)點(diǎn)包括更可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)、更短的半衰期、經(jīng)腎排泄、不與血漿蛋白結(jié)合、生物利用度高、發(fā)生作用不需要輔因子、不減少血小板、不激活血小板、抑制纖維蛋白結(jié)合酶等。比伐蘆定不僅具有更高的抗缺血有效性，還可以降低出血并發(fā)癥發(fā)生率，因此具有更好的安全性[8-9]。本研究在真實(shí)世界中比較比伐蘆定與肝素對(duì)ACS合并貧血行PCI患者的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科自2016年1月至2018年11月接受PCI治療的708例ACS貧血患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；貧血，男性血紅蛋白(hemoglobin，Hb)<120 g/L,女性Hb<110 g/L；PCI期間至少成功植入1枚支架。排除標(biāo)準(zhǔn)：PCI圍術(shù)期交叉使用低分子肝素和普通肝素；心源性休克；30 d內(nèi)有計(jì)劃的分次PCI。根據(jù)PCI圍術(shù)期抗凝方案將其分為比伐蘆定組(n=246)與肝素組(n=462)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究終點(diǎn) 本研究的主要終點(diǎn)為術(shù)后1年凈臨床不良事件(net adverse clinical events，NACE)，定義為由全因死亡、心肌梗死、卒中、全部血運(yùn)重建和全部出血組成的復(fù)合終點(diǎn)。次要終點(diǎn)為術(shù)后1年MACCE，定義為由全因死亡、心肌梗死、卒中、全部血運(yùn)重建事件組成的復(fù)合終點(diǎn)及其獨(dú)立組份，以及出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)定義(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)2、3、5型出血事件。

1.3 隨訪觀察 收集入選患者的臨床資料及介入治療資料。對(duì)所有患者行1、6、12個(gè)月的電話隨訪。對(duì)臨床隨訪資料缺失的患者進(jìn)行多次重復(fù)電話訪視，3次無回應(yīng)判斷為失訪，但如患者在出院后有過至少1次臨床隨訪資料，仍予以保留。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 傾向性評(píng)分匹配前，比伐蘆定組患者年齡、CRUSADE評(píng)分、糖尿病比例均大于肝素組，肌酐清除率低于肝素組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。傾向性評(píng)分匹配后，每組各246例患者，兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影及介入治療資料比較 傾向性評(píng)分匹配前、后，兩組患者的冠狀動(dòng)脈造影及介入治療資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影及介入治療資料比較/例(百分率/%)

2.3 兩組患者PCI術(shù)后1年內(nèi)終點(diǎn)事件發(fā)生情況比較 傾向性評(píng)分匹配后，比伐蘆定組PCI術(shù)后1年NACE、MACCE和全因死亡發(fā)生率均低于肝素組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者的心肌梗死、卒中、全部血運(yùn)重建、BARC全部出血及BARC 2、3、5型出血發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。兩組患者PCI術(shù)后1年內(nèi)NACE、MACCE和全因死亡累積發(fā)生率的Kaplan-Meier曲線見圖1～3。

圖1 兩組患者PCI術(shù)后1年NACE發(fā)生率的Kaplan-Meier曲線(a.傾向性評(píng)分匹配前；b.傾向性評(píng)分匹配后)

表3 兩組患者PCI術(shù)后1年內(nèi)終點(diǎn)事件發(fā)生情況比較/例(百分率/%)

3 討論

本研究是一項(xiàng)在真實(shí)世界中比較合并貧血的ACS患者在PCI圍術(shù)期單用比伐蘆定與肝素的安全性和有效性的回顧性研究。與肝素組相比，比伐蘆定組中患者年齡偏大，肌酐清除率較低，CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分更高，合并糖尿病的患者比例更高。這表明，在真實(shí)世界中，針對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，臨床醫(yī)師可能更傾向于使用比伐蘆定。既往研究證實(shí)，患者既往有糖尿病、高血壓、貧血、心肌梗死史、PCI史、中重度腎功能損害、胃腸道出血等時(shí)，PCI圍術(shù)期比伐蘆定的使用率高于肝素[10]。比伐蘆定具有良好的抗凝效果和較低的PCI術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，這在BRIGHT研究中也得到證實(shí)[11]。

圖2 兩組患者PCI術(shù)后1年MACCE發(fā)生率的Kaplan-Meier曲線(a.傾向性評(píng)分匹配前；b.傾向性評(píng)分匹配后)

圖3 兩組患者PCI術(shù)后1年全因死亡發(fā)生率的Kaplan-Meier曲線(a.傾向性評(píng)分匹配前；b.傾向性評(píng)分匹配后)

本研究結(jié)果顯示，比伐蘆定組PCI術(shù)后1年NACE、MACCE和全因死亡發(fā)生率均低于肝素組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這表明，對(duì)于該類患者比伐蘆定抗缺血的效果更好，可減少不良事件的發(fā)生。既往研究發(fā)現(xiàn)，比伐蘆定單藥治療與肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑相比，會(huì)使ST段抬高型心肌梗死患者30 d和1年的大出血、心源性死亡和全因死亡發(fā)生率顯著降低[12-15]。本研究存在一定的局限性。首先，本研究是一項(xiàng)單中心、回顧性、觀察性研究，因此難免存在一定偏倚，但本研究通過傾向性評(píng)分匹配來校正組間的混雜因素，在一定程度上能夠減少已知偏倚。其次，在1年的隨訪期內(nèi)，無關(guān)于出院藥物的隨訪信息，可能對(duì)結(jié)果有一定影響。

綜上所述，與肝素相比，比伐蘆定與合并貧血的ACS患者PCI術(shù)后1年的NACE、MACCE和全因死亡事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。然而，對(duì)于合并貧血的ACS患者抗凝治療策略的選擇仍需進(jìn)一步探索。