基于中醫(yī)傳承輔助平臺分析王素梅教授治療兒童自閉癥的用藥規(guī)律

吉曉曉，衛(wèi) 利，陳 宏，姜 冰，印 雷，張凱文，李友瓊，王素梅

(1. 北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2. 北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100078)

自閉癥又稱“自閉癥譜系障礙”“孤獨癥”“孤獨癥譜系障礙”，是神經發(fā)育障礙的一種，起病于嬰幼兒，多見于男性。該病的病因尚未明確，可能與遺傳因素、母孕期及圍生期生物學因素和免疫因素、感染因素、腦部結構或功能異常、神經內分泌和神經遞質因素、其他的生理因素及心理社會因素等有關。自閉癥主要表現(xiàn)為不同程度的言語發(fā)展障礙、人際交往障礙、興趣狹窄、行為方式刻板和智力發(fā)育障礙等[1-3]。目前治療自閉癥的西藥主要包括中樞興奮藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、抗癲癇藥等，但長期、大量使用容易導致相關不良反應[4]。在祖國傳統(tǒng)醫(yī)學中無兒童自閉癥病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可將其歸于中醫(yī)“胎弱”“五遲(語遲)”“五軟”“無慧”“呆滯”“視無情”“目無情”“童昏”“清狂”等范疇，其病因病機及治療也尚未形成統(tǒng)一標準。王素梅教授為主任醫(yī)師，博士生導師，第五批全國老中醫(yī)藥專家學術經驗繼承工作指導老師，劉弼臣名家研究室負責人，從事兒科教學、科研、臨床工作40余年，擅長治療自閉癥、多發(fā)性抽動癥、注意缺陷多動障礙等兒科神經精神疾病。本文收集王素梅教授治療兒童自閉癥的處方，將其錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)，對其用藥規(guī)律進行研究。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①已經確診為自閉癥患兒的首診處方；②臨床資料完整可靠，服用中藥治療。

1.2排除標準 ①臨床資料嚴重缺失，重要診療信息收集不全者；②自閉癥患兒的代茶飲處方。

1.3病例資料 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，收集2015年1月1日—2019年11月19日就診于北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院王素梅教授特需門診且確診為自閉癥患兒的首診中藥處方(包括飲片和顆粒劑)。用Excel 2019進行數(shù)據(jù)收集，收集內容包括患者姓名、年齡、性別、診斷、處方號、中藥處方中每味中藥的名稱。

1.4數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計方法 通過中醫(yī)傳承輔助平臺“平臺管理”板塊中“方劑管理”，錄入首診處方， 參照《中國藥典》(第5版)統(tǒng)一規(guī)范藥物名稱。然后點擊相應功能進行分析，包括統(tǒng)計報表分析中的四氣、五味、歸經分析及數(shù)據(jù)分析中的藥物頻次、規(guī)則分析、熵聚類的分析、無監(jiān)督熵層次聚類的新方分析、網絡展示等。

2 結 果

2.1四氣、五味、歸經分布 藥物的藥性以寒溫并用為主，以甘為主，辛、苦次之，歸經以心經為主，肝、腎、脾經次之,見圖1～3。

圖1 王素梅教授治療兒童自閉癥所用藥物四氣頻率/次

圖2 王素梅教授治療兒童自閉癥所用藥物五味頻率/次

圖3 王素梅教授治療兒童自閉癥所用藥物歸經頻率/次

2.2用藥頻次 107例處方涉及中藥145味，使用頻次≥30次的藥物共24味，排序前15位的中藥分別為益智仁、石菖蒲、陳皮、鉤藤、遠志、百合、竹茹、龜甲、郁金、熟地黃、梔子、附子、茯苓、礞石、甘草，見表1，將24味中藥分類整理，見圖4，補益藥使用最多。

圖4 王素梅教授治療兒童自閉癥應用頻率≥30次的中藥歸類頻率/次

表1 王素梅教授治療兒童自閉癥應用頻率≥30次的藥物

2.3方劑組方規(guī)律分析 將“支持度個數(shù)”設置為40，“置信度”設置為0.9，其中出現(xiàn)頻率前10位的藥物模式見表2，藥物置信度排序前15位的見表3，基于關聯(lián)規(guī)則分析后網絡展示見圖5。

表2 王素梅教授治療兒童自閉癥應用藥物模式

表3 置信度>0.9的藥物關聯(lián)規(guī)則分析

圖5 王素梅教授治療兒童自閉癥藥物基于關聯(lián)規(guī)則分析后的網絡展示圖

2.4新方分析 設置“相關度”為8，“懲罰度”為2，基于復雜系統(tǒng)的熵聚類提取，可得到18個核心組合，見表4，同時采用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，得到9個新方，見表5，網絡展示見圖6。

圖6 王素梅教授治療兒童自閉癥藥物基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新方組合的網絡展示圖

表4 王素梅教授治療兒童自閉癥藥物基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合

表5 王素梅教授治療兒童自閉癥藥物基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新方組合

3 討 論

3.1以甘為主，辛開苦降 本研究顯示王素梅教授治療兒童自閉癥的藥物五味以甘味(855次)為主，辛(736次)、苦(643次)次之。甘緩和中，能補益，小兒乃稚陰稚陽之體，“脾常不足”、“腎常虛”，不耐大苦大寒之品及過度攻伐，王教授十分重視顧護患兒陰陽、脾胃，臨證多用甘味藥以扶正；辛能行能散，苦能泄能燥，二味同用，辛開苦降，調節(jié)氣機升降[5]。

3.2寒溫并用 本研究結果顯示：溫性藥物出現(xiàn)587次，寒性藥物出現(xiàn)567次，這體現(xiàn)了王素梅教授在治療兒童自閉癥時寒溫并用。寒溫并用法始于《黃帝內經》，立法于《傷寒雜病論》，發(fā)展于后世，是指將寒涼藥與溫熱藥配伍應用，通過調節(jié)氣機之升降、去性存用、反佐等以調和陰陽[6-7]?！缎核幾C直訣》記載小兒“臟腑柔弱，易虛易實，易寒易熱”，自閉癥患兒體質異于成人，病因多樣，病情寒熱錯雜。若使用單一的寒性藥，冰伏寒邪；單用熱性藥，則會助長熱邪；故王素梅教授在治療用藥時寒溫并用，重視扶助正氣，使臟腑功能各歸其位、氣機調暢、陰陽平和，則竅閉自開。王素梅教授常用礞石滾痰湯合附桂益智湯加減，方中礞石、黃芩、大黃苦寒瀉熱，附子、肉桂大辛大熱，溫補元陽，前者抑制后者溫熱之性，使其不致溫補太過，又可給邪以出路，共奏溫補元陽、清熱滌痰之功。

3.3自閉癥與“五臟神” 本研究顯示：藥物歸經出現(xiàn)的頻率依次前幾位分別為心經、肝經、腎經、脾經、肺經，說明王教授治療兒童自閉癥的藥物歸經以心經為主，而肝經、腎經、脾經、肺經隨后。王素梅教授認為兒童自閉癥病位在腦，與心、肝、腎、脾、肺關系密切，乃臟腑不和，邪閉清竅，神明受擾所致。若心血不足神失所養(yǎng)，自閉癥患兒可出現(xiàn)思維遲鈍、舉止失常(交流障礙、與人無對視等)；亦有心火亢盛，或痰熱蘊結，上擾心神，自閉癥患兒可出現(xiàn)焦慮煩躁、口舌生瘡、睡眠障礙、小便黃赤、大便干結等。

若肝血虧虛，魂不內守，自閉癥患兒可產生幻覺、夢游、睡眠障礙。肝失疏泄，亦可致神明受擾，若疏泄太過，肝氣過亢，自閉癥患兒可表現(xiàn)為情緒急躁易怒、多動；若疏泄不及，肝氣郁結，可表現(xiàn)為神志淡漠、不愿與人交流、與人無對視、興趣單一。

若脾失健運，痰濕內生，蒙蔽清竅，神失所養(yǎng)，自閉癥患兒可表現(xiàn)智力發(fā)育遲緩；脾不升清，清竅失養(yǎng)，胃失和降，則可見面色無華、納差、便秘；氣血化生不足，意無所依，可表現(xiàn)為注意力不集中、思維遲鈍、與人交流困難。若先天腎精虧虛，髓海不足，神失所養(yǎng)，患兒可表現(xiàn)為語遲、不聰慧、筋骨痿軟、睡眠不寧、遺尿。若肺氣不足，魄功能失常，自閉癥患兒可出現(xiàn)感覺障礙、行為遲緩、反應遲鈍等。同時肺主治節(jié)，可治理和調節(jié)全身氣機，若肺之功能失常，可出現(xiàn)咳嗽、氣喘、胸悶等。綜上，心主神明，故藥物多歸心經；擾神閉竅之邪可痰、可氣、可虛，實源于肝郁、脾虛、腎虛、肺虛，故藥物歸經肝、腎、脾、肺次之。

3.4辨證論治，常用益智安神開竅之品 王素梅教授治療兒童自閉中常用益智安神開竅之品：益智仁、石菖蒲、遠志、百合、郁金?，F(xiàn)代研究顯示益智仁有神經保護、抗氧化、抗細胞凋亡、清除自由基的功效，可改善認知功能[8]?！渡褶r本草經》記載石菖蒲“開心孔，補五臟，通九竅，明耳目，出音聲”，李冀等[9]研究表明石菖蒲對神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等有調節(jié)及治療作用，包括抗癲癇、抗抑郁、益智、增強記憶力等作用?！渡褶r本草經》記載遠志“利九竅，益智慧，耳目聰明，不忘”，張濤珍等[10]研究發(fā)現(xiàn)遠志具有益智、腦保護的作用。百合歸心經，可清心安神，《證類本草》述百合“安心定膽，益志，養(yǎng)五臟”。郁金辛散苦降，行氣解郁，清心熱而開心竅，治瘀血而化痰濁。石菖蒲、郁金合用，取“菖蒲郁金湯”之義，可芳香化濁、開竅醒腦。將頻率≥30次的藥物歸類整理，發(fā)現(xiàn)補虛藥、清熱藥、平肝熄風藥、化痰止咳平喘藥使用最多。補虛藥包括：益智仁、百合、龜甲、熟地黃、甘草；清熱藥包括：梔子、黃連、決明子、牡丹皮；平肝熄風藥包括：鉤藤、天麻、珍珠母；化痰止咳平喘藥包括：竹茹、礞石、膽南星。自閉癥患兒病情復雜，寒熱性質難分伯仲，常為多臟合病。結合圖5，若辨證為腎精虧虛，王素梅教授常用左歸飲加減，出現(xiàn)五遲伴遺尿者，王素梅教授認為善補陰者，必于陽中求陰，故常選益智仁、附子、熟地黃、龜甲，腎之陰陽雙補；若辨證為心肝火旺，常用柴胡加桂枝龍骨牡蠣湯，伴多動、沖動者加用鉤藤、郁金平抑肝陽；若辨證為痰濕內蘊，常用溫膽湯加減，熱重者常選用竹茹、黃連、梔子清熱解毒、化痰，痰重者常用礞石消痰，并選用陳皮、茯苓、黨參、白術健脾化痰。

3.5新方分析 基于復雜系統(tǒng)的熵聚類分析及無監(jiān)督的熵層次聚類，整理發(fā)現(xiàn)新方1“黨參-茯神-琥珀-蒼術”為《證治準繩》琥珀養(yǎng)心丹化裁，原方“治心血虛，驚悸，夜臥不寧，或怔忡心跳者”，新方中琥珀鎮(zhèn)靜安神，茯神安神定志，易人參為黨參以補益肺脾，蒼術祛風、燥濕健脾，全方共奏益氣健脾、寧心安神之功，可治療有肺脾氣虛、有睡眠障礙的自閉癥患兒。新方2,3為清熱燥濕、祛風止癢組合，可治療自閉癥患兒伴濕疹等皮膚病者。新方4為清熱瀉火、益氣健脾之組合。新方5為清熱解毒、潤腸通便之組合，可治療自閉癥患兒伴有便秘者。新方6為清熱解毒之組合。新方7“熟地黃-礞石-郁金-梔子-黃芩-大黃-陳皮”為礞石滾痰丸化裁。原方“通治實熱、老痰、怪證百病”(《成方便讀》)，新方中黃芩清上焦之火，大黃開下行之路，礞石攻陳積之痰，郁金治瘀血而化痰濁，陳皮理氣燥濕，熟地黃滋陰、填精益髓，梔子清瀉三焦之火，諸藥合用以清熱化痰、理氣健脾兼補腎陰。此方清中有補，體現(xiàn)寒溫并用之意，可治療痰濕內蘊的自閉癥患兒。新方8竹茹-黃芩-甘草-大黃-茯苓-陳皮、新方9竹茹-甘草-半夏-枳實-茯苓-肉桂均為溫膽湯化裁。《診法通論·醫(yī)燈續(xù)焰·卷三》述：“溫膽湯治心膽虛怯，觸事易驚，或夢寐不詳，遂致心驚膽懾，氣郁生涎。涎與氣搏，變生諸證?！笨芍委熖禎駜忍N、心膽氣虛的自閉癥患兒。新方8中竹茹清熱化痰，黃芩清上焦熱，大黃瀉下攻積，茯苓健脾利濕，陳皮燥濕化痰，共奏清熱化痰之功。新方9中半夏降逆、平逆胃氣，枳實行氣消痰，茯苓健脾利濕，肉桂溫補腎陽，竹茹清熱化痰，諸藥合奏化痰理氣。王教授認為臨床痰邪蒙蔽清竅的自閉癥兒童較多，臨證或清化熱痰，或溫化寒痰，使得氣機升降得暢，則諸證自消。亦有醫(yī)家發(fā)現(xiàn)溫膽湯治療自閉癥多有療效，肖宇碩等[11]發(fā)現(xiàn)復方加味溫膽湯中α-細辛醚、D-檸檬烯和右旋龍腦等5種揮發(fā)性成分具有調節(jié)中樞神經系統(tǒng)、改善大腦功能、抗驚厥和安定等作用，能夠改善自閉癥的癥狀；嚴愉芬等[12]采用加味溫膽湯配合教學訓練治療矯治孤獨癥兒童異常行為25例，總有效率為84%。

王素梅教授治療兒童自閉癥多寒溫并用，常用開竅安神之品，隨證配伍化痰、補益、理氣藥物。由于臨床收集信息有限，今后需擴大樣本量深入研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。