奧曲肽治療新生兒低血糖癥的臨床療效及安全性研究

靳歡歡,周明菲,石若琪,楊 梅

(1. 承德醫(yī)學(xué)院,河北 承德 067000;2. 保定市第一中心醫(yī)院,河北 保定 071000)

新生兒低血糖癥是一種代謝性疾病，新生兒娩出后隨著臍帶的結(jié)扎，終止了母體葡萄糖的供應(yīng)，易造成新生兒血糖低于正常。新生兒低血糖癥多見于一些高危兒，比如早產(chǎn)兒、小于胎齡兒、低出生體重兒及糖尿病母親嬰兒，早產(chǎn)兒及小于胎齡兒體內(nèi)肝糖原儲備不足，糖尿病母親嬰兒內(nèi)源性的胰島素分泌增加，當(dāng)離開母體葡萄糖的供應(yīng)后，胰島水平調(diào)節(jié)落后，便會出現(xiàn)反應(yīng)性低血糖[1-2]。研究表明，新生兒低血糖癥的發(fā)生率在足月兒中占0.1%～0.3%，在早產(chǎn)兒中占4.3%，在低出生體重兒中占6%[3]。低血糖癥可造成新生兒體內(nèi)能量供應(yīng)的缺乏，尤其是對于只能用葡萄糖作為其代謝唯一能源的腦細(xì)胞，腦細(xì)胞代謝速率很快，對缺氧缺血的條件異常敏感，低血糖時又缺乏必要的葡萄糖和氧氣的儲備，可導(dǎo)致腦組織能量缺失，影響腦細(xì)胞正常的代謝和發(fā)育，致使腦神經(jīng)樹突的分支難以形成新的樹突，嚴(yán)重的可致腦細(xì)胞代謝異常，從而造成腦細(xì)胞損害[4-5]。如果沒有得到及時有效的診斷和治療，將會引起新生兒不可逆的腦損傷，頻繁和嚴(yán)重的低血糖癥都與生命后期不良的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果相關(guān)[6]。因此，探討新生兒低血糖癥的病理原因及調(diào)節(jié)機制，并尋求更高效、簡潔的治療方案極為關(guān)鍵。本研究通過對比泵入奧曲肽聯(lián)合葡萄糖和單獨葡萄糖穩(wěn)定患兒血糖所需要的時間和升糖效果來判斷奧曲肽對新生兒低血糖癥的治療效果，并對其安全性進行觀察，意在探索奧曲肽是否可以作為治療新生兒低血糖癥的首要治療手段，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 新生兒低血糖癥的國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)：無論胎齡和日齡，以生后血糖低于2.2 mmol/L為低血糖癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床中血糖低于2.6 mmol/L為需要管理的界限值[7]。血糖正常范圍時，胰島素水平維持在 6～27 mIU/L，胰島素水平大于10 mIU/L診斷為高胰島素血癥[8]。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合國內(nèi)新生兒低血糖癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 出生時確診壞死性小腸結(jié)腸炎所致的低血糖者；先天性垂體功能低下、腎上腺皮質(zhì)增多癥、甲狀腺功能減低等先天性代謝性內(nèi)分泌疾病者；出生時有肝功能受損、生長激素缺乏者；出生后確診為先天性糖尿病者；先天畸形或染色體異常者。

1.4一般資料 本研究經(jīng)保定市第一中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)([2020]087號)，且患兒家屬簽署知情同意書。選取2018年1月1日—2020年6月30日在保定市第一中心醫(yī)院新生兒科住院治療且符合上述標(biāo)準(zhǔn)的新生兒低血糖癥患兒142例，隨機分為實驗組70例和對照組72例，2組患兒性別、胎齡、日齡、體重、發(fā)病原因、高胰島素血癥情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組新生兒低血糖癥患兒基本情況比較

1.5治療方法 對照組給予10%葡萄糖液靜脈泵入，速度為6～8 mg/(kg·min)，并于應(yīng)用后30 min復(fù)測血糖水平，根據(jù)血糖水平調(diào)整輸糖速度及濃度，直至血糖保持正常。實驗組在對照組治療基礎(chǔ)上給予奧曲肽1.0 μg/(kg·h)靜脈泵入，最大劑量25 μg/(kg·d)，根據(jù)血糖監(jiān)測水平酌情調(diào)整。

1.6觀察指標(biāo) 觀察2組患兒治療后血糖穩(wěn)定至正常生理范圍所需要的時間，檢測治療前及停用藥物后第2天2組患兒的肝功能指標(biāo)、生長激素、胰島素水平，記錄2組胃腸道功能紊亂等不良反應(yīng)發(fā)生情況；隨訪6個月，觀察2組患兒生長發(fā)育、神經(jīng)運動發(fā)育及胰島素分泌情況。

2 結(jié) 果

2.12組患兒血糖穩(wěn)定至正常范圍所需要時間實驗組中高胰島素血癥和非高胰島素血癥患兒治療后血糖穩(wěn)定至正常范圍所需要的時間均明顯短于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組新生兒低血糖癥患兒治療后血糖穩(wěn)定至正常范圍所需時間

2.22組患兒治療前后血糖水平比較 治療前2組血糖水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) ；停用藥物后第2天，2組血糖水平均明顯高于治療前(P均<0.05)，且實驗組明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組新生兒低血糖癥患兒治療前后血糖水平比較

2.32組患兒治療前后生長激素水平比較 治療前2組生長激素水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；停用藥物后第2天，2組生長激素水平組間、組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。

表4 2組新生兒低血糖癥患兒治療前后生長激素水平比較

2.42組患兒治療前后胰島素水平比較 治療前2組間高胰島素血癥和非高胰島素血癥患兒胰島素水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；停用藥物后第2天，2組2組間高胰島素血癥和非高胰島素血癥患兒胰島素水平組間、組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0. 05)。見表5。

表5 2組新生兒低血糖癥患兒治療前后胰島素水平比較

2.52組患兒治療前后肝功能指標(biāo)水平比較 治療前后2組患兒肝功能均無異常，2組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表6。

表6 2組新生兒低血糖癥患兒治療前后肝功能指標(biāo)水平比較

2.62組患兒其他不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組均未發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎、胃腸道功能紊亂；實驗組治療期間有3例患者出現(xiàn)了短時間內(nèi)的一過性高血糖，但停用后血糖很快恢復(fù)到正常。

2.72組患兒隨訪發(fā)育情況 隨訪6個月，2組患兒生長發(fā)育、運動神經(jīng)發(fā)育和胰島素水平均正常。

3 討 論

血糖的代謝和調(diào)節(jié)是機體生命活動中必不可少的部分。胎兒期，需要通過臍帶作為樞紐，從母體汲取代謝所需要的能量。新生兒娩出后，終止了母體葡萄糖的供應(yīng)，但自身胰島素的分泌并沒有終止，反饋作用下升血糖激素如胰高血糖素、兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素會隨之增加，一般健康新生兒生后72 h左右血糖逐漸調(diào)整達正常濃度，但有高危因素的新生兒容易發(fā)生低血糖，而低血糖癥發(fā)生時常常不容易被察覺，臨床中無癥狀性低血糖癥大約是有癥狀性低血糖癥的10～20倍[9]，故對有高危因素的新生兒需密切關(guān)注血糖情況。

目前研究證實，反復(fù)、嚴(yán)重或持續(xù)低血糖可能導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良[10]。近期一個對101 060例新生兒低血糖癥患兒的分析和隨訪研究顯示，入院時診斷為低度和中度低血糖患兒在后期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率明顯高于入院時診斷為高度低血糖患兒的發(fā)生率(5.1% vs 3.3%)，提示新生兒低血糖癥能造成神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[11]，這種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的不良影響可延續(xù)至成年甚至一生[12]。由于臨床中對于低血糖導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害的閾值尚無明確定義[13]，因此不管新生兒有無癥狀，低血糖癥患兒均應(yīng)及時快速的治療。因保定市第一中心醫(yī)院新生兒科與產(chǎn)科協(xié)作密切，大多孕產(chǎn)婦在孕期都規(guī)律產(chǎn)檢，凡有高危因素的新生兒均在產(chǎn)后及早轉(zhuǎn)入新生兒科進行觀察并治療，發(fā)生低血糖后的患兒都積極采取措施，故本研究入選患兒均未出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。

對于患低血糖癥的患兒傳統(tǒng)治療的首選應(yīng)急方法為靜脈輸注葡萄糖，血糖控制不佳時需逐步增加葡萄糖劑量以維持正常血糖，但此方法使患兒血糖穩(wěn)定至正常所需時間較長，且快速輸注葡萄糖可引起高胰島素血癥，造成更嚴(yán)重低血糖發(fā)生[14]，增加神經(jīng)系統(tǒng)損傷的概率。對于經(jīng)靜脈注射葡萄糖治療無效的患兒后期多需加用藥物輔助治療，現(xiàn)在臨床中探索較多的藥物包括糖皮質(zhì)激素、二氮嗪、奧曲肽、鈣通道阻滯劑等，但糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較多；二氮嗪價格昂貴不易購買，且對二氮嗪治療無效的患兒通常須行胰腺切除術(shù)來控制嚴(yán)重低血糖癥發(fā)生,使其在臨床的長期應(yīng)用受到很大限制[15]；鈣通道阻滯劑相關(guān)的研究較少。目前尚未明確哪種藥物能更好地治療新生兒低血糖癥。

奧曲肽是一種長效的可注射的生長激素抑制因子類似物，其半衰期為100 min，是胰島素釋放的潛在抑制劑[16]。該藥可與生長抑素受體相結(jié)合，從而抑制乙酰膽堿的活性，減少β細(xì)胞內(nèi)鈣離子的內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，抑制胰島素合成和分泌所需要的一系列酶或蛋白，最終抑制胰島素分泌[17]；其還在K-ATP 通道發(fā)揮作用，同樣可抑制胰島素分泌[18]。目前已明確奧曲肽是治療妊娠期糖尿病母嬰低血糖的有效藥物，能在短時間內(nèi)有效控制低血糖，但其對其他原因引起的新生兒低血糖癥療效及安全性尚不明確。Testoni等[19]報道，小腸壞死性結(jié)腸炎的發(fā)生和奧曲肽之間存在相關(guān)性，該藥會造成胃腸功能紊亂。另外奧曲肽作為一種生長激素抑制劑，有可能抑制生長激素、胰島素的釋放，造成患兒生長受限。目前新生兒奧曲肽的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)有限。因此，探討奧曲肽對新生兒低血糖癥的臨床作用，增加臨床可靠數(shù)據(jù)，為治療新生兒低血糖癥尋求更有效、安全的方法十分重要。

本研究觀察比較了靜脈泵入葡萄糖和靜脈泵入奧曲肽聯(lián)合葡萄糖治療新生兒低血糖癥的效果，結(jié)果顯示實驗組中高胰島素血癥和非高胰島素血癥患兒治療后血糖穩(wěn)定至正常范圍所需要的時間均明顯短于對照組；停用藥物后第2天，實驗組血糖水平明顯高于對照組。提示靜脈泵入奧曲肽對各種原因所致的新生兒低血糖癥均能在短時間內(nèi)快速穩(wěn)定血糖，奧曲肽不僅適用于高胰島素血癥所致的低血糖癥，對非高胰島素血癥所致的低血糖癥亦有效。停用藥物后第2天，2組間生長激素水平、胰島素水平、肝功能指標(biāo)水平組間、組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，2組均未發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎、胃腸道功能紊亂，且隨訪顯示生長發(fā)育、神經(jīng)運動發(fā)育和胰島素水平均正常。提示奧曲肽在新生兒低血糖癥的治療中對生長激素、胰島素的分泌和肝功能未產(chǎn)生不良影響，應(yīng)用相對安全。

綜上所述，在新生兒低血糖癥的治療中，奧曲肽1.0 μg /(kg·h)48 h內(nèi)靜脈泵入是安全可靠的，對各種病因所致的新生兒低血糖癥均能在短時間內(nèi)快速穩(wěn)定血糖，且對生長激素、胰島素的分泌無不良影響，可保障患兒正常發(fā)育，為奧曲肽用于治療新生兒低血糖癥提供了一定依據(jù)，但本研究樣本例數(shù)較少，隨訪時間較短，仍需擴大范圍，進行多中心、大樣本的深入臨床研究，進一步明確其遠(yuǎn)期影響。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。