滋陰緩骨方對特發(fā)中樞性性早熟肥胖型女童第二性征和生長發(fā)育的影響

魏玉叢，張誠誠，劉化琛，張 潔,王海燕

(河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

特發(fā)中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)是指主要由下丘腦-垂體-性腺軸過早啟動而引起的女孩在8歲前、男孩在9歲前出現(xiàn)第二性征，且內(nèi)外生殖器快速發(fā)育性疾病[1]，占中樞性性早熟的80%～90%，其中女童發(fā)病率明顯高于男童，且肥胖型女童的發(fā)病率明顯高于正常體型的女童[2-3]。隨著經(jīng)濟的發(fā)展及人民生活水平的提高，全球肥胖的發(fā)生率增加了75%，其中有約4 200萬學(xué)齡前兒童為肥胖癥[4]。據(jù)研究表明肥胖和性早熟關(guān)系密切，一定的脂肪堆積量是青春期啟動的主要因素之一[5]。女童心理發(fā)育尚未成熟，乳房、陰唇、陰毛等第二性征提前發(fā)育，會使患兒感到恐慌。另外隨著生活水平的提高，社會對身高、形體美的要求也越來越高，家長擔(dān)心性早熟會使患兒的終身高達(dá)不到全國女童身高平均水平，影響兒童的社會生活。為解決上述問題，西醫(yī)主要應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)治療，但遠(yuǎn)期不良反應(yīng)尚不明確。中醫(yī)藥在治療ICPP方面有獨特優(yōu)勢，名醫(yī)家采用中醫(yī)辨證治療有較好療效。本研究觀察比較了滋陰緩骨方與大補陰丸治療中醫(yī)辨證為陰虛陽亢證ICPP肥胖型女童的效果，以期探討更為有效的治療方法，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組2015年制定的《中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)》[6]：女童8歲前出現(xiàn)第二性征者；性激素水平達(dá)青春期者；甲狀腺激素水平升高者；促性腺激素釋放激素(GnRH) 激發(fā)試驗:用放射免疫法測定時，黃體生成素(LH)峰值>12.0 IU/L(女童)、LH峰值/卵泡刺激素(FSH)峰值>0.6；女童B超卵巢容積>1 mL，并可見多個直徑>4 mm的卵泡；骨齡大于實際年齡1年以上；無垂體、腎上腺卵巢等器質(zhì)性病變。

1.1.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)兒科學(xué)》[7]制定的陰虛陽亢辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：①提前出現(xiàn)乳房發(fā)育，乳房刺痛；②陰道分泌物多，色黃，質(zhì)稠；③陰唇發(fā)育，陰毛出現(xiàn)；④月經(jīng)來潮。次癥：①口干咽燥；②頭暈?zāi)垦?；③五心煩熱，潮熱盜汗；④大便干；⑤舌紅、苔少或薄黃；⑥脈細(xì)數(shù)。具備以上主癥①②，以及③④2項，或③④中1項+次癥2項即可診斷。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)ICPP診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡5～8歲的女童；既往未接受過性激素類藥物、GnRH類藥物和性早熟中藥治療；監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 頭顱MRI或CT檢查有顱內(nèi)異常占位性疾病者；B超顯示卵巢腫瘤、腎上腺疾患等致外周性性早熟者；GnRH激發(fā)試驗確診為不完全性性早熟者；不能配合按時檢查肝腎功能者；服藥時間不滿入組用藥療程者；病例入組后脫落失訪者。

1.4一般資料 樣本數(shù)估算：設(shè)定α=0.05，β=0.1，以子宮容積作為指標(biāo)，計算δ/S=0.78，查表得出所需每組樣本數(shù)為35例，共需樣本數(shù)70例。故選擇2017年10月—2018年3月就診于河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院門診ICPP女童70例，定期隨訪到2019年5月。采用隨機數(shù)字表法將患兒分為對照組和觀察組，每組35例，2組病程、年齡、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)(BMI)及血清FSH、LH、雌二醇(E2)、促甲狀腺激素(TSH)、血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)及血清游離甲狀腺素(FT4)水平和乳核面積、卵巢容積、子宮容積、骨齡提前情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組特發(fā)中樞性性早熟肥胖型女童一般資料比較

1.5治療方法 觀察組采用自擬滋陰緩骨方口服治療，方藥組成：生地黃8 g、玄參8 g、白芍8 g、甘草6 g、墨旱蓮10 g、女貞子10 g、制半夏9 g、浙貝母10 g、黃芩6 g、澤瀉8 g、豬苓8 g、茯苓8 g、枳殼6 g、橘核9 g、荔枝9 g、皂角刺6 g。水煎取汁，每次100～150 mL，分早晚2次溫服。對照組予大補陰丸(杭州胡慶余堂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20030122)口服，6～10 g/次，每日2次。2組均治療6個月，停藥后隨訪半年。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1中醫(yī)癥狀積分 觀察患兒治療前后的中醫(yī)證候表現(xiàn)及臨床癥狀等，如乳房發(fā)育情況(參照 Tanner等制作的分期標(biāo)準(zhǔn)[8])、陰道分泌物、月經(jīng)初潮、陰毛腋毛、形體肥胖、舌脈象等，由同一人測量記錄，其中無癥狀或正常為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分。

1.6.2激素水平 檢測2組治療前后性激素FSH、LH、E2及甲狀腺激素TSH、FT3、FT4水平。

1.6.3乳核及子宮、卵巢大小 采用B超測量治療前后乳核面積、子宮容積、卵巢容積。

1.6.4骨齡 拍攝左手正位X射線片(包括腕骨及橈尺骨下端)，由河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科固定專人按TW2方法測算骨齡，根據(jù)3次測算的骨齡，計算骨齡差/年齡差(△BA/△CA)[9]。

1.6.5臨床療效 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]中相關(guān)療效評定標(biāo)準(zhǔn)評定2組治療6個月后療效，癥狀積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，實驗室檢查性激素、甲狀腺激素水平接近正常值，積分減少率≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，積分減少率≥70%～95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，積分減少率≥30%～70%；無效：臨床癥狀、體征無好轉(zhuǎn)或者加重，積分減少率<30%?？傆行?(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6.6安全性指標(biāo) 治療前及治療過程中監(jiān)測血尿常規(guī)、生化全項。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 2組治療后癥狀積分均較治療前明顯下降(P均<0.05)，且觀察組治療后中醫(yī)癥狀積分明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組特發(fā)中樞性性早熟肥胖型女童治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組治療前后性激素水平比較 治療后2組FSH、LH、E2水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組特發(fā)中樞性性早熟肥胖型女童治療前后性激素水平比較

2.32組治療前后甲狀腺激素水平比較 治療后2組TSH、FT3、FT4水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組特發(fā)中樞性性早熟肥胖型女童治療前后甲狀腺激素水平比較

2.42組治療前后乳核面積、卵巢容積、子宮容積比較 治療后2組乳核面積、卵巢容積、子宮容積均顯著減小(P均<0.05)，且觀察組均明顯小于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組特發(fā)中樞性性早熟肥胖型女童治療前后乳核面積及子宮、卵巢容積比較

2.52組治療前后骨齡△BA/△CA比較 治療后2組骨齡△BA/△CA均明顯縮小(P均<0.05)，且觀察組骨齡△BA/△CA明顯小于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組特發(fā)中樞性性早熟肥胖型女童治療前后骨齡△BA/△CA比較年)

2.62組臨床療效比較 治療后觀察組總有效率為94.3%，對照組總有效率為71.4%，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表7。

表7 2組特發(fā)中樞性性早熟肥胖型女童治療6個月后臨床療效比較 例(%)

2.72組安全性比較 治療期間每月復(fù)查血、尿常規(guī)及生化全項，2組均在正常范圍內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

ICPP是下丘腦-垂體-性腺軸提前激活所致，KISS1/GPR54信號傳入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)將激活 PLCB1 基因編碼的PLCβ1蛋白，后者將磷脂酰肌醇水解為第二信使DAG、IP3 發(fā)揮信號傳遞，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)GnRH的分泌[11]。西藥GnRHa可抑制下丘腦GnRH 神經(jīng)元的功能活動，干擾第二信使DAG、IP3 發(fā)揮信號傳遞，使 GnRH的分泌減少，能夠有效抑制下丘腦-垂體-性腺軸的功能，使性發(fā)育得到控制[12]。但由于GnRHa類藥物價格昂貴，可能有潛在不良反應(yīng)，家長更愿意尋求中藥治療。

中醫(yī)學(xué)無“性早熟”的專有名詞，但在《素問·上古天真論篇》中有記載： “女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長； 二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛……”詳細(xì)描述了人從出生到成年期的各個階段的生長發(fā)育情況，并明確提出腎臟在生長發(fā)育中起著重要作用。腎主生殖，藏精益髓。本病所見的骨齡提前，子宮、卵巢等生殖器官提前發(fā)育均與腎臟功能失常有關(guān)。足厥陰肝經(jīng)繞陰器，至小腹，分布于脅肋部，經(jīng)乳頭上巔頂。本病所見的乳房發(fā)育、陰唇發(fā)育、陰毛生長、月經(jīng)來潮均與肝經(jīng)異常有關(guān)。小兒多為稚陰稚陽之體，生理功能不完善，易導(dǎo)致臟腑陰陽失調(diào)，陰虛陽亢是本病發(fā)病的重要基礎(chǔ)。肝腎陰虛，肝陽不斂，橫逆犯脾，脾土受侮，通調(diào)水道失常，水津失布，釀生痰濕，痰濕之邪堆積化為膏脂則形體肥胖[13]。正如清代醫(yī)家王燕昌所云：“蓋不病則津液為膏脂，病則做濕釀痰也?！庇醒芯堪l(fā)現(xiàn)高體脂率兒童基礎(chǔ)LH和促黃體激素釋放激素(LHRH)激發(fā)LH峰值顯著增高，體脂含量的增加是誘發(fā)女童性早熟的重要因素之一[14]。肥胖兒童體內(nèi)瘦素水平明顯高于正常體重兒童，瘦素通過消除神經(jīng)肽Y對下丘腦分泌的GnRH的抑制，調(diào)節(jié)GnRH的分泌，進(jìn)而促進(jìn)性腺器官的生長發(fā)育[15]。痰濕與陰火互結(jié)，侵襲臟腑經(jīng)絡(luò)，也會導(dǎo)致患兒第二性征提前發(fā)育。痰火之邪結(jié)于乳絡(luò)，則發(fā)為乳核。痰火之邪走于下焦，則陰道分泌物增多，痰火之邪沖于胞脈則月經(jīng)來潮。綜上所述，本病以陰虛陽亢為本，痰、火為標(biāo)。

本研究對中醫(yī)辨證為陰虛陽亢證患兒進(jìn)行研究，針對陰虛陽亢為本，痰、火為標(biāo)的病機，觀察組采用滋陰緩骨方治療，方中生地黃補腎益精；玄參滋陰瀉火、清熱涼血；白芍養(yǎng)血柔肝，平抑肝陽，與甘草配伍，酸甘化陰；墨旱蓮、女貞子補肝腎，益精血；制半夏燥濕化痰、消痞散結(jié)；浙貝母化痰散結(jié)；黃芩清熱瀉火；枳殼理氣疏肝；澤瀉利水滲濕、化濁降脂；豬苓、茯苓利水滲濕，健脾化痰；橘核、荔枝核理氣散結(jié)止痛；皂角刺去風(fēng)化痰、軟堅散結(jié)。全方諸藥共奏滋陰潛陽、化痰散結(jié)之功效，減緩乳房發(fā)育，陰毛生長，月經(jīng)來潮的進(jìn)程?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，地黃能夠改善軟骨形態(tài)，達(dá)到保護(hù)軟骨的目的，能延緩骨骺閉合[16]。有研究發(fā)現(xiàn)滋補肝腎之陰的中藥可以降低下丘腦GnRH mRNA和垂體GnRH-R mRNA的表達(dá)水平，降低雌激素水平，抑制性腺的發(fā)育，從而延緩HPG軸的啟動，達(dá)到治療性早熟的作用[17]。還有研究發(fā)現(xiàn)滋補肝腎之陰的中藥可能通過升高夜間血清褪黑素,上調(diào)下丘腦MT1 mRNA的表達(dá),抑制下丘腦GnRH的合成和釋放,從而抑制下丘腦-垂體-性腺軸的啟動,達(dá)到治療中樞性性早熟的目的[18]。

肥胖型女童性早熟發(fā)病率遠(yuǎn)高于正常體型女童，肥胖合并性早熟女童血清FSH、LH和E2水平明顯高于正常體重組,說明肥胖合并中樞性性早熟女童體內(nèi)下丘腦-垂體-性腺軸功能更加活躍[19]。中國古代醫(yī)家早在文獻(xiàn)中提出肥胖會促進(jìn)女童性腺器官提早生長發(fā)育。正如《濟陰綱目》云：“身體肥胖，子宮膜長滿。”女童過于肥胖，會促使子宮內(nèi)膜增厚、脫落，從而月經(jīng)來潮。吾師張潔教授認(rèn)為治療肥胖型性早熟女童以平衡腎之陰陽為本，以化痰降脂為要?！夺t(yī)宗必讀·水腫脹滿論》云：“脾土主運行，肺金主氣化，腎水主五液。凡五氣所化之液，悉屬于腎?！狈?、脾、腎三臟共同參與調(diào)節(jié)體內(nèi)水液運輸分布的過程。其中腎主五液，在人體水液代謝過程中發(fā)揮著重要作用，腎臟陰陽失衡，蒸騰氣化水液失常，則水液難以轉(zhuǎn)輸排泄，導(dǎo)致水濕內(nèi)停，釀生痰濕。滋陰緩骨方以補腎為本，生地、玄參、墨旱蓮、女貞子共奏補腎益精之功，調(diào)節(jié)腎之陰陽，使腎臟正常發(fā)揮通調(diào)水道之功。古代滋陰派大家朱丹溪提出“肥人多痰濕”。滋陰緩骨方以化痰降脂為要，制半夏、浙貝母化痰散結(jié)，茯苓、豬苓利水滲濕，澤瀉化濁降脂，共奏化痰降脂之功?！吨髦蚊匾分杏涊d半夏可除胸中之痰，且能散痰核，用于肥胖并伴有乳房發(fā)育有硬結(jié)的女童可取得良好療效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示澤瀉可以通過抑制膽固醇吸收、促進(jìn)膽固醇排泄，從而有效調(diào)節(jié)血脂水平,降低體內(nèi)脂肪含量[20]。

本研究結(jié)果顯示滋陰緩骨方可顯著改善性早熟患兒的臨床癥狀和體征，下調(diào)性激素、甲狀腺激素水平，可縮小乳核、子宮體積，延緩骨齡增長，其治療總有效率高達(dá)94.3%，且治療期間安全性高。說明滋陰緩骨方治療陰虛陽亢證ICPP肥胖型女童，可調(diào)整患兒第二性征發(fā)育進(jìn)程，延緩骨齡發(fā)育，改善終身高。

鑒于治療性早熟疾病無論是應(yīng)用西藥還是中藥，治療周期都比較長，給患兒及家庭帶來諸多不便，長期服藥也會讓患兒產(chǎn)生拒服藥的心理，停藥后也需長期關(guān)注其心理健康和生長發(fā)育情況，如何能提高用藥療效，減少用藥時長，是針對性早熟研究的重要方向之一。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。