經(jīng)尿道針狀電極精準(zhǔn)切除治療非肌層浸潤性膀胱癌

黃曉東,王晨青,羅曉輝,門群利,樊俊杰,王 波,索 杰

(陜西省寶雞市中心醫(yī)院泌尿外科,陜西寶雞 721008)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤[1]，初診膀胱癌中70%～80%為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)[2-4]，經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)是治療NMIBC的金標(biāo)準(zhǔn)[5-7]，但TURBT易發(fā)生如術(shù)中出血、閉孔神經(jīng)反射、術(shù)后較高的腫瘤復(fù)發(fā)率、術(shù)后病理診斷不準(zhǔn)確等情況。二次電切可降低NMIBC的復(fù)發(fā)率，但二次手術(shù)增加患者痛苦和治療費(fèi)用，且具有潛在的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，所以初次手術(shù)即精準(zhǔn)徹底切除腫瘤是最佳的策略。國內(nèi)外學(xué)者使用電切環(huán)、各種激光以及海博刀進(jìn)行膀胱腫瘤整塊切除，但缺乏長期、隨機(jī)、前瞻性研究。寶雞市中心醫(yī)院泌尿外科自2014年6月開展經(jīng)尿道針狀電極精準(zhǔn)切除術(shù)(accurate transurethral needle-electrode resection,ATUNER)治療NMIBC[8]，初期取得良好效果，為進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性及有效性，我們設(shè)計(jì)該項(xiàng)隨機(jī)對照研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 患者的一般資料該項(xiàng)研究受試對象為2017年3月至2019年5月在寶雞市中心醫(yī)院泌尿外科就診的NMIBC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：通過術(shù)前檢查明確診斷為NMIBC的患者，且全身情況良好，能耐受手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)IBC以及全身情況差，不能耐受手術(shù)者；②原位癌患者；③腫瘤直徑≤0.6 cm及>4.0 cm者。該項(xiàng)研究經(jīng)寶雞市中心醫(yī)院倫理委員會審查通過。向所有受試者講明實(shí)驗(yàn)的目的、意義、實(shí)驗(yàn)過程及可能出現(xiàn)的問題，患者簽署知情同意書。所有患者完善術(shù)前常規(guī)檢查，常規(guī)行盆腔計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像檢查，提示NMIBC，行膀胱鏡檢查并取活檢病理診斷為膀胱移行細(xì)胞癌。采用單盲法并將患者隨機(jī)分為ATUNER組和TURBT組，手術(shù)由2位具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)并經(jīng)過良好培訓(xùn)的泌尿外科醫(yī)師完成。

1.2 手術(shù)方法

1.2.1經(jīng)尿道針狀電極精準(zhǔn)切除術(shù) ATUNER(圖1)采用硬腰聯(lián)合麻醉，取截石位，采用奧林巴斯等離子電切鏡，外鞘F26.5，12°觀察鏡，采用生理鹽水持續(xù)沖洗，使用奧林巴斯等離子針狀電極，型號為WA22355A，雙極模式下電切功率為280 W，電凝為100 W。電切鏡進(jìn)入膀胱后觀察腫瘤位置、大小、數(shù)目、基底部及其與輸尿管口的位置關(guān)系。先以針狀電極在距腫瘤基底周邊0.5～1.0 cm處正常膀胱黏膜電灼作為標(biāo)志，然后將針尖插入黏膜下，深度達(dá)肌層，顯露疏松解剖層面，將肌纖維向遠(yuǎn)離膀胱壁的方向牽拉，采用鈍銳結(jié)合法逐步整塊切除腫瘤及部分肌層組織。在腫瘤剝離過程中若發(fā)現(xiàn)肌纖維與腫瘤基底相連則予以切斷，直至整個腫瘤及其基底全部切除，若見外層疏松結(jié)締組織層或黏膜下層中樹枝狀血管供應(yīng)腫瘤，則用電凝灼燒預(yù)止血后再切斷，以達(dá)到完全阻斷腫瘤血供的目的。較小的腫瘤用艾力克吸出或用環(huán)狀電極勾出。對于較大的腫瘤，分離腫瘤基底部位時，切斷腫瘤血供但保留少部分肌纖維與腫瘤相連，再以環(huán)狀電極將腫瘤切成2～3塊，最后將腫瘤基底部完整切除。然后更換為紐扣狀電極對手術(shù)創(chuàng)面電凝止血，并電灼周邊0.5 cm黏膜。

A、B：沿腫瘤周圍做標(biāo)記；C、D：切除腫瘤；E、F：手術(shù)創(chuàng)面電凝止血。

1.2.2經(jīng)尿道膀胱腫瘤等離子切除術(shù) TURBT組使用奧林巴斯等離子環(huán)狀電極，設(shè)備及參數(shù)與ATUNER組相同，逐層切除腫瘤組織，電切范圍距離腫瘤邊緣0.5～1.0 cm，電切深度達(dá)肌層，電切過程中邊切邊用環(huán)狀電極對創(chuàng)面電凝止血，待腫瘤完全切除后，再更換紐扣狀電極對手術(shù)創(chuàng)面徹底電凝止血，并電灼周邊0.5 cm黏膜。

1.3 術(shù)后處理留置F18三腔硅膠導(dǎo)尿管，膀胱灌注滅菌蒸餾水200 mL，保留30 min，然后3 000 mL滅菌蒸餾水持續(xù)膀胱沖洗，之后使用生理鹽水持續(xù)膀胱沖洗，視沖洗液顏色決定沖洗時間。術(shù)后規(guī)律膀胱灌注化療，術(shù)后第1周開始膀胱內(nèi)灌注9 g/L NaCl注射液50 mL+注射用鹽酸吉西他濱1 000 mg，每周1次，共8次，其后每月1次直至1年，定期復(fù)查泌尿系超聲及膀胱鏡。

1.4 觀察指標(biāo)記錄兩組患者的一般資料、腫瘤學(xué)特征、手術(shù)時間、術(shù)中閉孔神經(jīng)反射情況、膀胱穿孔情況、術(shù)后膀胱沖洗時間、術(shù)后留置導(dǎo)尿管時間、術(shù)后住院時間、術(shù)后進(jìn)行二次電切情況，術(shù)后病理結(jié)果及逼尿肌檢出情況。術(shù)后每3個月復(fù)查膀胱鏡，記錄術(shù)后隨訪情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料及腫瘤學(xué)特征比較兩組患者的一般資料及腫瘤學(xué)特征見表1。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，兩組患者的年齡、性別，腫瘤直徑、數(shù)目、位置、分期、分級差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者一般資料及腫瘤學(xué)特征 [例(%)]

2.2 兩組患者術(shù)中及術(shù)后情況比較兩組患者均順利完成手術(shù)，術(shù)中及術(shù)后情況見表2。ATUNER組與TURBT組的手術(shù)時間相比差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ATUNER組的術(shù)后膀胱沖洗時間、術(shù)后留置導(dǎo)尿管時間、術(shù)后住院時間與TURBT組相比具有優(yōu)勢。在手術(shù)并發(fā)癥方面，閉孔神經(jīng)反射及膀胱穿孔均發(fā)生于腫瘤位于側(cè)壁的患者，ATUNER組有5例發(fā)生閉孔神經(jīng)反射，2例發(fā)生膀胱穿孔，而TURBT組分別為15例和9例，兩組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，發(fā)生膀胱穿孔者通過延長留置導(dǎo)尿管時間而愈合，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重出血及尿道狹窄。ATUNER組術(shù)后標(biāo)本完整，結(jié)構(gòu)清晰，逼尿肌檢出率達(dá)97.5%，而TURBT組逼尿肌檢出率只有67.5%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ATUNER組有6例行二次電切，而TURBT組有31例行二次電切，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者術(shù)中及術(shù)后指標(biāo)比較

2.3 兩組患者術(shù)后隨訪情況在隨訪過程中，ATUNER組有5例失訪，TURBT組有7例失訪。ATUNER組有7例(8.75%)復(fù)發(fā)，其中術(shù)區(qū)復(fù)發(fā)2例(2.5%)，術(shù)區(qū)外復(fù)發(fā)5例(6.25%)；TURBT組有23例(28.75%)復(fù)發(fā)，其中術(shù)區(qū)復(fù)發(fā)9例(11.25%)，術(shù)區(qū)外復(fù)發(fā)14例(17.5%)，兩組術(shù)后復(fù)發(fā)情況見表3。ATUNER組的24個月復(fù)發(fā)率為8.75%，低于TURBT組的28.75%。采用Kaplan-Meier生存曲線(圖2)分析兩組患者無復(fù)發(fā)生存時間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-Rank：χ2=11.040，P=0.001)。

圖2 兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

TURBT是治療NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式，但是存在一系列問題。碎塊化切除與腫瘤手術(shù)的無瘤原則不符，可能會發(fā)生腫瘤種植轉(zhuǎn)移[7,9]。TURBT充分切除的標(biāo)志是完全切除所有肉眼可見的腫瘤和術(shù)后標(biāo)本中需檢測出逼尿肌[4]，而TURBT術(shù)中往往切除不徹底，術(shù)后腫瘤殘存率及復(fù)發(fā)率較高[9]。TURBT術(shù)后標(biāo)本中30%～50%檢測不出逼尿肌[4,10]，有時甚至高達(dá)66%[11]。標(biāo)本中逼尿肌的識別對于后續(xù)的治療及預(yù)后有重要的參考作用。然而，在TURBT術(shù)后標(biāo)本中常常缺乏逼尿肌，很難提供精確的病理分期[12-13]。膀胱側(cè)壁腫瘤術(shù)中閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率較高，易導(dǎo)致膀胱穿孔、出血等[7,13]。TURBT手術(shù)切除較大腫瘤時止血較困難，術(shù)中出血量較多。基于以上缺陷，有必要對TURBT技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)。

膀胱腫瘤整塊切除術(shù)就是近年來出現(xiàn)的改良新技術(shù)。國內(nèi)外學(xué)者對NMIBC進(jìn)行整塊切除的探索，可能會克服TURBT技術(shù)的缺陷[7]。文獻(xiàn)報(bào)道膀胱腫瘤整塊切除術(shù)可以采用多種方法，如鈥激光、銩激光、KTP激光、海博刀[14]、Zedd剪刀[15]等。然而設(shè)備昂貴，投入較大，技術(shù)要求較高，不容易掌握，導(dǎo)致整塊切除很難在基層醫(yī)院普及。

我院采用針狀電極行ATUNER治療NMIBC，ATUNER術(shù)中，操作精細(xì)，小步慢走，對于視野內(nèi)可見的血管可以預(yù)止血，保持視野清晰，能夠精確、高效地操作，避免了TURBT術(shù)中碎塊化的切除過程及為保持視野清晰而反復(fù)止血的過程。在我們的研究中，ATUNER組與TURBT組相比并不延長手術(shù)時間。而在文獻(xiàn)報(bào)道中，整塊切除術(shù)與TURBT術(shù)相比，可以縮短手術(shù)時間[10,13]。

TURBT術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥主要有閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔、尿道狹窄、術(shù)后出血等。經(jīng)尿道針狀電極整塊切除膀胱腫瘤在直視下完成，精細(xì)操作，可避免電切過深，能降低膀胱穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。與TURBT組相比，ATUNER組在閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔發(fā)生率方面顯著降低；兩組患者均未發(fā)生尿道狹窄及術(shù)后嚴(yán)重出血。在術(shù)后膀胱沖洗時間、留置導(dǎo)尿管時間、術(shù)后住院時間方面，ATUNER組較TURBT組顯著縮短。

KRAMER等[16]認(rèn)為大概有30%的腫瘤由于大小、位置、形態(tài)等不適合整塊切除。位于電切時操作困難位置的腫瘤(前壁、穹隆部)，有研究者認(rèn)為不適合整塊切除[5,10]，然而，也有研究者認(rèn)為這些部位的腫瘤也是可以通過整塊切除術(shù)來完成的[4,15]。本研究中，ATUNER組有7例位于穹隆部，6例位于前壁，我們均采用針狀電極整塊切除。術(shù)中可以通過按壓恥骨上區(qū)、保持膀胱半充盈狀態(tài)、調(diào)整針狀電極的角度來克服困難，當(dāng)然手術(shù)時間也會有所延長。

有研究者認(rèn)為整塊切除術(shù)適用于病變數(shù)量≤4個的膀胱腫瘤[17]。在本研究中，ATUNER組患者腫瘤數(shù)最多達(dá)6個，手術(shù)均成功。腫瘤多灶性并不是整塊切除的限制[4]。

多大的腫瘤適合整塊切除是爭論的焦點(diǎn)。歐洲泌尿外科指南指出小的腫瘤(直徑<1 cm)可行整塊切除[9]，YANG等[18]認(rèn)為腫瘤大小在2 cm左右比較適合整塊切除。更多的研究認(rèn)為腫瘤直徑小于3 cm適合整塊切除[7,10,12,17]。對于大于3 cm的腫瘤，因很難整塊取出標(biāo)本，很多研究者認(rèn)為不適合整塊切除[7]。然而，也有研究者認(rèn)為大于3 cm的腫瘤也是適合整塊切除的[4]。3 cm被認(rèn)為是可以整塊取出的上限[16]。對于較大的腫瘤，文獻(xiàn)報(bào)道可以采用各種改進(jìn)的方法和新的設(shè)備取出[2,15]。CHENG等[14]采用海博刀整塊切除的腫瘤最大徑達(dá)4 cm，標(biāo)本采用尼龍標(biāo)本袋經(jīng)內(nèi)鏡取出，文獻(xiàn)報(bào)道整塊切除術(shù)中腫瘤最大徑可達(dá)7.5 cm[19]。在我們的研究中，ATUNER組整塊切除的腫瘤最大徑為3.6 cm，對于小于3 cm的腫瘤，我們采用艾力克沖洗器吸出或者采用電切環(huán)勾出，有8例大于3 cm的腫瘤，我們將腫瘤切成2～3塊后取出。這個不符合腫瘤完整性原則，可能會增加術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率。在未來，隨著方法的改進(jìn)及設(shè)備的更新，如果能夠解決腫瘤的完整取出問題，腫瘤大小可能不再成為整塊切除術(shù)的限制。

Meta分析顯示整塊切除對于膀胱癌的病理診斷可以提供高質(zhì)量的標(biāo)本[20]。膀胱腫瘤整塊切除的標(biāo)本中逼尿肌檢出率可達(dá)96%～100%[5,7,10,16]。整塊切除標(biāo)本保留了腫瘤的完整性，基底部固有層及肌層組織存在，病理醫(yī)師可以準(zhǔn)確評估腫瘤浸潤深度，做到準(zhǔn)確的病理診斷，而這對于治療策略的選擇非常重要[21]。在我們的研究中，ATUNER組術(shù)后標(biāo)本逼尿肌檢出率達(dá)97.5%，而在TURBT組中只有67.5%。在ATUNER組，由于閉孔神經(jīng)反射，2例電切深度受限，術(shù)后標(biāo)本病理醫(yī)師無法判斷腫瘤浸潤深度，而在TURBT組有26例未檢測出逼尿肌。

TURBT術(shù)中，因?yàn)槟[瘤被碎塊化切除，電切創(chuàng)面裸露，所以腫瘤細(xì)胞種植播散不可避免，且膀胱內(nèi)壓高于靜脈壓，理論上是可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至靜脈系統(tǒng)，而整塊切除術(shù)可以克服這些缺陷[22-23]。近年來的一項(xiàng)Meta分析顯示，整塊切除術(shù)較TURBT在24個月內(nèi)的復(fù)發(fā)率更低[20]。在我們的研究中，ATUNER組和TURBT組的24個月復(fù)發(fā)率分別為8.75%vs.28.75%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ATUNER組在術(shù)區(qū)及術(shù)區(qū)外的復(fù)發(fā)率均顯著降低，提示整塊切除術(shù)可完整切除腫瘤，明顯降低術(shù)區(qū)復(fù)發(fā)率，降低腫瘤細(xì)胞的種植、播散轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步證明了整塊切除術(shù)的優(yōu)勢。

因?yàn)槟[瘤殘留的高發(fā)生率及分期低估，所有的指南均推薦高級別腫瘤、所有T1期腫瘤、術(shù)后標(biāo)本中無逼尿肌的患者需在2～6周內(nèi)進(jìn)行二次電切[9,24]。二次電切的意義在于切除第一次手術(shù)時殘留的腫瘤，獲取腫瘤基底部的組織，獲得準(zhǔn)確的病理診斷，而整塊切除手術(shù)可以完整切除腫瘤，保證腫瘤周邊及基底部的完整性，且病理診斷準(zhǔn)確率很高，二次電切價(jià)值不大。在我們的研究中，ATUNER組有6例行二次電切，TURBT組有31例行二次電切(P<0.05)，ATUNER組二次電切率明顯降低，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和痛苦。

系統(tǒng)性的回顧和Meta分析顯示，在治療NMIBC中，整塊切除術(shù)是比TURBT更好的選擇[7,13,20]。在我們的研究中，我們應(yīng)用ATUNER治療NMIBC，是安全有效的，不需要特殊設(shè)備，能夠達(dá)到微創(chuàng)、精準(zhǔn)的治療目的。而且，技術(shù)難度不大，易于掌握，可在基層醫(yī)院推廣。