沙庫(kù)巴曲/纈沙坦對(duì)老年EFmrHF患者療效的觀察

馬 曄，池啟睦，孔祥鋒，黃瓊珠，林愛(ài)清，李 瑤

隨著我國(guó)人口老齡化的加劇，心血管疾病危險(xiǎn)因素的增加以及急性心血管疾病生存率的提高，高齡老年心衰患者發(fā)病率和再入院比例將進(jìn)一步增加。長(zhǎng)期以來(lái)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、醛固酮拮抗劑和β受體拮抗劑是治療心力衰竭的3大基石。相關(guān)研究顯示，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）在降低心力衰竭患者的發(fā)病率和死亡率方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，日益受到臨床廣泛關(guān)注。本研究回顧性分析探討沙庫(kù)巴曲/纈沙坦對(duì)高齡老年射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰（HFmrEF）患者的有效性和安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象 選取2018年5月～2020年4月入住聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院倉(cāng)山院區(qū)老年科的老年心衰患者，所有數(shù)據(jù)由信息中心通過(guò)醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，按病歷首頁(yè)國(guó)際疾病分類(lèi)（ICD-10）編碼為I50.906。共采集716例心力衰竭患者，然后提取需要的數(shù)據(jù)建立中心數(shù)據(jù)庫(kù)，再通過(guò)心臟彩超檢查進(jìn)一步篩選研究對(duì)象，最終選取符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患者共128例。其中男性80例，女性48例，年齡66～95歲，平均年齡（76.03±2.16）歲。按治療方法分為治療組和對(duì)照組，治療組男性43例，女性21例，年齡68～95歲，平均年齡（75.53±1.88）歲；對(duì)照組男性40例，女性24例，年齡66～93歲，平均年齡（76.45±1.67）歲。兩組患者一般臨床資料見(jiàn)表1。

表1 兩組老年心力衰竭患者一般臨床資料比較［例（%）］

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>60歲，有心力衰竭的癥狀和體征，LVEF 40%～49%，利鈉肽升高，并符合左室肥厚和/或左心室擴(kuò)大，心臟舒張功能異常［1］。慢性心功能不全按美國(guó)NYHA心功能分級(jí)≥Ⅲ級(jí)，失代償期按Forrester法心功能分級(jí)≥Ⅲ級(jí)者，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化治療無(wú)法完全糾正心衰。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有血管神經(jīng)性水腫病史；雙側(cè)腎動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄；癥狀性低血壓；心臟瓣膜病變，擴(kuò)張性及限制性心肌病；起搏器植入后相關(guān)性心衰；急性肺栓塞；嚴(yán)重感染；重度肝損害（Child-Pugh分級(jí)C級(jí)），膽汁淤積性肝硬化和膽汁淤積，已知對(duì)血管緊張素受體拮抗劑（ARB）或ARNI過(guò)敏，血肌酐>221μmol/L；血鉀>5.4 mmol/L，腎功能不全、急性腦血管意外、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、機(jī)械通氣及各種原因不能配合者。

1.2方法 所有研究對(duì)象均常規(guī)限鹽、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管以及控制血糖、血壓等標(biāo)準(zhǔn)化抗心力衰竭治療，治療組在標(biāo)準(zhǔn)化基礎(chǔ)上若使用ACEI/ARB轉(zhuǎn)為ARNI前血壓需穩(wěn)定，且停用ACEI 36 h，再加用沙庫(kù)巴曲/纈沙坦（國(guó)藥準(zhǔn)字J20190002）100 mg，2次/d，療程8周。

1.3超聲心動(dòng)圖及心電圖檢查 治療前后采用德國(guó)西門(mén)子S2000超聲儀，探頭頻率2.5～4.6 MHz，沿著胸骨長(zhǎng)軸面，于左室腱索水平作為標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量區(qū)進(jìn)行測(cè)量左房?jī)?nèi)徑，左室收縮、舒張末期內(nèi)徑。以雙平面Simpson法測(cè)量左室LVEF值，LVEF值以50%～70%為參考值。采用NIHON KOHDEN SYS105電腦心電圖多導(dǎo)聯(lián)心電圖機(jī)記錄常規(guī)12導(dǎo)心電圖，數(shù)據(jù)上傳至PACS圖像系統(tǒng)分析V1導(dǎo)聯(lián)P波終末負(fù)性波的振幅和時(shí)間的乘積（PtfV1），陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：PtfV1≤-0.03 mm·s；陰性標(biāo)準(zhǔn)：PtfV1＞0.02 mm·s。

1.4NT-ProBNP及生化檢測(cè) 研究對(duì)象治療前后均空腹抽靜脈血3 ml各3管置于EDTA-Na抗凝管中。以離心半徑6.0 cm、3 000 r/min離心5 min分離血清，采用日本三菱公司CLEIA PATHFSAT型儀器及PATHFSATTM NT-proBNP配套試劑檢測(cè)血清NT-proBNP水平，年齡＜75歲者＜125 pg/ml，年齡≥75歲者＜450 pg/ml為正常，該試劑檢測(cè)范圍10～30 000 pg/ml。急性失代償期NT-proBNP根據(jù)年齡和腎功能分層：50歲以下的患者NT-proBNP<450 ng/L，50歲以上的NT-proBNP>900 ng/L，75歲以上>1 800 ng/L，腎功能不全（腎小球率過(guò)率<60 ml/min）時(shí)應(yīng)該>1 200 ng/L［2-3］。采用美國(guó)貝克曼公司AU7200自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝腎功及電解質(zhì)等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用PEM3.1醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以（%）表示，組內(nèi)比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療組1例患者用藥后8 d出現(xiàn)高鉀血癥，經(jīng)對(duì)癥處置后，血鉀維持在正常水平；其余患者臨床未發(fā)生血管神經(jīng)性水腫及肝腎功能惡化者；對(duì)照組1例植入CRT治療后，心衰癥狀改善較為顯著。治療組患者口服沙庫(kù)巴曲/纈沙坦后，在改善心衰患者血清NT-proBNP方面優(yōu)勢(shì)顯著，1周內(nèi)最大降幅為23 000 pg/ml，且8周內(nèi)治療組因心衰再入院的患者較對(duì)照組明顯減少（14.06%vs.29.69%）。

2.1治療前后兩組患者心臟彩超資料比較 兩組患者治療前后均經(jīng)彩超評(píng)估發(fā)現(xiàn)，治療組除左室收縮末直徑（LVESD）改善不明顯之外，其余相關(guān)指標(biāo)均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組治療后HR、LVEF、CI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表2）。

表2 兩組老年心衰患者治療前后心臟彩超資料（±s）

表2 兩組老年心衰患者治療前后心臟彩超資料（±s）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05，與對(duì)照組同指標(biāo)比較，b P＜0.05

項(xiàng)目 治療組（n=64）治療前HR（次/min） 78.87±5.16 LAD（mm） 39.25±2.71 LVEDD（mm） 49.32±2.48 LVEF（%） 46.07±3.36 CO（L/min） 3.01±0.45 CI（L/min·m2） 3.06±0.68治療后67.60±6.04ab 36.48±3.15a 46.40±3.83a 53.92±3.52ab 4.46±0.53ab 3.91±0.52ab對(duì)照組（n=64）治療前 治療后80.73±6.29 74.53±5.84a 40.61±2.69 39.12±2.73 50.53±3.08 48.40±3.24 45.53±3.27 50.41±2.47a 3.03±0.48 3.72±0.40 2.93±0.46 3.17±0.54a

2.2治療前后兩組患者相關(guān)臨床指標(biāo)的比較 兩組患者在抗心衰治療前后組內(nèi)及治療后組間比較顯示，血清NTproBNP水平、尿量和PtfV1差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。治療組在血壓及紐約心功能分級(jí)（NYHA）心功能改善方面也較治療前有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組治療后低鈉的發(fā)生率及心衰再入院率較治療組增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表3）。

表3 兩組老年心衰患者治療前后相關(guān)資料比較［例（%），±s］

表3 兩組老年心衰患者治療前后相關(guān)資料比較［例（%），±s］

注：與同組治療前比較，a P＜0.05，與對(duì)照組同指標(biāo)比較，b P＜0.05

組別 例數(shù) 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg） 血尿酸（umol/L） 血肌酐（umol/L）治療組 64治療前 122.75±14.32 64.28±4.62 13.60±5.60 69.54±16.73治療后 136.03±11.25a 69.75±5.36a 13.8±5.12 68.79±17.61對(duì)照組 64治療前 125.39±13.28 64.15±4.79 12.87±2.99 71.63±16.57血尿素氮（mmol/L）9.52±3.45 8.64±3.37 9.81±3.05治療后 130.65±10.03 66.27±5.68 14.13±2.88 69.85±17.72 9.07±3.61組別 例數(shù) 血鈉（mmol/L） NT-proBNP（pg/ml） PtfV1（mm.s） 尿量（ml/24 h） 再入院率（%）治療組 64治療前 143.52±12.68 2562±495.24 -0.025±0.001 3 1076.04±282.13治療后 133.73±11.54a 648±218.46ab 0.012±0.004 7ab 1 535.62±310.65ab 9（14.06）對(duì)照組 64治療前 144.17±13.72 2485±597.38 -0.024±0.002 8 984.27±306.83治療后 140.24±12.13 1 163±411.92a -0.021±0.004 6 1 183.19±296.42a 19（29.69）b

3 討論

我國(guó)老年心衰的發(fā)病率和患病率均隨年齡增加，>80歲以上的人群心衰患病率近12%［4］。而且老年心衰患者的診斷和評(píng)估具有特殊性，40%～80%以射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）為主，且常合并冠心?。?］。中國(guó)住院心衰患者流行病學(xué)及治療現(xiàn)狀研究發(fā)現(xiàn)，住院心衰患者80歲以上高齡患者占21.8%，住院心衰患者的平均年齡為67.9歲，較China-HF研究的64.8歲更高［6-7］。本研究心衰患者平均年齡（76.03±2.16）歲，且大多合并糖尿病、高血壓、冠心病和腦卒中等心腦血管疾病。

近年，國(guó)內(nèi)外心衰指南依據(jù)心臟左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）提出了一種新的心衰分類(lèi)，射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰（HFmrEF）［1，8］。HFmrEF在病因、臨床特點(diǎn)、影像學(xué)表現(xiàn)、合并癥、治療與預(yù)后等方面介于HFrEF和HFpEF，可以動(dòng)態(tài)過(guò)渡到HFpEF和HFrEF，這表明其為HF的過(guò)渡狀態(tài)，而非獨(dú)立表型［6］。ALARM-HF研究中，25%有左室射血分?jǐn)?shù)記錄的患者被診斷為HFmrEF，全因住院死亡率或30 d死亡率顯著低于HFrEF，與HFpEF相似［9］。但是，HFmrEF為心衰分類(lèi)中新增的一類(lèi)，其臨床特征、病理生理特點(diǎn)和治療策略還需進(jìn)一步研究。

目前HFmrEF的病理生理基礎(chǔ)尚不清楚，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素II受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑可能改善HFmrEF患者的預(yù)后。沙庫(kù)巴曲/纈沙坦在抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）的同時(shí)還可以抑制利鈉系統(tǒng)，是一種新型的抗心衰藥物。動(dòng)物研究證實(shí)該藥物較單獨(dú)使用纈沙坦更有效阻止HFpEF患者心功能的惡化［10］。PARADIGM-HF試驗(yàn)顯示，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉使主要復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡和心衰住院）風(fēng)險(xiǎn)降低20%，包括心臟性猝死減少20%［11］。

本研究HFmrEF占心衰患者的17.89%，與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究接近［6，9］。其中，治療組老年HFmrEF患者服用該藥8周后，經(jīng)心臟彩超評(píng)估兩組患者心功能，治療組內(nèi)及組間比較發(fā)現(xiàn)HR、LVEF、CO、CI改善明顯，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組在血壓及NYHA心功能改善方面也較治療前有明顯升高，提示沙庫(kù)巴曲/纈沙坦可以改善心衰患者的心臟順應(yīng)性，改善其收縮和舒張功能，調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的興奮性。對(duì)照組心衰再入院率較治療組增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這種差異可能與本研究治療組患者加用沙庫(kù)巴曲/纈沙坦有相關(guān)性，但Guisado-Espartero等［12］研究中HFrEF組1年死亡率明顯高于HFmrEF和HFpEF組（28%，20%和22%），然而30 d和1年的再入院率并沒(méi)有明顯差異。

血清NT-proBNP水平的升高和心功能受損傷的程度成正相關(guān)，血清中的NT-proBNP水平越高說(shuō)明心肌受損也嚴(yán)重。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)NT-proBNP可用于心衰篩查、診斷和鑒別診斷，尤其對(duì)于病情嚴(yán)重，病程遷延的老年心力衰竭患者，這種新型的生物學(xué)標(biāo)志物尤為重要。相關(guān)研究證實(shí)，NT-proBNP入院基線(xiàn)水平、年齡≥60歲、LVEF≥45%是心衰患者全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［13］。本研究抗心衰治療前后治療組和對(duì)照組組內(nèi)及治療后組間比較，血清NT-proBNP水平差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究發(fā)現(xiàn)，76%的心力衰竭患者急性肺水腫時(shí)Ptfv1負(fù)值增大，但隨著病情的好轉(zhuǎn)，左心功能逐漸恢復(fù)，Ptfv1亦逐漸出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。本研究治療組患者治療前后Ptfv1改善尤為明顯。上述研究結(jié)果正是基于沙庫(kù)巴曲抑制利鈉肽降解，降低腎素和醛固酮的水平，抑制心肌細(xì)胞肥大和成纖維細(xì)胞增殖。而纈沙坦作為血管緊張素II受體1抑制劑，同時(shí)具有抑制沙庫(kù)巴曲引起的利鈉肽升高的作用。此外，ARNI還能夠進(jìn)一步降低HFrEF患者心衰的發(fā)病率及死亡率（I，B）［1］。

本研究老年EFmrHF患者口服沙庫(kù)巴曲/纈沙坦8周后心衰癥狀得到顯著改善，再入院率明顯下降。服藥期間患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，提示該藥對(duì)老年EFmrHF患者安全有效。但由于本研究樣本量偏小，治療和隨訪(fǎng)時(shí)間較短，且未對(duì)HFmrEF、HFrEF和HFpEF三類(lèi)心衰患者進(jìn)行橫向比較，仍需更為深入的臨床研究進(jìn)一步分析和探討。