循證初步構(gòu)建老年肌少癥營養(yǎng)功能性食品臨床試驗指標(biāo)池

龔杰，石磊，母東煜，景小凡，薛宇，柳園，胡雯

(四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，成都610041)

肌少癥是一類進行性的廣泛性的骨骼肌量和肌力減少，以及骨骼肌功能減退導(dǎo)致機體功能和生活質(zhì)量下降甚至死亡的綜合征，已成為危害我國老年人群健康的重要疾病。系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，我國社區(qū)老年人肌少癥患病率為12%[1]。營養(yǎng)干預(yù)結(jié)合運動訓(xùn)練是改善肌少癥的有效手段之一[2]。目前仍無肌肉衰減綜合征特定全營養(yǎng)配方食品注冊成功，現(xiàn)階段營養(yǎng)干預(yù)多為蛋白粉和固體飲料等形式，這些以有效活性成分為基礎(chǔ)研制的營養(yǎng)功能性食品在肌肉衰減綜合征的營養(yǎng)治療上具有較高的應(yīng)用價值。目前，不同國家和組織對營養(yǎng)功能性食品的定義尚未達成一致，但總體而言，是指一類含有有益活性成分或者通過特殊工藝優(yōu)化，可以令人信服地證明對于人體健康有某種或多種益處、有足夠營養(yǎng)效果改善健康狀況或能減少患病的食品，有望應(yīng)用于多種慢性非傳染性疾病的營養(yǎng)干預(yù)治療[3]。傳統(tǒng)認(rèn)為食品除了提供營養(yǎng)素外，不具有或不能宣傳任何生理功能，但隨著科技的發(fā)展，越來越多真正具有生理功能的食品被開發(fā)出來，卻無法獲得認(rèn)可，極大地阻礙了食品產(chǎn)業(yè)營養(yǎng)功能升級。為了突破產(chǎn)業(yè)發(fā)展瓶頸，實現(xiàn)食品產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型，必須建立一套科學(xué)、合理及可行的評價營養(yǎng)功能性食品的評價標(biāo)準(zhǔn)。本研究旨在通過臨床試驗核心指標(biāo)集(core outcome set，COS)構(gòu)建方法[4]， 建立老年肌少癥營養(yǎng)功能性食品臨床試驗指標(biāo)池，為后續(xù)核心指標(biāo)集的確定提供科學(xué)依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 系統(tǒng)評價

1.1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：已發(fā)表的隨機對照研究及發(fā)表或注冊的隨機對照研究的研究方案，研究對象為增齡相關(guān)肌少癥老年患者(診斷明確，符合國際認(rèn)可的任一診斷標(biāo)準(zhǔn)或課題組自擬標(biāo)準(zhǔn)，年齡≥65歲)，以營養(yǎng)功能性食品干預(yù)為試驗組和對照組的唯一區(qū)別。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究主要包括年齡<65歲的患者或疾病相關(guān)性肌少癥患者；其他研究類型文獻；未報告結(jié)局指標(biāo)的文獻；無法獲取全文的研究。本研究已獲四川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并于COMET數(shù)據(jù)庫注冊，可于https://www.comet-initiative.org/Studies/Details/1693獲取。

1.1.2 文獻檢索策略 中文檢索詞以肌肉、骨骼肌、衰減、減少、少肌癥、肌少癥、成人、患者、病患、居民、病人、老年、腸內(nèi)、腸道、膳食、食品、食物、飲食、肌酸、制劑、飲料、HMB、肽、氨基酸、蛋白質(zhì)、營養(yǎng)、維生素、脂肪酸及礦物質(zhì)在中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫進行檢索。英文檢索詞以diet, food and nutrition, enteral nutrition, diet therapy, amino acids, peptide(s), proteins, nutrition, nutrient, food, feed, drink, HMB, beta-hydroxy-beta-methylbutyrate, vitamin, creatine, keratin, enteral, fatty acid, PUFA, mineral, muscular atrophy及sarcopenia在Ovid-Embase，Cochrane Library和PubMed數(shù)據(jù)庫中進行檢索。檢索日期均從建庫至2019年3月11日。以sarcopenia，sarcopenic obesity，肌肉衰減，肌少癥和少肌癥為關(guān)鍵詞，檢索中、美臨床試驗注冊平臺，檢索時限截至2019年7月29日。文獻均導(dǎo)入Endnote X8軟件進行查重。

1.1.3 文獻篩選及信息提取 文獻篩選由2名研究人員獨立同步進行，如若出現(xiàn)意見不統(tǒng)一，則由第3名研究者對分歧進行評判并最終確定是否納入。如遇引文信息提供不全及文獻全文無法獲得而不能確定的文獻，與作者郵件聯(lián)系獲得有關(guān)信息后再決定取舍。對數(shù)據(jù)來源于同一研究的若干文獻進行合并。提取符合納排標(biāo)準(zhǔn)的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)結(jié)局指標(biāo)，形成指標(biāo)集合A。

對于注冊方案，篩選已注冊或已發(fā)表研究方案但截止檢索日期仍未發(fā)表研究結(jié)果的隨機對照研究，在線提取其結(jié)局指標(biāo)，形成指標(biāo)集合B。

1.1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價 使用RevMan 5.3軟件，由2名研究人員獨立同步采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具[5]對納入的已發(fā)表RCT研究進行文獻質(zhì)量評價。

1.2 醫(yī)患意見調(diào)查

采用便利抽樣法，以半開放式問卷調(diào)查全國17家該領(lǐng)域影響力較大的三甲醫(yī)院的臨床醫(yī)師及患者。對患者采取問卷訪談形式，由醫(yī)師根據(jù)訪談結(jié)果代填問卷，若患者所述指標(biāo)無法簡單歸納為某一臨床常見指標(biāo)，要求醫(yī)師填寫時詳細(xì)描述其原始表述。所調(diào)查醫(yī)師需曾經(jīng)或正在參與老年肌少癥患者的診治工作，其職稱、學(xué)歷、工作年限及所在科室不限，診治經(jīng)驗豐富者優(yōu)先考慮。優(yōu)先選擇受教育程度、配合度高，且于該院接受營養(yǎng)干預(yù)治療的老年肌少癥患者作為調(diào)查對象。收集醫(yī)師和患者所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)(每人限填≤5個指標(biāo))，分別形成指標(biāo)集合C和指標(biāo)集合D，以補充指標(biāo)池。

17家受調(diào)查單位包括：四川大學(xué)華西醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院、天津市第三中心醫(yī)院、青海省人民醫(yī)院、空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院、陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院、西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、云南省第一人民醫(yī)院、成都市第五人民醫(yī)院、綿陽市中心醫(yī)院、解放軍聯(lián)勤保障部隊第940醫(yī)院、樂山市人民醫(yī)院、成都市老年康療院及內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院。

1.3 指標(biāo)池初建

指標(biāo)池指標(biāo)來源于已發(fā)表的RCT(A)、已注冊的試驗方案(B)、醫(yī)師意見(C)和患者意見(D)4個指標(biāo)集，排除其中90%的工作組成員認(rèn)為不重要的指標(biāo)，按照樹形結(jié)構(gòu)初建指標(biāo)體系。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選結(jié)果

共獲取題錄22 185條，經(jīng)過初篩與復(fù)篩，最終納入16項RCT研究[6-21]。從中、美臨床試驗注冊平臺分別檢索到22和328條注冊方案，納入其中15條注冊方案。從已發(fā)表的RCT研究中提取結(jié)局指標(biāo)95個(指標(biāo)集合A)，注冊試驗方案中提取結(jié)局指標(biāo)86個(指標(biāo)集合B)。

2.2 文獻偏倚風(fēng)險評估結(jié)果

納入的16篇RCT風(fēng)險偏倚評估結(jié)果,詳見表1。由表可見，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量普遍不高。多數(shù)文獻未對其分配隱藏和盲法的實施過程進行詳細(xì)描述，未查見研究方案，尚無法判斷其是否存在發(fā)表偏倚。

表1 納入文獻的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

2.3 醫(yī)患調(diào)查結(jié)果

本研究共調(diào)查17家單位86名臨床醫(yī)師、85例肌少癥患者所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)，問卷回收率100%。86名醫(yī)師，年齡(34.09±6.28)歲，其中57名(66.33%)為碩士研究生及以上學(xué)歷，58名(67.50%)為中級及以上職稱。85例患者，年齡(71.56±15.05)歲；男性47例(55.29%)，女性38例(44.71%)；19例(22.35%)來自老年病科，16例(18.82%)來自干部保健科，8例(9.41%)來自腫瘤科，6例(7.06%)來自呼吸內(nèi)科，4例(4.71%)來自內(nèi)分泌科，4例(4.71%)來自全科醫(yī)學(xué)科，其余28例(32.9%)分散來自其他內(nèi)科或外科科室。經(jīng)校正，共收集到醫(yī)師關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)38個(指標(biāo)集合C)、患者關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)35個(指標(biāo)集合D)。

2.4 指標(biāo)池構(gòu)建結(jié)果

本研究從已發(fā)表的隨機對照研究中提取到結(jié)局指標(biāo)95個，形成指標(biāo)集合A；從注冊或發(fā)表的試驗方案中，提取到結(jié)局指標(biāo)86個，形成指標(biāo)集合B；從醫(yī)師關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)中，提取到結(jié)局指標(biāo)38個，形成指標(biāo)集合C；從患者關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)中，提取到結(jié)局指標(biāo)35個，形成指標(biāo)集合D。已發(fā)表的16篇RCT中，出現(xiàn)頻率≥3次的指標(biāo)25個；15個在研的臨床試驗方案中，出現(xiàn)頻率≥3次的指標(biāo)21個。僅11個指標(biāo)在已發(fā)表文獻和在研試驗中出現(xiàn)頻率均≥3次。

經(jīng)過上述結(jié)局指標(biāo)收集過程，共獲取到158個指標(biāo)，其中88個指標(biāo)在4個指標(biāo)集合中出現(xiàn)總頻次僅為1。綜合指標(biāo)集合A、B、C、D，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)局指標(biāo)按照從屬關(guān)系擴展為三級目錄結(jié)果，初步形成老年肌少癥營養(yǎng)功能性食品臨床評價指標(biāo)池，分為臨床有效性、安全性、營養(yǎng)充足性、經(jīng)濟性及其他，共5個指標(biāo)域，含有末級指標(biāo)64個，以便后續(xù)進行專家咨詢遴選核心指標(biāo)集，詳見表2。分為5個指標(biāo)域，共有一級目錄指標(biāo)20個，二級目錄指標(biāo)41個，三級目錄指標(biāo)24個。其中臨床有效性指標(biāo)域含一級目錄指標(biāo)4個，二級目錄指標(biāo)9個和三級目錄指標(biāo)20個；安全性指標(biāo)域含一級目錄指標(biāo)7個和二級目錄指標(biāo)15個；營養(yǎng)充足性指標(biāo)域含一級目錄指標(biāo)4個，二級目錄指標(biāo)10個和三級目錄指標(biāo)4個；經(jīng)濟性指標(biāo)域含一級目錄指標(biāo)1個和二級目錄指標(biāo)3個；其他指標(biāo)域含一級目錄指標(biāo)4個和二級目錄指標(biāo)4個。

表2 老年肌少癥營養(yǎng)功能性食品臨床評價指標(biāo)池三級目錄結(jié)果

(續(xù) 表)

3 討 論

隨著疾病譜向慢性非傳染性疾病轉(zhuǎn)變和健康型消費模式的出現(xiàn)，我國營養(yǎng)功能性食品需求日益增強，產(chǎn)業(yè)規(guī)模年均增幅達10%～15%，已成為未來食品行業(yè)的重要發(fā)展方向[3]。研究提示，高蛋白、HMB、乳清蛋白、維生素D和抗氧化營養(yǎng)素等功效成分對肌少癥患者存在有益作用[22,23]。肌少癥國際臨床實踐指南和中國肌少癥營養(yǎng)與運動干預(yù)中國專家共識均明確了營養(yǎng)治療在肌少癥治療中的有效性[2,24]。以上述有效活性成分為基礎(chǔ)研制的營養(yǎng)功能性食品在老年肌少癥的營養(yǎng)治療上具有較高的應(yīng)用價值。其介于普通食品與藥品之間，涵蓋范圍廣，參考我國對特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的管理辦法，為規(guī)范其市場監(jiān)管和提高其接受度，上市前宜通過臨床試驗驗證其功效。

已發(fā)表的16篇RCT中，僅26.32%(25/95)的指標(biāo)出現(xiàn)頻率≥3次；15個在研的臨床試驗方案中，僅24.42%(21/95)的指標(biāo)出現(xiàn)頻率≥3次。當(dāng)前老年肌少癥營養(yǎng)功能性食品臨床試驗結(jié)局指標(biāo)存在異質(zhì)性及不統(tǒng)一等問題，不利于后續(xù)該領(lǐng)域的二次研究及決策者的政策制定，而構(gòu)建核心指標(biāo)集目的正是尋找該研究領(lǐng)域臨床試驗報告的最小結(jié)局指標(biāo)集合，減少報告偏倚[25]，生產(chǎn)出可用于指導(dǎo)老年肌少癥營養(yǎng)治療的高質(zhì)量證據(jù)，對推動營養(yǎng)功能性食品產(chǎn)業(yè)發(fā)展意義重大。

通過調(diào)研醫(yī)師和患者所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)，補充了已發(fā)表文獻和試驗方案中未提及的部分血液生化指標(biāo)和經(jīng)濟性指標(biāo)和精神神經(jīng)狀況指標(biāo)。按照既定的指標(biāo)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合工作組內(nèi)部討論，最終納入了3個成本效果比指標(biāo)(步速每增加0.1 m/s使用的營養(yǎng)功能性食品價格、握力每增加0.1 kg使用的營養(yǎng)功能性食品價格、四肢骨骼肌質(zhì)量每增加0.1 kg使用的營養(yǎng)功能性食品價格)進入經(jīng)濟性指標(biāo)域，補充了原指標(biāo)體系經(jīng)濟性指標(biāo)的缺失，以便后續(xù)在該研究領(lǐng)域進行衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)研究。

本研究的局限性：(1)本研究未納入非隨機干預(yù)性研究或其他觀察性研究的結(jié)局指標(biāo)，可能對研究結(jié)果造成一定影響；(2)本研究未對營養(yǎng)功能性食品進行進一步分類，指標(biāo)池里指標(biāo)數(shù)量較多，尚需進一步遴選出通用于各類食品的核心指標(biāo)集，故研究者在指標(biāo)池中選用指標(biāo)應(yīng)用于不同分類的食品臨床試驗時應(yīng)謹(jǐn)慎；(3)由于不同國家、組織對肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，納入研究對象間存在異質(zhì)性，研究結(jié)果可能存在一定偏倚；(4)本研究指標(biāo)納入排除標(biāo)準(zhǔn)較為寬松，任何1個指標(biāo)集合出現(xiàn)的指標(biāo)進入工作組討論以納入或排除，通過此方法盡可能納入更多的各利益相關(guān)群體關(guān)心的結(jié)局指標(biāo)，由后續(xù)指標(biāo)遴選的共識過程完成指標(biāo)補充及精選。后續(xù)研究將從指標(biāo)的重要性、可操作性和獨立性3個維度廣泛征求各利益相關(guān)群體意見，基于本研究構(gòu)建的肌少癥營養(yǎng)功能性食品臨床試驗指標(biāo)池，精選指標(biāo)，完成其核心指標(biāo)集構(gòu)建。

綜上，本研究基于當(dāng)前已發(fā)表的隨機對照研究、臨床試驗方案和醫(yī)師患者意見等資料結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性構(gòu)建了肌少癥營養(yǎng)功能性食品臨床試驗指標(biāo)池，分為臨床有效性、營養(yǎng)充足性、安全性、經(jīng)濟性和其他5個指標(biāo)域共64個末級指標(biāo)，為后續(xù)遴選核心指標(biāo)集提供依據(jù)。