周圍性聽覺障礙與阿爾茨海默病的關(guān)系

李丹凝，張巍

(1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心，北京100070；2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心認(rèn)知障礙性疾病科，北京100070)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，其病理特征包括神經(jīng)炎性斑及神經(jīng)原纖維纏結(jié)，臨床主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、精神行為異常及日常生活能力受損。根據(jù)疾病進(jìn)程，AD可分為臨床前期、輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)期及癡呆期。AD患者病程越長(zhǎng)，干預(yù)效果越差，因此，對(duì)AD高危人群進(jìn)行早期診斷和干預(yù)尤為重要。近年研究發(fā)現(xiàn)，周圍性聽覺障礙與AD有著緊密聯(lián)系。本文從聽覺障礙的分類、周圍性聽覺障礙與AD的關(guān)系、周圍性聽覺障礙與AD發(fā)生的相關(guān)機(jī)制及干預(yù)周圍性聽覺障礙對(duì)AD的影響進(jìn)行綜述。

1 聽覺障礙的分類

聽覺障礙是老年群體患病率最高的感官功能障礙，其患病率隨著年齡增長(zhǎng)而升高。在年齡≥65歲的人群中，約40%～45%伴有聽覺障礙，而在≥70歲的人群中，約83%患有聽覺障礙[1]。聽覺障礙根據(jù)病變部位可分為周圍性聽覺障礙和中樞性聽覺障礙。前者為蝸神經(jīng)核以下的聽覺傳導(dǎo)通路病變所致，主要由耳蝸病變引起，后者為蝸神經(jīng)核及以上的聽覺傳導(dǎo)通路病變所致。周圍性聽覺障礙以聽敏度下降和聽閾升高為突出特點(diǎn)。中樞性聽覺障礙不影響聽敏度，主要表現(xiàn)為聲音信號(hào)處理功能障礙，其最突出的特點(diǎn)是噪聲中的言語感知功能障礙。本文主要討論周圍性聽覺障礙與AD的關(guān)系。

2 周圍性聽覺障礙是AD發(fā)生的危險(xiǎn)因素

Lin等[2]對(duì)347名認(rèn)知正常、年齡≥55歲的中老年人進(jìn)行聽閾及多領(lǐng)域認(rèn)知功能檢測(cè)，結(jié)果提示聽閾每升高25 db，認(rèn)知功能下降程度相當(dāng)于年齡增長(zhǎng)6.8歲帶來的影響，由此研究者認(rèn)為，周圍性聽覺障礙可能加速認(rèn)知功能下降。Taljaard等[3]的薈萃研究發(fā)現(xiàn)，外周聽覺能力與多認(rèn)知域的認(rèn)知功能均呈顯著正相關(guān)。多項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，周圍性聽覺障礙越嚴(yán)重，認(rèn)知功能下降越明顯、癡呆發(fā)生率越高[4-7]。為探索周圍性聽覺障礙與AD的關(guān)系，Lin等[8]于2011年進(jìn)行了隊(duì)列研究，該研究納入639名認(rèn)知正常受試者，用純音測(cè)聽法檢測(cè)其聽閾，并進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)12年的隨訪，結(jié)果顯示，試驗(yàn)終點(diǎn)受試者的AD發(fā)病率與聽閾顯著相關(guān)，聽閾每升高10 db，AD發(fā)病率就升高1.2倍。由此可知，周圍性聽覺障礙不僅加速認(rèn)知功能下降，更是AD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 周圍性聽覺障礙與AD發(fā)生的相關(guān)機(jī)制

目前關(guān)于周圍性聽覺障礙與AD發(fā)生的相關(guān)機(jī)制有三種主流學(xué)說，即認(rèn)知儲(chǔ)備機(jī)制、社會(huì)隔離機(jī)制及共同病因機(jī)制。

3.1 認(rèn)知儲(chǔ)備機(jī)制

周圍性聽覺障礙患者由于輸入的聽覺信號(hào)較常人微弱，可能導(dǎo)致聽覺信號(hào)傳導(dǎo)通路及聽覺相關(guān)腦區(qū)激活水平降低。同時(shí)在聽覺信號(hào)處理方面需要非聽覺相關(guān)的腦區(qū)進(jìn)行功能代償，消耗更多認(rèn)知資源，使得用于其他方面的認(rèn)知資源則明顯減少，最終導(dǎo)致認(rèn)知儲(chǔ)備耗竭，腦功能乃至結(jié)構(gòu)改變，從而促進(jìn)AD發(fā)生發(fā)展[9]。

多項(xiàng)結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，周圍性聽覺障礙患者中樞聽覺傳導(dǎo)通路白質(zhì)纖維束完整性受損[10,11]，顳葉、邊緣系統(tǒng)、其他功能相關(guān)腦區(qū)乃至全腦皮層體積改變。Lin等[12]的隊(duì)列研究結(jié)果提示，患有周圍性聽覺障礙的受試者與正常聽力受試者相比，全腦及右側(cè)顳葉(顳上回、顳中回、顳下回、海馬旁回)的萎縮速度更快。Armstrong等[13]的隊(duì)列研究結(jié)果提示，中年期周圍性聽覺障礙與右側(cè)顳葉灰質(zhì)、右側(cè)海馬及左側(cè)內(nèi)嗅皮層體積減小速度增快有關(guān)。此外還有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，周圍性聽覺障礙與顳葉、邊緣系統(tǒng)體積減小有關(guān)[14-18]。初級(jí)聽覺皮層位于顳橫回，對(duì)聽覺傳入信息進(jìn)行初步處理。而顳葉的其他部分參與聽覺傳入信息的整合處理，顳中回和顳下回與語義記憶及語義整合有關(guān)，也參與 AD源性輕度認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展[12]。聽覺信號(hào)減弱導(dǎo)致顳葉體積縮小，從而影響顳葉支配的大腦功能，導(dǎo)致患者出現(xiàn)顳葉功能缺損相關(guān)的語義理解障礙，長(zhǎng)此以往也可能導(dǎo)致AD的發(fā)生發(fā)展[12,13]。邊緣系統(tǒng)與顳葉功能位置臨近、聯(lián)系密切，聽覺信號(hào)減弱也可能引起邊緣系統(tǒng)體積縮小、功能障礙，促進(jìn)AD的發(fā)生發(fā)展。此外，周圍性聽覺障礙也與顳葉以外的其他腦區(qū)及全腦體積改變有關(guān)[19，20]。周圍性聽覺障礙受試者與聽覺正常受試者相比，右側(cè)角回的灰質(zhì)體積增加，而聽敏度與右側(cè)角回灰質(zhì)體積有顯著相關(guān)性。這是由于在顳葉功能減退的同時(shí)， 其他認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)代償性激活。角回與視覺、聽覺傳入信息的整合有關(guān)，聽覺障礙患者由于聽覺信號(hào)減弱，更加依賴唇語、面部表情等視覺語言信息，需要代償性調(diào)動(dòng)諸如認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)、注意力網(wǎng)絡(luò)等腦網(wǎng)絡(luò)，對(duì)右側(cè)角回的神經(jīng)刺激增多，導(dǎo)致其體積增大[19]。

多項(xiàng)功能影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，周圍性聽覺障礙受試者腦功能活動(dòng)有廣泛變化。Boyen等[21]發(fā)現(xiàn)聽閾越高，聲音刺激引起的皮質(zhì)下聽覺通路(內(nèi)側(cè)膝狀體、下丘、蝸神經(jīng)核)激活水平越低,Profant等[22]的研究也證實(shí)了這一結(jié)論。Wong等[23]對(duì)老年受試者進(jìn)行言語刺激任務(wù)下的功能核磁評(píng)估，發(fā)現(xiàn)受試者聽覺皮層激活水平減低與前額區(qū)激活水平異常增強(qiáng)有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，受試者左側(cè)聽覺皮層體積與前扣帶回、額中回的激活水平呈負(fù)相關(guān)，與言語識(shí)別水平呈正相關(guān)[24]。Tyler等[25]發(fā)現(xiàn)在詞語記憶測(cè)試中，年齡較大組的受試者左側(cè)額顳葉灰質(zhì)萎縮明顯，且左側(cè)額顳葉灰質(zhì)萎縮水平與右側(cè)額葉區(qū)域的異常激活有關(guān)，此異常激活幫助代償腦萎縮所造成的認(rèn)知功能障礙，使年齡較大組的受試者與年齡較小組的受試者表現(xiàn)出同等水平的詞語記憶功能。綜上，聽覺皮層受損時(shí)，額葉區(qū)域代償性激活，聽覺皮層受損程度與額葉代償性激活程度決定聽覺障礙患者的行為功能。

3.2 社會(huì)隔離機(jī)制

長(zhǎng)時(shí)間聽力輸入減少及其導(dǎo)致的交流障礙會(huì)降低患者的社交質(zhì)量，甚至引起社會(huì)隔離，產(chǎn)生孤獨(dú)、抑郁和淡漠等情緒[26,27]。Husain等[28]對(duì)受試者播放包含情緒的聲音，應(yīng)用功能核磁評(píng)估其腦代謝活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)周圍性聽覺障礙受試者杏仁核、海馬旁回對(duì)上述聲音反應(yīng)降低、反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，這在神經(jīng)影像學(xué)水平上反映了周圍性聽覺障礙與情緒反應(yīng)的相關(guān)性。此外，多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，周圍性聽覺障礙嚴(yán)重程度與抑郁癥狀有顯著相關(guān)性，周圍性聽覺障礙治療后，抑郁情緒可得到顯著改善[29-33]。以上研究提示周圍性聽覺障礙可以導(dǎo)致社會(huì)隔離及孤獨(dú)、抑郁等異常情緒，而這些異常情緒是AD發(fā)生的危險(xiǎn)因素[34,35]，促進(jìn)AD的發(fā)生發(fā)展。

3.3 共同病因機(jī)制

AD與周圍性聽覺障礙都與人體老化相關(guān)，有共同的發(fā)病機(jī)制[36,37]。周圍性聽覺障礙和AD的發(fā)生發(fā)展可能與微血管因素和代謝紊亂有關(guān)，肥胖、糖尿病及高血壓是其共同危險(xiǎn)因素。Lindenberger等[36]利用多元回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，≥90%的老年受試者認(rèn)知功能減退與包括周圍性聽覺障礙在內(nèi)的感覺功能減退有關(guān)。Anstey等[37]發(fā)現(xiàn)，78.46%的老年受試者認(rèn)知功能減退與包括周圍性聽覺障礙在內(nèi)的感覺功能減退有關(guān)。由此研究者們推測(cè)，周圍性聽覺障礙和AD可能為老化相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)退行性變的不同外在表現(xiàn)。然而Lindenberger等[38]的另一項(xiàng)近期研究發(fā)現(xiàn)，周圍性聽覺障礙和認(rèn)知下降程度的相關(guān)性微弱，在校正年齡混雜因素后，兩者間的相關(guān)性更加微弱，這提示周圍性聽覺障礙可能并非認(rèn)知下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此試驗(yàn)與前述試驗(yàn)結(jié)果不同的原因可能在于前者為橫斷面研究，而后者為隊(duì)列研究，且后者應(yīng)用了更加先進(jìn)的統(tǒng)計(jì)模型。

周圍性聽覺障礙與AD發(fā)生相關(guān)性的三種主流學(xué)說都有其合理性，但均未能完全解釋周圍性聽覺障礙與AD發(fā)生兩者間的關(guān)系，其機(jī)制有待于更多研究進(jìn)一步探討。

4 干預(yù)周圍性聽覺障礙對(duì)AD的影響

目前主要采用改善生活方式、佩戴助聽器及植入人工耳蝸的方法對(duì)周圍性聽覺障礙進(jìn)行干預(yù)。

4.1 對(duì)患有周圍性聽覺障礙的老年人進(jìn)行聽覺干預(yù)可延緩認(rèn)知功能下降

Taljaard等[3]的一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了周圍性聽覺障礙人群應(yīng)用助聽器或耳蝸植入對(duì)其認(rèn)知功能的影響，結(jié)果提示接受聽覺干預(yù)的人群比未接受聽覺干預(yù)人群認(rèn)知功能好。然而對(duì)于此研究結(jié)果的解讀需謹(jǐn)慎，因?yàn)榇隧?xiàng)薈萃分析納入的多數(shù)研究都沒有隨機(jī)化設(shè)計(jì)，且樣本量較小。Deal等[39]就聽覺干預(yù)延緩周圍性聽覺障礙老年人認(rèn)知功能下降的作用進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果提示與對(duì)照組相比，聽覺干預(yù)組在接受干預(yù)6個(gè)月時(shí)的聽覺評(píng)分、記憶力均表現(xiàn)更佳。Maharani等[40]長(zhǎng)達(dá)18年的隊(duì)列研究納入2 040例患有周圍性聽覺障礙、認(rèn)知正常的患者，每2年進(jìn)行隨訪，結(jié)果提示，使用助聽器顯著改善記憶功能，降低認(rèn)知功能減退速度。

4.2 對(duì)患有周圍性聽覺障礙的AD人群進(jìn)行聽覺干預(yù)對(duì)認(rèn)知功能改善不明顯

目前有關(guān)聽覺干預(yù)對(duì)AD人群認(rèn)知功能影響方面的研究較少。Nguyen等[41]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心隨機(jī)隊(duì)列研究，該研究納入51例患有周圍性聽覺障礙的AD患者，對(duì)于受試者使用助聽器后的認(rèn)知功能進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的研究，干預(yù)組全程給予助聽器輔助聽覺(利用軟件自動(dòng)對(duì)受試者進(jìn)行助聽器適配)，對(duì)照組后6個(gè)月給予助聽器輔助聽覺(適配方法同上)，前6個(gè)月為對(duì)照期，期間不配戴助聽器輔助聽覺。結(jié)果提示，干預(yù)組與對(duì)照組AD患者的總體認(rèn)知功能、行為癥狀及日常生活功能沒有明顯差別。研究者分析這可能與助聽器未進(jìn)行個(gè)性化適配導(dǎo)致聲音放大作用不夠強(qiáng)，以及干預(yù)組與對(duì)照組試驗(yàn)條件差別不夠大有關(guān)，也可能與長(zhǎng)期的聽覺輸入減少導(dǎo)致的腦改變短期內(nèi)無法逆轉(zhuǎn)及癡呆患者認(rèn)知功能低下而導(dǎo)致助聽器輔助的聽覺信號(hào)輸入無效有關(guān)。Hopper等[42]對(duì)31例確診癡呆且患有周圍性聽覺障礙的社區(qū)居民進(jìn)行了橫斷面對(duì)照研究，結(jié)果提示使用助聽器組與對(duì)照組認(rèn)知測(cè)試評(píng)分沒有明顯差別。研究者認(rèn)為陰性結(jié)果原因可能在于，測(cè)試時(shí)一對(duì)一的安靜環(huán)境無法反映出受試者在實(shí)際生活中嘈雜情境下的聽覺功能。此外，多項(xiàng)研究關(guān)注聽覺干預(yù)對(duì)癡呆人群情緒及行為癥狀的作用，結(jié)果提示聽覺干預(yù)對(duì)情緒、行為癥狀有改善[43-45]。

5 結(jié) 語

綜上所述，周圍性聽覺障礙是AD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但尚需更多大型臨床隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)。周圍性聽覺障礙與AD發(fā)病之間有相關(guān)性，目前的三種主流假說均有合理性，但未能解釋兩者之間聯(lián)系的具體機(jī)制，仍需深入研究探索。聽覺干預(yù)有助于延緩老年人的認(rèn)知功能減退，有助于AD人群的情緒、行為癥狀改善，但尚需高質(zhì)量的大型隊(duì)列研究關(guān)注干預(yù)認(rèn)知正常老年人的周圍性聽覺障礙對(duì)預(yù)防AD發(fā)病的作用及干預(yù)AD患者周圍性聽覺障礙對(duì)認(rèn)知功能的改善效果。